銠催化不對(duì)稱(chēng)分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)方法學(xué)

正文與常見(jiàn)的三或四取代環(huán)丙烷一樣，五或六取代的環(huán)丙烷骨架也廣泛存在于各類(lèi)天然產(chǎn)物以及生物活性分子中(Figure1)。然而，對(duì)于五或六取代的環(huán)丙烷骨架的催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)方法學(xué)，目前卻很少有相關(guān)成功的研究報(bào)道[1,2]。近年來(lái)，過(guò)渡金屬催化的二取代烯丙基重氮乙酸酯作為卡賓前體的分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)環(huán)丙烷化反應(yīng)研究有很多成功的報(bào)道(Scheme1a)，但是三取代烯基重氮乙酸酯作為卡賓前體的研究卻很少，文獻(xiàn)報(bào)道的取得較好結(jié)果的僅有兩例雙鍵在環(huán)內(nèi)的特殊結(jié)構(gòu)重氮底物的分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)環(huán)丙烷化反應(yīng)[5,6](Scheme1b)?；谡n題組在Rh(I)-卡賓化學(xué)研究工作的積累，南方科技大學(xué)團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種全新的銠(I)/手性雙烯催化的三取代烯丙基重氮乙酸酯衍生物(作為卡賓前體)的不對(duì)稱(chēng)分子內(nèi)環(huán)丙烷化方法，成功實(shí)現(xiàn)了一系列具有3個(gè)連續(xù)立體中心的五取代環(huán)丙烷分子的構(gòu)建

(Scheme1c)。首先，作者采用末端二甲基取代烯丙基α-苯基重氮乙酸酯(1a)作為模型底物，進(jìn)行相關(guān)反應(yīng)條件的優(yōu)化篩選(Table1)。進(jìn)而確定最佳的反應(yīng)條件為：采用[Rh(L4)Cl]2作為催化劑，在DCM反應(yīng)溶劑中，反應(yīng)溫度為0oC，最終獲得99%收率的產(chǎn)物2a(95%ee)。在上述的最佳反應(yīng)條件下，作者首先對(duì)一系列末端二甲基取代烯丙基芳基重氮乙酸酯1的底物(Scheme2)應(yīng)用范圍進(jìn)行深入研究。同時(shí)，當(dāng)以1,4-雙(烯丙基苯基重氮乙酸酯)1s作為底物時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下還可進(jìn)行立體選擇性雙重分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)，獲得含有雙(五取代環(huán)丙烷)的產(chǎn)物2s，收率為97%，dr為10:1，ee>99%(Scheme3)。緊接著，作者對(duì)一系列三/二取代烯丙基2-重氮基-3-芳基乙酸酯3的底物(Scheme4)的應(yīng)用范圍進(jìn)行深入研究。之后，該小組通過(guò)如下的一系列研究進(jìn)一步表明，這一全新的不對(duì)稱(chēng)分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)方法具有潛在的合成應(yīng)用價(jià)值(Scheme5與Scheme6)。由于反應(yīng)中使用了雙(銠(I)/雙烯)配合物，該小組還研究了二聚體在反應(yīng)條件下解離成活性單體時(shí)的動(dòng)力學(xué)。當(dāng)以L(fǎng)4為配體，α-苯基重氮乙酸酯1a為底物，通過(guò)對(duì)產(chǎn)物2a的ee值與L4的ee對(duì)比，觀(guān)察到了非線(xiàn)性效應(yīng)，從而表明異手性(heterochiral)二聚體不如同手性(homochiral)二聚體穩(wěn)定，更容易發(fā)生解離(Figure2)。為了更深入的理解反應(yīng)的立體控制的起源，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算(Figure3)。研究表明，在Rh(I)-卡賓的形成過(guò)程中，卡賓中間體CB-1由于二烯配體的苯基與重氮底物的π–π堆疊相互作用從而降低了吉布斯自由能，從而使CB-1更加穩(wěn)定。在形成環(huán)丙烷的分子內(nèi)卡賓轉(zhuǎn)移步驟中的研究表明，在內(nèi)部雙鍵處加入其它基團(tuán)將與氯產(chǎn)生強(qiáng)烈的空間排斥，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。此外，反應(yīng)中烯丙基末端的兩個(gè)取代基是遠(yuǎn)離催化中心的，由此可以解釋反應(yīng)具有較寬底物范圍的原因。最后，作者提出如下合理的反應(yīng)立體化學(xué)控制的過(guò)渡態(tài)模型(Figure4)?？偨Y(jié)南方科技大學(xué)課題組在報(bào)道一種全新的銠(I)/手