帕金森病規(guī)范化治療

帕金森病的診斷與治療簡(jiǎn)介

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科曹學(xué)兵內(nèi)容主要表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)與新認(rèn)識(shí)常用藥物簡(jiǎn)介治療措施概況何時(shí)開始治療如何開始（起始治療的方案）后期治療非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療2024/8/1447-概況帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）震顫麻痹（paralysisagitans）中老年常見神經(jīng)變性病1817年JamesParkinson首報(bào)近10年發(fā)病機(jī)制/治療手段有長(zhǎng)足進(jìn)步幾個(gè)指南的出臺(tái)2024/8/1447-PD臨床特征運(yùn)動(dòng)癥狀(DA神經(jīng)元減少50%以上)運(yùn)動(dòng)減少/運(yùn)動(dòng)不能僵直靜止性震顫姿勢(shì)平衡障礙非運(yùn)動(dòng)癥狀(累及膽堿能、腎上腺素能、5-HT、GABA)精神：抑郁，焦慮，認(rèn)知損害，幻覺，淡漠，睡眠紊亂自主神經(jīng)：便秘，血壓偏低，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙2024/8/1447-帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)減少：

隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢，疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)速度和幅度均降低至少符合下述一項(xiàng)：

(1)肌肉僵直；

(2)靜止性震顫4-6Hz；

(3)姿勢(shì)不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭功能、腦功能及本體感覺功能障礙造成）還需要至少符合下列各項(xiàng)條件中3個(gè)或3個(gè)以上

(1)單側(cè)起??；

(2)靜止性震顫；

(3)逐漸進(jìn)展；

(4)發(fā)病后多為不對(duì)稱性受累；

(5)對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)非常好(70-100%);

(6)左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重的異動(dòng)癥；

(7)左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上；

(8)臨床病床10年或10年以上2024/8/1447-排除非帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)帕金森疊加綜合癥繼發(fā)性帕金森綜合癥2024/8/1447-不可逆性神經(jīng)變性病并不是所有帕金森病樣臨床癥狀的病人都有同樣的病理表現(xiàn)多系統(tǒng)變性過程神經(jīng)病理改變存在于廣泛的大腦區(qū)域－－多種臨床癥狀（一般對(duì)左旋多巴有反應(yīng)，但大部分可以沒有）在晚期PD，非多巴胺能臨床特征掩蓋了使用左旋多巴替代治療有效的臨床特征考慮采用實(shí)驗(yàn)性的神經(jīng)保護(hù)治療重新認(rèn)識(shí)帕金森病2024/8/1447-Brank病理分級(jí)及意義帕金森病早期病理改變并非始于黑質(zhì)致密部運(yùn)動(dòng)前期1：(延髓：IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核，前嗅核；嗅球；中央網(wǎng)狀帶)嗅覺障礙運(yùn)動(dòng)前期2：(延髓和腦橋被蓋：尾狀核、中縫核、基底前腦、藍(lán)斑－藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體)睡眠，頭痛、運(yùn)動(dòng)減少、情感運(yùn)動(dòng)前期3：（＋中腦黑質(zhì)致密部）色覺；體溫調(diào)節(jié)、認(rèn)知、抑郁、背痛期4：四主癥期5：（新皮層）運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞期6：（新皮層）錯(cuò)亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀重新認(rèn)識(shí)帕金森病H.Branketal.NeurologyofAging24(2003)197-211

Neurology2007;68:948-9522024/8/1447-病因、病機(jī)早期臨床癥狀學(xué)、早期診斷：－早期PD:H&Y0.5-1.5級(jí)？－嗅覺減退in80-100%非癡呆PD病人

嗅覺率>分辨>鑒定

50％無嗅覺，35％重度，15％中度生物學(xué)標(biāo)記的形成臨床特征的對(duì)癥治療－并非起源于黑質(zhì)多巴胺的缺乏－開辟神經(jīng)變性和神經(jīng)保護(hù)性治療途徑重新認(rèn)識(shí)帕金森病2024/8/1447-1、帕金森病四主癥的出現(xiàn)已是疾病病理分級(jí)的中晚期2、帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀可能獨(dú)立于運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生且

早發(fā)于運(yùn)動(dòng)癥狀3、帕金森病需要早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療4、帕金森病治療目標(biāo)不僅要緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，還要治療

