藥物的分子設(shè)計(jì)策略

關(guān)于藥物的分子設(shè)計(jì)策略一、藥物研發(fā)的現(xiàn)狀國內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展?fàn)顩r

進(jìn)入21世紀(jì)以來，全世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)年增速高達(dá)12%-15%，是全球GDP增長率的3~4倍。2006年醫(yī)藥總產(chǎn)值達(dá)7000億美元

第2頁,共90頁，星期六，2024年，5月產(chǎn)品格局化學(xué)藥是主體，生物藥和天然藥物增長迅速,成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新的增長點(diǎn)第3頁,共90頁，星期六，2024年，5月2005年世界前10強(qiáng)制藥公司暢銷品種分布第4頁,共90頁，星期六，2024年，5月國產(chǎn)暢銷藥10強(qiáng)銷售額分布第5頁,共90頁，星期六，2024年，5月第6頁,共90頁，星期六，2024年，5月問題：a.

盲目性大，活性不能被預(yù)測。b.

尋找比現(xiàn)有藥物更優(yōu)秀的藥物己日漸困難。c.

疾病種類不斷增多，而對新出現(xiàn)的疾病的本質(zhì)認(rèn)識不足。d.

對新藥的有效性和安全性的要求越來越高。

第7頁,共90頁，星期六，2024年，5月二、藥物分子設(shè)計(jì)理想的藥物*特異的藥效學(xué)*良好的物化性質(zhì)、合理的藥代動力學(xué)*盡可能低的不良反應(yīng)有效性可控性安全性這些取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，諸多屬性凝集于化學(xué)結(jié)構(gòu)之中第8頁,共90頁，星期六，2024年，5月創(chuàng)制新藥的四要素靶點(diǎn)的確定模型的建立先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的優(yōu)化生物科學(xué)(藥理學(xué))藥物化學(xué)生物技術(shù)相互配合第9頁,共90頁，星期六，2024年，5月藥物分子設(shè)計(jì)以理性的策略和科學(xué)的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體方法：天然產(chǎn)物、虛擬篩選、QSAR等分子結(jié)構(gòu)的多樣性、互補(bǔ)性和相似性，是藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)第10頁,共90頁，星期六，2024年，5月1.分子的多樣性分子的多樣性是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的物質(zhì)基礎(chǔ)天然活性物質(zhì):次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的新穎性組合化學(xué)合成:多組份反應(yīng)和骨架的多樣性組合生物合成:用基因克隆方法合成非天然的天然產(chǎn)物組合生物催化:在溫和條件下對天然產(chǎn)物的多元衍生化－功能基轉(zhuǎn)化隨機(jī)篩選:法人化合物庫的高通量篩選第11頁,共90頁，星期六，2024年，5月1).天然活性物質(zhì)動物、植物、微生物和海洋生物的多樣性，決定了天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性生活在極端條件下的生物，產(chǎn)生獨(dú)特結(jié)構(gòu)的次生代謝產(chǎn)物天然活性物質(zhì)作為次級代謝產(chǎn)物，是為自身的防御和種群繁衍而產(chǎn)生的天然活性產(chǎn)物是良好的先導(dǎo)物，但本身未必是藥物第12頁,共90頁，星期六，2024年，5月SmallMoleculeNewChemicalEntities

01/1981-10/2008,BySource(N=1024)

anunmodifiednaturalproductamodifiednaturalproductasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstrateasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreasyntheticcompoundshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstrateasyntheticcompoundwithnonaturalproductconceptionJ.Nat.Prod.2007,70,461Chem.Rew.

2009inpress(updated)Natureasasourcenotonlyofpotentialchemotherapeuticagentsbutalsoofleadcompoundsthathaveprovidedthebasisandinspirationforthesemisynthesisortotalsynthesisofeffectivenewdrugs.第13頁,共90頁，星期六，2024年，5月天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造以天然活性成分為先導(dǎo)物，作結(jié)構(gòu)改造以優(yōu)化活性和（或）藥代，是非?；钴S的領(lǐng)域

紫杉醇喜樹堿大環(huán)內(nèi)酯青蒿素

CombretastatinA1(4)烯二炔類

FK506（免疫抑制劑和促神經(jīng)生長，簡化物）頭孢類第14頁,共90頁，星期六，2024年，5月第15頁,共90頁，星期六，2024年，5月長春堿長春瑞賓5－失碳－Δ15,20-失水長春堿第16頁,共90頁，星期六，2024年，5月第17頁,共90頁，星期六，2024年，5月喜樹堿依利替康拓?fù)涮婵迪趸矘鋲A第18頁,共90頁，星期六，2024年，5月微生物來源--桔青霉菌的代謝產(chǎn)物洛伐他汀辛伐他汀第19頁,共90頁，星期六，2024年，5月動物來源--九肽替普羅肽（Teprotide）從巴西毒蛇的毒液中分離得到口服活性差，沒有良好的臨床價(jià)值。卡托普利（Captopril）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑第20頁,共90頁，星期六，2024年，5月2)經(jīng)典方法a.分子生物學(xué)途徑

