喜普妙西酞普蘭藥理學(xué)的特點(diǎn)

是否所有的SSRI都一樣？－－

喜普妙?（西酞普蘭）藥理學(xué)的特點(diǎn)重性抑郁和心境抑郁的病理基礎(chǔ)－1HPA軸活性增高。尿游離皮質(zhì)醇升高。ACTH對CRF負(fù)荷試驗反應(yīng)性增高。腦脊液CRF升高。腎上腺增生。皮質(zhì)醇分泌增多。脂肪組織重新分布，骨鈣丟失。抑郁癥的病理基礎(chǔ)－2甲狀腺軸。TSH對促甲狀腺素釋放激素（TRF）反應(yīng)遲緩。腦脊液TRF水平升高。自身免疫性甲狀腺炎。其他改變-腦脊液生長激素釋放抑制因子水平降低。抑郁癥的病理基礎(chǔ)－3免疫系統(tǒng)改變。免疫激活(巨嗜細(xì)胞、單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞，星型膠質(zhì)細(xì)胞）－由于血漿和腦脊液致炎細(xì)胞因子水平升高

（IL-1、-6，腫瘤壞死因子；血漿急性期蛋白升高；抗炎細(xì)胞因子降低（IL-4,-10）。免疫抑制－自然殺傷細(xì)胞活性降低；T-cell應(yīng)答減低。抑郁癥的病理基礎(chǔ)－4腦結(jié)構(gòu)改變-神經(jīng)退行性證據(jù)。皮層下和腦室周圍密度增高。海馬和顳葉體積減小。大腦，神經(jīng)發(fā)育減緩和細(xì)胞凋亡。癡呆的誘因。抑郁癥的病理基礎(chǔ)－5神經(jīng)遞質(zhì)功能改變。血小板－2密度增高，淋巴細(xì)胞－腎上腺素受體增高。大腦M1受體和膽堿能活性增加。腦脊液內(nèi)高香草酸濃度減少。抑郁癥病理基礎(chǔ)－65－羥色胺系統(tǒng)改變。自殺者腦脊液內(nèi)5-HIAA水平降低。大腦血小板轉(zhuǎn)運(yùn)子活性降低；轉(zhuǎn)運(yùn)子異常等位基因頻率升高。血小板膜上5HT2A受體密度升高，但是對5HT的反應(yīng)降低。血漿色氨酸水平降低，由于吲哚胺－2，3－二氧化酶通路代謝增快。抗抑郁藥帶來的思索單胺遞質(zhì)系統(tǒng)功能低下僅是抑郁癥的表象，真正的機(jī)制有待進(jìn)一步研究?；趩伟愤f質(zhì)開發(fā)的抗抑郁劑（無論高選擇性藥物或者多重作用藥物）都通過調(diào)節(jié)突觸間隙單胺遞質(zhì)的濃度，最終影響突觸后的變化達(dá)到抗抑郁作用。目前的研究顯示，不同單胺遞質(zhì)通路的抗抑郁劑總體療效相當(dāng)。對臨床醫(yī)師而言，抗抑郁劑的選擇是一個挑戰(zhàn)。大量的臨床經(jīng)驗和研究對急性期和長期治療的療效與TCAs比較具有高度安全性和耐受性心血管系統(tǒng)的安全性高對焦慮癥狀的療效對老年患者的療效、耐受性和安全性在全球范圍公認(rèn)的一線抗抑郁藥物西酞普蘭是歐洲目前處方最多的抗抑郁劑西酞普蘭在美國和加拿大上市最晚，但是成長最快，并且成為美國新患者的處方最多的抗抑郁劑。StahlSM.JAffectDisord1998;51:215-235JoubertA,SteinDJ.ReviewsinContemporaryPharmacotherapy;10:79-13為什么SSRIs是一線抗抑郁藥物?簡單&熟悉StephenStahl.JClinPsychiatry,1998是否所有的SSRIs都一樣？同一類型的5個藥物還是5個各不相同的藥物?