非運(yùn)動(dòng)癥狀和預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。重新認(rèn)識(shí)帕金森?。」?jié)2024/8/1447-治療2024/8/1447-指南的制定基礎(chǔ)不同中國指南美國AAN指南臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)與臨床研究相結(jié)合大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的總結(jié)2024/8/1447-綜合治療藥物治療手術(shù)治療移植和基因治療康復(fù)治療心理治療左旋多巴DR激動(dòng)劑MAO-B抑制劑COMT抑制劑金剛烷胺抗膽堿藥神經(jīng)保護(hù)治療：抗氧化劑自由基清除劑鐵螯合劑等胚胎黑質(zhì)細(xì)胞移植腎上腺髓質(zhì)移植基因治療：TH基因、BDNF基因丘腦損毀術(shù)（γ-刀，細(xì)胞刀）蒼白球損毀術(shù)腦深部電刺激術(shù)(DBS)2024/8/1447-藥物治療

首選、主要手段效果：僅緩解癥狀

無法阻止疾病的進(jìn)展，無法治愈原則：最小劑量達(dá)到滿意效果保護(hù)性治療分類癥狀性治療2024/8/1447-用藥原則原則：劑量滴定、細(xì)水長(zhǎng)流、不求全效選藥：病情、年齡、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)劑量：最小滿意量，個(gè)體化目標(biāo)：延緩進(jìn)展、控制癥狀延長(zhǎng)癥狀控制的年限減少藥物副作用和并發(fā)癥2024/8/1447-保護(hù)性治療目的：延緩疾病發(fā)展、改善癥狀時(shí)機(jī)：確診即應(yīng)用藥物：①

司來吉蘭+VitE：延緩進(jìn)展（9個(gè)月）

推遲L-dopa使用時(shí)間（DATATOP）

神經(jīng)保護(hù)有？無？②多巴胺受體激動(dòng)劑：研究肯定③輔酶Q10：延緩疾病惡化（1200mg/d）2024/8/1447-PD患者的神經(jīng)保護(hù)和治療選擇

——AAN循證回顧-2006左旋多巴不會(huì)加速疾病的進(jìn)程沒有一種治療具神經(jīng)保護(hù)作用沒有證據(jù)支持維生素或食物添加劑能夠改善PD的運(yùn)動(dòng)功能鍛煉可能有助于改善運(yùn)動(dòng)功能言語治療可能有助于改善音量沒有一種手法治療有助于PD運(yùn)動(dòng)癥狀的治療NEUROLOGY2006;66:976–9822024/8/1447-治療帕金森病的常用藥物1、苯海索：安坦artane2mg/片：中樞抗膽

堿作用－－震顫、強(qiáng)直都有效2、金剛烷胺amantadine:非特異性NMDA受

體拮抗劑；拮抗多巴胺重吸收3、美多芭(多巴絲肼):芐絲肼＋左旋多巴

(1:4),125/2504、息寧(卡比多巴＋左旋多巴)sinemetCR

Stalevo(卡比多巴＋左旋多巴+恩他卡朋)2024/8/1447-5、鹽酸司來吉蘭(金司平)－MAO-BI5mg/片5mgbid6、雷沙吉蘭1mgqd7、甲磺酸溴隱亭(受體激動(dòng)劑)2.5mg／片；

1.25mgbid－2.5mgbid-tid8、a-二氫麥角隱亭(克瑞帕)：麥角類D1/D2受體

激動(dòng)劑20mg/片5mg/d開始--30-60mg/d9、比貝地爾(泰舒達(dá))：50mg/片1－2片／d

bid-tid非麥角類D1/D2受體--早期PD治療治療帕金森病的常用藥物2024/8/1447-9、普拉克索(森福羅)：

非麥角類D2/D3受體激動(dòng)劑

0.25mg/片－－1mg/片

用法：0.125mgtid,一周后0.25mgtid

每周增加0.25mg;第7周為1.5mg

tid維持量(個(gè)體差異，經(jīng)濟(jì))

“睡眠發(fā)作，抗抑郁作用“10、羅匹尼羅Ropinirole:非麥角類D2/D3受體激動(dòng)