西咪替丁組胺

第21頁,共90頁，星期六，2024年，5月b.代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)地西泮替馬西泮第22頁,共90頁，星期六，2024年，5月c.臨床藥物的副作用磺胺異丙噻噠唑甲磺丁脲第23頁,共90頁，星期六，2024年，5月2)組合化學(xué)組合化學(xué)，突破了傳統(tǒng)的逐一合成和評價(jià)的研究模式，快速產(chǎn)生具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物庫。該新型合成策略和高通量篩選技術(shù)相整合有機(jī)小分子化合物庫為研究的主導(dǎo)方向從過去隨機(jī)制備組合化合物庫轉(zhuǎn)為目標(biāo)化合物庫，提高了效率和多樣性與基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)相結(jié)合的模式。與虛擬篩選（virtualscreening）接軌。提高入圍化合物（hits)的質(zhì)量第24頁,共90頁，星期六，2024年，5月第25頁,共90頁，星期六，2024年，5月第26頁,共90頁，星期六，2024年，5月第27頁,共90頁，星期六，2024年，5月3)組合生物合成原理：基因重組并克隆到不同生物體內(nèi)→新酶系→新代謝產(chǎn)物整合了基因重組技術(shù)與組合化學(xué)策略，將產(chǎn)生次級代謝產(chǎn)物的酶系編碼的基因克隆到微生物細(xì)胞中，使產(chǎn)生多樣的非天然的天然物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)分子的多樣性。第28頁,共90頁，星期六，2024年，5月聚酮是一大類生物活性物質(zhì)，大多是由放線菌或真菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。在結(jié)構(gòu)上分：大環(huán)內(nèi)酯、多環(huán)芳香酮由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等經(jīng)酶促Claisen縮合、還原、脫水、環(huán)合等反應(yīng)而生成。通過遺傳操作，將聚酮合酶編碼的基因，以組合的方式（混合、匹配或交換）克隆到微生物細(xì)胞中。第29頁,共90頁，星期六，2024年，5月第30頁,共90頁，星期六，2024年，5月用組合方式，將紅霉素A的基因發(fā)生多處變異，重組到微生物中，得到上百個(gè)6-deoxuerythronolideB類似物，超過了天然存在的大環(huán)內(nèi)酯數(shù)目(McDanielRM,ThamchaipenetA,GustafssonCetal.ProcNatAcadSciUSA1999,96:1846-1851)。第31頁,共90頁，星期六，2024年，5月4)組合生物催化酶催化優(yōu)點(diǎn)：對熱敏感的先導(dǎo)物或產(chǎn)物保持穩(wěn)定；高度區(qū)域選擇性和立體特異性酶既可以識別先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)特征，也能識別功能基的性質(zhì)，故可以催化結(jié)構(gòu)不同的化合物大多結(jié)構(gòu)骨架和功能基都可采用該法第32頁,共90頁，星期六，2024年，5月5)組合生物催化cDNA表達(dá)酶先導(dǎo)物組合生物催化衍生物生物功能藥效利用天然催化劑（酶，細(xì)胞）以及重組酶的多樣性,對重要的天然活性物質(zhì)直接衍生化。與組合生物合成之區(qū)別在溫和的條件下，用組合化學(xué)策略，將天然產(chǎn)物衍生出眾多化合物第33頁,共90頁，星期六，2024年，5月對黃嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用600個(gè)衍生物第34頁,共90頁，星期六，2024年，5月2.分子的互補(bǔ)性分子識別是生物體實(shí)現(xiàn)特定功能的基本過程，在生命現(xiàn)象和藥物作用中起中心作用分子識別是受體與配體（底物，藥物）選擇性結(jié)合并產(chǎn)生特定功能的過程，是在超分子水平上進(jìn)行信息處理的基礎(chǔ)分子識別是受體－配體結(jié)合的原動力，分子間互補(bǔ)性是識別之基礎(chǔ)?；パa(bǔ)性包括立體形狀、靜電作用、氫鍵形成、疏水相互作用?；パa(bǔ)結(jié)合導(dǎo)致系統(tǒng)能量的下降第35頁,共90頁，星期六，2024年，5月1).計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選尋找先導(dǎo)化合物基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)*數(shù)據(jù)庫搜尋:分子對接*全新分子設(shè)計(jì):原子生成和片斷組裝第36頁,共90頁，星期六，2024年，5月第37頁,共90頁，星期六，2024年，5月基于數(shù)據(jù)庫搜尋的分子設(shè)計(jì)在基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)中，用數(shù)據(jù)庫搜尋方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是最常用的技術(shù)，其中分子對接（DOCK）是一種重要的方法。分子對接是通過模擬藥物分子與受體結(jié)合部位相互作用并評價(jià)結(jié)合的優(yōu)劣來進(jìn)行藥物分子設(shè)計(jì)的。第38頁,共90頁，星期六，2024年，5月分子對接