雖然都具有5-HT再攝取抑制的共同作用機(jī)制，但各種SSRIs是不同的。抑郁癥：神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制：單胺假說單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)必須同時出現(xiàn)下列兩種變化，才能表現(xiàn)抑郁癥癥狀：１、突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度下降２、突觸后膜單胺受體向上調(diào)節(jié)SSRI的作用機(jī)制選擇性作用于5-HT神經(jīng)元突觸前膜的再攝取泵（一種主動攝取單胺類神經(jīng)介質(zhì)入突觸前神經(jīng)元的耗能過程，為膜上蛋白質(zhì)），抑制5-HT的再攝取，提高突觸間隙中5-HT的水平，使5-HT系統(tǒng)功能增強(qiáng)。長期給藥由于提高5-HT對突觸后膜受體作用而導(dǎo)致受體密度或活性下調(diào)。SSRIsAction:Antidepressantblocks5HTreuptakebothatthedendritesandattheaxon6-36StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Theincreasein5HTcausestheautoreceptorstodesensitize/down-regulate6-37StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Thedown-regulationoftheautoreceptorscausestheneurontoreleasemore5HTattheaxon6-38StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Theincreaseof5HTattheaxoncausesthepost-synapticreceptorstodesensitize/down-regulate,reducingsideeffects6-39StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)喜普妙的一些數(shù)據(jù)西酞普蘭－－消旋化合物不同SSRI之間的藥代動力學(xué)差異94644480100吸收率(%)NoNoYesNoYes是否線性藥代動力學(xué)NoNoYesNoNo是否受進(jìn)食影響50–30010–5050–20020–8020–60劑量范圍(mg/day)15202524–7235半衰期t1/2(hour)2–82–86–86–83–4達(dá)峰時間(hour)7795999480蛋白結(jié)合率％帕羅西汀舍曲林氟伏沙明西酞普蘭VanHarten,1993;Preskorn,1994;

Preskorn,1997;Dataonfile.氟西汀

2C19 2D6 3A4 西酞普蘭

去甲基西酞普蘭

去二甲基西酞普蘭36%34%30%100%

2D6 穩(wěn)態(tài)血漿濃度 相對5-HT再攝 取抑制力 (40mg) (citalopram=1)nmol/L

260 1.01000.1<100.01代謝途徑：CYP同工酶Basedon:vonMoltkeetal.DrugMetabDispos29:1102-1109,2001喜普妙及其代謝物結(jié)構(gòu)活性代謝物濃度低,幾乎不產(chǎn)生臨床意義去二甲基-西酞普蘭喜普妙去甲基西酞普蘭西酞普蘭-N-氧化物NHHCH2CH2CH2NCH3CH3NHCH3NCH3CH3ONCFN西酞普蘭去甲基西酞普蘭去二甲基西酞普蘭Steady-stateconcentrations(mmol/L)5004003002001000Citalopramdose(mg)10203040506070西酞普蘭的血藥濃度非常穩(wěn)定喜普妙具有線性藥代動力學(xué)特點(diǎn)必要時，加量可以進(jìn)一步獲得療效療效特點(diǎn)Medline檢索30篇文獻(xiàn)：已發(fā)表或在重要醫(yī)學(xué)大會演講的有關(guān)西酞普蘭治療抑郁癥隨機(jī)雙盲臨床試驗的研究結(jié)果。結(jié)果：西酞普蘭短期和長期療效非常明確抗抑郁總體效應(yīng)與TCA，其他SSRI相當(dāng)；改善抑郁伴焦慮非常明確（與帕羅西汀相當(dāng)）；起效快于氟西汀，舍曲林，丙咪嗪和米安舍林；完全緩解率50－70％西酞普蘭的特色特色一：喜普妙是選擇性最強(qiáng)的SSRIHyttelJetal,1995選擇性比較

invitro(IC50NA/IC505-HT)西酞普蘭舍曲林帕羅西汀氟伏沙明氟西汀體外實(shí)驗(IC50NA/IC505-HT)3500300025002000150010005000特色二：喜普妙引起的藥物相互作用少代謝酶(常見底物)氟西?。ㄈゼ追魍。┥崆郑ㄈゼ咨崆郑┡亮_西汀氟伏沙明西酞普蘭（去甲基代謝物）CYP1A2咖啡因，氯氮平，丙咪嗪，＋（＋）＋（＋）＋＋＋＋＋（0）CYP2C9甲苯磺丁脲＋＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）CYP2C19華法令，甲苯磺丁脲＋/＋＋（＋/＋＋）＋/＋＋（＋/＋＋）＋＋＋＋0（0）CYP2D6抗心律失常藥，b受體阻滯劑，抗精神病藥，阿片類，三環(huán)類＋＋＋（＋＋＋）＋（＋）＋＋＋＋0（＋）CYP2E1茶堿，乙酰氨基酚，乙醇－（－）－（－）－－0（0）CYP3A4鈣通道阻滯劑，華法令，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗組胺藥＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）0=少或無抑制;+=輕度抑制;++=中度抑制;+++=強(qiáng)抑制;-=不詳1.GreenblattDJetal,19982.陳彥方CCMD-3相關(guān)精神障礙的治療與護(hù)理3.顧牛范精神醫(yī)學(xué)新進(jìn)展大鼠LD50測試中極低的毒性