劑－－國內(nèi)無11、卡麥角林Cabergoline:長(zhǎng)效麥角堿類選擇性D2受

體激動(dòng)劑－－國內(nèi)無

治療帕金森病的常用藥物2024/8/1447-12、托卡朋：答是美：COMTI100mg/片和-

200mg／片13、恩托卡朋：珂丹COMTI200mg/片與左

旋多巴合用200－1600mg14、羅替高汀(Neupro貼膜制劑)：為非麥角類

D3/D2/D1受體激動(dòng)劑治療帕金森病的常用藥物2024/8/1447-癥狀治療早期PD治療中期PD治療晚期PD治療

2024/8/1447-早期PD治療定義：Hoehn-YahrI~II級(jí)

用藥時(shí)機(jī)：未造成心理或生理影響，暫緩用藥影響日常生活和工作能力，開始治療老年前（＜65y）,且不伴智能減退選藥原則

老年（≥65y），或伴智能減退2024/8/1447-＜65y,且不伴智能減退DR激動(dòng)劑司來吉蘭或加用VitE復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑金剛烷胺和/或抗膽堿能藥：震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳時(shí)選用抗膽堿能藥復(fù)方左旋多巴：①、②、④方案不佳時(shí)加用

有認(rèn)知功能減退，因特殊工作要求改善運(yùn)動(dòng)癥狀者首選

2024/8/1447-≥65y，或伴智能減退①

復(fù)方左旋多巴：首選DR激動(dòng)劑②必要時(shí)加用MAO-B抑制劑COMT抑制劑③苯海索：慎用，尤其是老年男性嚴(yán)重震顫/嚴(yán)重影響日常生活可用2024/8/1447-抗膽堿能藥苯海索（安坦）：1~2mg，tid其他：開馬君、苯甲托品、東莨菪堿環(huán)戊丙醇、安克痙等選用注意：無震顫患者一般不用老年患者慎用

狹角型青光眼及前列腺肥大者禁用2024/8/1447-金剛烷胺用法：50~100mg，2~3次/日，末次在4pm前效果：對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫有改善對(duì)異動(dòng)癥有幫助注意：腎功不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病慎用

哺乳期婦女禁用2024/8/1447-復(fù)方左旋多巴

（美多巴、息寧）用法：初始量62.5~125mg，2~3次/日，據(jù)病情漸增至療效滿意且無副反應(yīng)餐前1h或餐后1.5h服用注意活動(dòng)性潰瘍慎用狹角型青光眼、精神病禁用2024/8/1447-DR激動(dòng)劑首選藥物：已達(dá)成共識(shí)機(jī)制：避免對(duì)紋狀體突觸后膜DR“脈沖”樣激動(dòng)預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥用法：小劑量開始，漸增至滿意療效且無副作用副反應(yīng)：與L-dopa類似癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率高2024/8/1447-DR激動(dòng)劑藥物起始劑量添加速度有效量用法溴隱亭0.625mg,qd0.625mg/5d3.75~15mg/d分3次培高利特0.025mg,qd0.025mg/5d0.375~1.5mg/d分3次泰舒達(dá)緩釋50mg,qd50mg/周100~250mg分3次α二氫麥角隱亭2.5mg,bid2.5mg/5d30~50mg/d分3次轉(zhuǎn)換劑量為①:②:③:④=10:1:100:60麥角類受體激動(dòng)劑由于纖維化問題正淡出市場(chǎng)2024/8/1447-左旋多巴ｖｓ激動(dòng)劑

——蘋果ｖs梨2024/8/1447-國外已上市DR激動(dòng)劑卡麥角林(cabergoline)羅匹尼羅(ropinirole)普拉克索(pramipexole)羅替戈汀(rotigoline)麥角乙脲(lisuride)阿樸嗎啡(apomorphine)

2024/8/1447-MAO-B抑制劑

司來吉蘭（司吉寧）用法：2.5mg，bid，早、中午服用避免晚間服用，免致失眠注意胃潰瘍慎用，禁與SSRI合用2024/8/1447-COMT抑制劑

恩托卡朋(entacapone)或托卡朋用法：100~200mg,tid,po

≯1600mg/d與復(fù)方左旋多巴合用，單用無效副作用：腹痛、腹瀉、頭痛、多汗、口干轉(zhuǎn)氨酶增高、尿色變淺臨床試驗(yàn)：早期與復(fù)方左旋多巴預(yù)防或延 遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生？2024/8/1447-雄性SD大鼠單側(cè)黑質(zhì)紋狀體中注入6-OHDA后，恩他卡朋與L-dopa聯(lián)用的效果恩他卡朋與L-dopa的早期聯(lián)用可以減少異動(dòng)癥的發(fā)生并能降低其嚴(yán)重程度