藥物或配體分子與受體的結(jié)合是個(gè)復(fù)雜過程，包括受體與配體分子的去溶劑化，構(gòu)象的變化和兩者之間的相互作用等。藥物與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化（ΔG結(jié)合），結(jié)合的自由能變化與藥物-受體復(fù)合物的離解常數(shù)的對數(shù)成線性關(guān)系：

ΔG結(jié)合＝-2.303RTlogKi第39頁,共90頁，星期六，2024年，5月全新藥物分子設(shè)計(jì)基本原理：以配體與受體活性中心的表面及它們之間重要基團(tuán)的相互作用作為產(chǎn)生配體分子的根據(jù)。配體分子在受體活性部位的定位，是其原子或基團(tuán)與受體的重要基團(tuán)相結(jié)合。配體的結(jié)合點(diǎn)一旦確定后，設(shè)計(jì)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)的原子或基團(tuán)應(yīng)對應(yīng)于受體的結(jié)合點(diǎn)，并且與受體活性部位的形狀和功能基分布呈互補(bǔ)性。第40頁,共90頁，星期六，2024年，5月由于產(chǎn)生的分子不限于已存在化合物，也不限于配體的類似物，因而會有新型和完全新穎的結(jié)構(gòu)此外，根據(jù)限制的程度，可產(chǎn)生數(shù)量不同的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。這樣，凡是能夠與受體部位結(jié)合的分子都可能生成，因而可滿足分子多樣性的要求第41頁,共90頁，星期六，2024年，5月全新分子設(shè)計(jì)的程式確定相互作用位點(diǎn)；產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)；對產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)打分、分級和分類。實(shí)際操作中結(jié)構(gòu)隨著生成，隨著打分，并只保留高分值的結(jié)構(gòu)。第42頁,共90頁，星期六，2024年，5月基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)第43頁,共90頁，星期六，2024年，5月2)反義寡核苷酸

（antisenseoligonucleotide）第44頁,共90頁，星期六，2024年，5月反義寡核苷酸吸收性：能夠進(jìn)入并停留在靶組織處特異性：能夠與靶標(biāo)DNA或mRNA片段發(fā)生特異性結(jié)合，而不與其它核酸結(jié)合穩(wěn)定性：能夠耐受核酸酶的水解易得性：容易合成并大量制備第45頁,共90頁，星期六，2024年，5月第46頁,共90頁，星期六，2024年，5月肽核苷酸（PNA）以非天然氨基酸構(gòu)成肽鏈骨架，連接堿基，堿基之間在空間的配置與核酸的堿基相匹配。肽核苷酸無磷酸和戊糖，易過胞膜，對核酸酶和肽酶亦穩(wěn)定第47頁,共90頁，星期六，2024年，5月反義寡核苷酸藥物⊙Fomivirsen,FDA已經(jīng)批準(zhǔn)(1998-08-24)抗艾滋病藥物,是21鏈節(jié)的硫代寡核苷酸：

5’-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’⊙Alicaforsan,20鏈節(jié)硫代寡核苷酸,III期臨床，抗炎藥：

5’-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3’⊙Afovirsen,20鏈節(jié)硫代寡核苷酸,II期臨床，抗病毒藥：

5’-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3’⊙Trecovirsen,25鏈節(jié)硫代寡核苷酸，II期臨床,抗HIV-1,結(jié)合于mRNA的起始子：

5’-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3’⊙Zitevir,17鏈節(jié)硫代寡核苷酸，II期臨床，為HIV整合酶抑制劑：5’GTGGTGGGTGGGTGGGT-3’第48頁,共90頁，星期六，2024年，5月3.分子的相似性