西酞普蘭氟西汀帕羅西汀舍曲林LD50(mg/kg)218615827482043特色三：喜普妙過量安全性高特色三：喜普妙過量安全性高瑞典中毒信息中心的資料（N=108）西酞普蘭<600mg（n=41）-惡心,頭暈,心悸,震顫,思睡西酞普蘭

600mg-1.9g（n=34）-驚厥6/34（18%）西酞普蘭1.9g-5.2g（n=19）-驚厥9/19（47%）“…另有約35%的患者ECG出現(xiàn)非特異性ST-T改變和QRS增寬，但未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的心律失?！碧厣模合财彰畹男难馨踩愿卟粚?dǎo)致直立性低血壓1在長期治療中，未發(fā)現(xiàn)血壓的改變2對QTc間期無影響31.ChristensenPetal.Psychopharmacol1985;86:383-385.2.LybyKetal.Long-termsafetyofcitalopram.Presentedat:XVIthCINPcongress,Munich1988.3.Dataonfile.H.LundbeckA/S.(PhaseI,II,III).１、對精神運(yùn)動性行為幾無負(fù)面影響（Fairweather等，1997）２、鎮(zhèn)靜作用輕微（Lader等，1986）３、能改善癡呆伴抑郁患者的認(rèn)知功能（Nyth等，1992）特色五：影響認(rèn)知功能較少特色六：喜普妙沒有明顯的激活作用和過度鎮(zhèn)靜作用鎮(zhèn)靜作用激活作用氟伏沙明帕羅西汀西酞普蘭氟西汀舍曲林以上結(jié)果來自加拿大抑郁癥診斷和藥物治療指南以及藥物制造廠家關(guān)于不良反應(yīng)發(fā)生率的報告1.GuidelinesfortheDiagnosisandPharmacologicalTreatmentof

Depression,FirstEdition19992.CompendiumofPharmaceuticalsandSpecialties,36thed.Canadian

PharmacistsAssociation,2001

ReesalR.Diagnosis2001帕羅西汀氟伏沙明西酞普蘭舍曲林氟西汀抗抑郁需要考慮全面癥狀的恢復(fù)抑郁癥患者極有可能同時出現(xiàn)疲乏和失眠＝失眠疲乏86％的抑郁癥患者感到疲乏79％的抑郁癥患者出現(xiàn)失眠NakaoM,YamanakaG.KubokiT.Majordepressionandsomaticsymptomsinamind/bodymedicineclinic.Psychopathology2001;34:230-5WadeAetal,1999特色七：喜普妙不影響體重 抑郁患者一年的體重變化>+10+7.5to10+5to7.5+2to5.5+1to2.5-1to+1-2.5to–1-5to–2.5-7.5to–5-10to7.5>+10051015202530354045體重變化（kg）病人的百分?jǐn)?shù)0.201.141.705.5019.540.320.66.252.481.520.38體重增加體重減少特色八：喜普妙不良反應(yīng)少*p<0.053020101020030******%ofpatients視物模糊心悸腹瀉便秘震顫頭昏出汗增加衰弱嗜睡失眠口干惡心頭痛安慰劑(N=486)西酞普蘭(N=1083)感冒樣癥狀失眠惡心不平衡，易摔到感覺異常易激惹(激越)FINISHBerberM,etal.JClinPsych1998;59:5抗抑郁劑的撤藥綜合征特色九：西酞普蘭引起撤藥綜合征風(fēng)險小高低西酞普蘭氟西汀舍曲林中等氟伏沙明帕羅西汀ReesalR.TheCanadianJournalofDiagnosis,November1999.

三環(huán)類，MAOIs和文拉法新引起撤藥綜合征的風(fēng)險高syndrome西酞普蘭的高度選擇性帶來的臨床優(yōu)勢盡管目前所有的抗抑郁劑的總體療效幾乎相當(dāng)，高度選擇增加了藥物的安全性，從而更有利于療效的發(fā)揮。不良反應(yīng)輕微，提高治療的依從性藥物相互作用少，可以應(yīng)用不同的人群西酞普蘭尤其適合治療綜合醫(yī)院常見的抑郁障礙。樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。8月-248月-24Saturday,August17,2024人生得意須盡歡，莫使金樽空對月。00:24:400