動(dòng)物研究MarinC.MovDisord,2006,21:646~653.2024/8/1447-中期PD治療

(Hoehn-YahrⅢ級(jí))早期DR激動(dòng)劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療，中期癥狀改善不明顯者，添加復(fù)方左旋多巴早期已用低劑量復(fù)方左旋多巴者，癥狀改善不明顯，宜酌增劑量，或添加DR激動(dòng)劑、司來吉蘭或金剛烷胺或COMT抑制劑2024/8/1447-晚期PD治療

(Hoehn-YahrⅣ~Ⅴ級(jí))特點(diǎn)：臨床表現(xiàn)復(fù)雜藥物副作用與疾病自身進(jìn)展交織應(yīng)對(duì)乏術(shù)！早期治療正規(guī)治療十分重要總體要求繼續(xù)改善癥狀處理運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀2024/8/1447-改善癥狀運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥癥狀波動(dòng)：劑末現(xiàn)象、延遲“開”或無“開”反應(yīng)、不可預(yù)測(cè)的“關(guān)期”發(fā)作異動(dòng)癥非運(yùn)動(dòng)癥狀神經(jīng)/精神障礙自主神經(jīng)障礙姿勢(shì)反射障礙/凍結(jié)/慌張步態(tài)睡眠障礙2024/8/1447-癥狀波動(dòng)治療①藥物選擇：復(fù)方左旋多巴+長(zhǎng)半衰期DR激動(dòng)劑或COMT-I或增加MAO-B抑制劑②增加服藥次數(shù)：總劑量不變，增加L-dopa次數(shù)，減少單次劑量③改用控釋片：延長(zhǎng)L-dopa作用時(shí)間，劑量對(duì)應(yīng)增加20~30%④飲食治療：減少全天蛋白攝入或重新分配蛋白飲食⑤嚴(yán)重“關(guān)期”：阿樸嗎啡iH或連續(xù)給予L-dopa/DR激動(dòng)劑（試驗(yàn)中）⑥手術(shù)治療：最后手段2024/8/1447-異動(dòng)癥治療①減少L-dopa用量②L-dopa單藥治療者：先合用DR激動(dòng)劑，漸減L-dopa劑量加用COMT抑制劑（頭1~2d內(nèi)異動(dòng)癥會(huì)加重，需減L-dopa）③L-dopa劑量敏感者：改用水溶制劑，停用控釋片④連續(xù)輸注DR激動(dòng)劑或L-dopa：可同時(shí)改善異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)

臨床試驗(yàn)進(jìn)行中⑤金剛烷胺：文獻(xiàn)報(bào)道有效，可試用⑥手術(shù)治療：最后手段2024/8/1447-PD患者的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥治療

——美國指南-20062024/8/1447-減少異動(dòng)癥的藥物療效藥物研究級(jí)別樣本量試驗(yàn)時(shí)間（周）結(jié)果金剛烷胺(100mg,bid)vs安慰劑II243金剛烷胺組Goetz量表異動(dòng)癥評(píng)分降低24%（P＝0.004）與安慰劑相比，金剛烷胺組最大異動(dòng)癥評(píng)分下降了17%（P＝0.02）氯氮平(39.4mg/d)vs安慰劑III5010氯氮平組每日伴有異動(dòng)癥的“開”期時(shí)間縮短1.7h安慰劑組每日伴有異動(dòng)癥的“開”期延長(zhǎng)了0.7h其他藥物的研究，包括右美沙芬、咪唑克生、美金剛、奈比隆、喹硫平、瑞馬西胺、利魯唑、沙拉左坦、他倫帕奈、bupidine、istradefylline不符合入選標(biāo)準(zhǔn)AANPracticeParameter．Neurology2006;66;983-9952024/8/1447-建議可以考慮對(duì)合并癥狀波動(dòng)的帕金森病患者使用金剛烷胺來減少異動(dòng)癥（C級(jí)證據(jù)）尚無足夠證據(jù)支持或反對(duì)氯氮平減少異動(dòng)癥的療效（U級(jí)證據(jù)）