相似的分子結(jié)構(gòu)具有相同、相近或相反的藥理活性分子的相似性在不同的層次上有不同的含義，考察分子間是否有相似性可有多種內(nèi)涵：分子量，原子類型，分子骨架，二維圖形，三維結(jié)構(gòu)，范德華表面，分子場,藥效團(tuán)分布等。第49頁,共90頁，星期六，2024年，5月電子等排(isosterism)等效構(gòu)象(conformationalequivalence)基于藥效團(tuán)的設(shè)計(jì)(pharmacophore)肽模擬物(peptidomimetics)過渡態(tài)類似物(transitionstateanalogs)基于配體結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)（LBDD）定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)前藥(prodrug)第50頁,共90頁，星期六，2024年，5月1)生物電子等排法電子等排的定義：簡單地講，具有相等價(jià)電子的原子或基團(tuán)互為電子等排體。例：一價(jià)電子等排體：H-X--CH3

二價(jià)電子等排體：-S--O--CH2-三價(jià)電子等排體：-N=-CH=-P=第51頁,共90頁，星期六，2024年，5月生物電子等排體：凡具有相似的理化性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似或相反的生物活性的原子或基團(tuán)。分類：經(jīng)典的生物電子等排體非經(jīng)典的生物電子等排體第52頁,共90頁，星期六，2024年，5月a.經(jīng)典的生物電子等排體a).一價(jià)電子等排體第53頁,共90頁，星期六，2024年，5月第54頁,共90頁，星期六，2024年，5月b).二價(jià)電子等排體-S--O--NH--CH2-特點(diǎn)：疏水性差別大；鍵角相似，空間排布類似第55頁,共90頁，星期六，2024年，5月第56頁,共90頁，星期六，2024年，5月第57頁,共90頁，星期六，2024年，5月c).三價(jià)電子等排體第58頁,共90頁，星期六，2024年，5月b.非經(jīng)典的生物電子等排體結(jié)構(gòu)差別較大，但疏水性、電性、空間效應(yīng)等重要參數(shù)類似，能產(chǎn)生相似或相反的生理活性。第59頁,共90頁，星期六，2024年，5月2)肽擬似物近年來，發(fā)現(xiàn)許多天然的活性肽具有激素樣、生長促進(jìn)劑、酶抑制劑、神經(jīng)遞質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)等多種生理活性，它們對正常的生理和病理過程，對疾病的發(fā)生、發(fā)展或治療過程有十分重要的意義。第60頁,共90頁，星期六，2024年，5月通過與相應(yīng)受體結(jié)合呈現(xiàn)某種生物活性，調(diào)節(jié)特殊的生理行為開發(fā)為藥物生物活性肽在臨床應(yīng)用中存在：A.不穩(wěn)定、易水解B.選擇性差、副反應(yīng)多第61頁,共90頁，星期六，2024年，5月定義：生物活性肽經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾獲得的化合物。特點(diǎn)：基本上不具有肽的理化性質(zhì)，但具生物肽的活性。具耐酶、作用時(shí)間長、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。方法：a.環(huán)化活性肽b.限制性氨基酸的取代c.肽類二級結(jié)構(gòu)的分子擬似物d.假肽e.類肽第62頁,共90頁，星期六，2024年，5月設(shè)計(jì)原理與方法a.生物活性肽的環(huán)化——構(gòu)象限制由于柔性肽類分子的性質(zhì)決定了生物活性肽不可能以特定的構(gòu)象與受體結(jié)合目的：降低母體線性分子的柔性，穩(wěn)定肽的二級結(jié)構(gòu)，從而增強(qiáng)功效和提高選擇性。第63頁,共90頁，星期六，2024年，5月第64頁,共90頁，星期六，2024年，5月第65頁,共90頁，星期六，2024年，5月Tyr—Gly—Gly—Phe—Met甲硫啡肽(ME)

Tyr—Gly—Gly—Phe—Leu亮啡肽(LE)呈現(xiàn)二種不同構(gòu)象：反向平行β—折疊U型構(gòu)象完全伸展的構(gòu)象為了提高選擇性，設(shè)計(jì)構(gòu)象限制擬似物，以了解生物多肽分子的生物活性構(gòu)象第66頁,共90頁，星期六，2024年，5月環(huán)合線性多肽的途徑：

---連接N端和C端

---N端和側(cè)鏈

---側(cè)鏈與C端

---一個(gè)側(cè)鏈與另一個(gè)側(cè)鏈第67頁,共90頁，星期六，2024年，5月A系列：μ-受體選擇性擬似物B系列：μ-和δ-受體選擇性擬似物，δ-受體選擇性擬似物C系列：μ-和δ-受體選擇性擬似物第68頁,共90頁，星期六，2024年，5月b.酰胺鍵擬似物—假肽設(shè)計(jì)酰胺鍵

電子等排體取代假肽特點(diǎn)：立體形狀、電性分布、親脂性、pKa,氫鍵等變化，穩(wěn)定性提高，受體亞型的選擇性以及藥動學(xué)性質(zhì)改變。第69頁,共90頁，星期六，2024年，5月a).酰胺鍵的逆轉(zhuǎn)修飾[-NH-C(O)-]第70頁,共90頁，星期六，2024年，5月b).酰胺鍵還原-CH2-NH-（亞甲氨基）特點(diǎn)：不具雙鍵性質(zhì)，C-N鍵能自由旋轉(zhuǎn)；N質(zhì)子化(生理pH條件下)，不能成為氫鍵受體。保持β-折疊傾向的構(gòu)象形式。表現(xiàn)出激動或拮抗活性。第71頁,共90頁，星期六，2024年，5月c).

亞甲基硫醚和亞砜[-CH2-S-,-CH2-S(O)-]

亞甲基硫醚被認(rèn)為是一種能提供分子極性、柔韌性和代謝穩(wěn)定性的酰胺電子等排體。在用其修飾的線性腦啡肽擬似物中檢驗(yàn)亞甲基硫醚修飾的穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，證實(shí)該擬似物的半衰期為亮啡肽的21倍。引入該修飾類型發(fā)展了高活性擬似物，如Tyr—D—Ala—Gly—Phe[CH2--S]Leu--NH2和Tyr—c[D—Lys—Gly—Phe[CH2—S]Leu]比它們相應(yīng)的全酰胺母體對于μ—和δ—阿片受體具有更高的活性第72頁,共90頁，星期六，2024年，5月

分子模型研究表明亞甲基硫醚與肽和蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)相一致。酰胺鍵被亞甲基硫醚代替后，仍保留對肽骨架立體限制性。硫醚易被氧化為R-或S-構(gòu)型的亞砜，得到的亞甲基亞砜也是一種有用的酰胺電子等排體，它可產(chǎn)生手性中心，為一種高限制性結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的氫鍵接受體能力。第73頁,共90頁，星期六，2024年，5月d).亞甲基醚[-CH2-O-]該修飾優(yōu)于亞甲基硫醚1).與硫原子相比，氧原子親核性低，不易氧化2).極性較大，易成較強(qiáng)的氫鍵3).與酰胺鍵在幾何形狀上十分相近第74頁,共90頁，星期六，2024年，5月e).亞乙基[-CH2-CH2-]無極性不成分子內(nèi)氫鍵可塑性提高第75頁,共90頁，星期六，2024年，5月3).類肽設(shè)計(jì)和其他定義：將C

上的側(cè)鏈接到N

上，得到N

-取代的甘氨酸多聚體，稱類肽。特點(diǎn)：構(gòu)象變化大、不能形成分子間氫鍵、對酶的穩(wěn)定性提高、無手性、易制備。第76頁,共90頁，星期六，2024年，5月4.前藥原理基本概念

1788年，德國化學(xué)家Hoffman把水楊酸經(jīng)乙?；瞥善淝八帯⑺酒チ?，以降低對胃腸道的刺激性，后者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水楊酸后發(fā)揮作用。

第77頁,共90頁，星期六，2024年，5月

目前臨床上應(yīng)用的藥物，其中不少藥物存在著各種各樣的問題:--有的口服吸收不完全，因而影響血藥濃度；有的體內(nèi)分布不理想，產(chǎn)生非期望的毒副作用；

--有的因水溶性小，不便制成注射劑，或在注射部位析出而導(dǎo)致疼痛；

--有些藥物還由于首過效應(yīng)被代謝破壞，或在轉(zhuǎn)運(yùn)過程受到有關(guān)酶系的攻擊，發(fā)生降解，使半衰期縮短等等。第78頁,共90頁，星期六，2024年，5月

在某些場合，運(yùn)用制劑技術(shù)可解決一些問題，但有時(shí)亦不一定令人滿意。分析上述情況的原因，無不與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，結(jié)構(gòu)是決定藥物的理化性質(zhì)和與受體結(jié)合、發(fā)揮療效的關(guān)鍵。為此，人們對涉及藥效的主要因素，對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)修飾，將其制成前藥（prodrugs），以改善藥動學(xué)行為，可不同程度地克服上述所提及的問題。第79頁,共90頁，星期六，2024年，5月定義：前藥是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。

化學(xué)修飾體內(nèi)代謝

D＋T DT D＋T母體載體前藥