氯氮平潛在的毒性包括：粒細(xì)胞缺乏、癲癇發(fā)作、心肌炎、體位性低血壓，使用時(shí)需監(jiān)測(cè)白細(xì)胞數(shù)量AANPracticeParameter．Neurology2006;66;983-995PD非運(yùn)動(dòng)癥狀

神經(jīng)精神障礙自主神經(jīng)功能紊亂跌倒睡眠障礙2024/8/1447-精神障礙減量或停用：抗膽堿能藥、金剛烷胺司來吉蘭、DR激動(dòng)劑漸減L-dopa：上述措施無效對(duì)癥處理：上述措施無效或PD癥狀加重認(rèn)知障礙和癡呆：膽堿酯酶抑制劑幻覺和譫妄：氯氮平、奧氮平抑郁：SSRI易激惹：勞拉西泮、地西泮2024/8/1447-自主神經(jīng)功能障礙便秘：增飲水、高纖維食物；?？鼓憠A能藥乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉泌尿障礙：減少晚餐后飲水；試用外周抗膽 堿能藥（奧昔布寧、托特羅定、莨菪堿）位置性低血壓：增加水鹽攝入；睡眠時(shí)抬高 頭位不要平躺；彈力襪、忌快速起立

α-腎上腺素能激動(dòng)劑米多君

告知：食物、高溫和用力會(huì)降低血壓2024/8/1447-姿勢(shì)反射障礙/凍結(jié)/慌張步態(tài)姿勢(shì)反射障礙：無有效治療預(yù)防：姿勢(shì)反射障礙多見于體位變換時(shí)凍結(jié)和慌張步態(tài)藥物無效，調(diào)整L-dopa或DR激動(dòng)劑劑量調(diào)整重心、搖擺身體走路、踏步走、大步 走聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體必要時(shí)拐杖、三角架或輪椅，做好防護(hù)2024/8/1447-睡眠障礙表現(xiàn)：失眠、不寧腿綜合征、周期性肢動(dòng)癥夜間PD癥狀相關(guān)的失眠：加用L-dopa控釋片DR激動(dòng)劑或COMT抑制劑異動(dòng)癥相關(guān)失眠：減少睡前L-dopa劑量服用司來吉蘭或金剛烷胺者：減量或停用特發(fā)性失眠：短效鎮(zhèn)靜劑不寧腿綜合征和周期性肢動(dòng)癥：DR激動(dòng)劑增加睡前L-dopa控釋片、小劑量氯硝西泮2024/8/1447-手術(shù)治療效果：對(duì)震顫和/或肌強(qiáng)直療效較好對(duì)姿勢(shì)、步態(tài)異常、平衡障礙無明顯療效方法：神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS）靶點(diǎn)：蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦腹中間核和丘腦底核丘腦底核DBS對(duì)震顫/強(qiáng)直/運(yùn)動(dòng)遲緩/異動(dòng)癥療效顯著適應(yīng)癥：早期藥物治療顯效，長(zhǎng)期療效減退，且出現(xiàn)異動(dòng)癥者禁忌癥：PD疊加綜合征注意：①手術(shù)僅改善癥狀,不能根治,術(shù)后仍需用藥,可減少劑量 ②早期PD、藥物療效顯著者，不宜手術(shù)2024/8/1447-建議可考慮采用丘腦底核（STN）DBS來改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀、減輕癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥，減少抗PD藥物用量（C級(jí)證據(jù)），患者須知曉DBS的風(fēng)險(xiǎn)和益處尚無足夠證據(jù)對(duì)蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和丘腦腹中間核(VIM）的DBS能否有效減輕PD患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、減少抗PD藥物用量或改善運(yùn)動(dòng)癥狀提出任何建議（U級(jí)證據(jù)）術(shù)前對(duì)左旋多巴有反應(yīng)者，預(yù)示STNDBS的效果更好(B級(jí)證據(jù))AANPracticeParameter．Neurology2006;66;983-9952024/8/1447-PD移植治療的現(xiàn)狀