谷氨酸受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

谷氨酸受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制摘要】激活的谷氨酸受體是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的始發(fā)環(huán)節(jié),谷氨酸受體已經(jīng)成為這些疾病的治療靶點(diǎn)之一。

本文綜述了離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體在抑郁癥、失眠和帕金森病中的作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 谷氨酸受體；抑郁癥；失眠；帕金森病

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)正常功能的維持起著重要作用[1]；同時(shí)，谷氨酸在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的大量釋放和堆積又是引起神經(jīng)細(xì)胞損傷的關(guān)鍵因素。谷氨酸激活其受體產(chǎn)生的興奮毒性和抑制細(xì)胞膜上谷氨酸/胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體所產(chǎn)生的氧化毒性，是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥、帕金森病、失眠等的始發(fā)環(huán)節(jié)，因而谷氨酸受體已經(jīng)成為這些疾病的治療靶點(diǎn)之一。隨著分子生物學(xué)和神經(jīng)藥理學(xué)的研究，已初步揭示了谷氨酸受體和這些疾病有著密切聯(lián)系，本文就谷氨酸受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1谷氨酸受體的分類及分布

谷氨酸受體幾乎存在于所有種類的神經(jīng)元上，分為離子型(ionotropicglutamatereceptor,iGluR)、代謝型(metabotropicglutamatereceptor,mGluR)和自身受體3種類型，前兩者為突觸后受體，后者為突觸前受體。根據(jù)其最初激動(dòng)劑的不同，iGluR可分為N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate,AMPA)受體和紅藻氨酸(kainicacid,KA)受體。

mGluR屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的第3家族成員，已克隆出的8種不同編碼基因，依次命名為mGluR1-8。根據(jù)氨基酸系列同源性，信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制和藥理學(xué)特性將其分為3組：Ⅰ組包括mGluR1和mGluR5；Ⅱ組包括mGluR2和mGluR3;Ⅲ組由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8組成。mGluR的區(qū)域性分布為：第Ⅰ組的mGluR分布在突觸后，經(jīng)研究證明mGluR1分布在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，mGluR5分布在邊緣皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)上；第Ⅱ組的mGluR主要位于突觸前，其中mGluR2位于小腦、大腦皮質(zhì)、丘腦，mGluR3在腦部有廣泛的分布,包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；第Ⅲ組mGluR也分布在突觸前，mGluR4、7、8位于基底神經(jīng)節(jié)運(yùn)動(dòng)環(huán)，而mGluR6集中在視網(wǎng)膜神經(jīng)元上[2]。

2谷氨酸受體在中樞系統(tǒng)性疾病的作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是指因?yàn)槟X和脊髓受到了感染、病變、先天遺傳、外傷及新陳代謝受到障礙等多方面影響和因素所引起的一種疾病。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，神經(jīng)元之間的興奮性突觸傳遞主要由AMPA受體和NMDA受體所介導(dǎo)，這兩種受體共存于同一突觸內(nèi)，激活K+、Na+、Ca2+離子通道，而產(chǎn)生EPSP。NMDA受體對(duì)谷氨酸的親和力較高，結(jié)合谷氨酸時(shí)間較長(zhǎng)，引起NMDA受體-通道的反復(fù)開放[3]。

由于谷氨酸是具有神經(jīng)性毒性的興奮性氨基酸,而且這種氨基酸的神經(jīng)毒性與它們對(duì)中樞神經(jīng)元的興奮性有密切關(guān)系，被稱之為興奮毒性(Excitotoxicity)。興奮毒性常以急性細(xì)胞腫脹或者延遲性細(xì)胞潰變的方式發(fā)展。細(xì)胞腫脹主要是Glu與突觸后非NMDAR（QA/KA受體，現(xiàn)稱AMPA、KA受體）結(jié)合，Na+通道開放，大量的Na+向細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)引起的。延遲性潰變主要是NMDA受體激活時(shí)Ca2+內(nèi)流以及代謝型谷氨酸受體激活引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)增高引起的。而且這種變化會(huì)引起一系列毒性反應(yīng),特別是激活各種降解酶,包括磷脂C、磷脂酶A2、Ca2+激活神經(jīng)元蛋白酶I和II(calpainI,II)、PKC、NO合成酶、核酸內(nèi)切酶、黃嘌呤氧化酶等，破壞神經(jīng)元的脂質(zhì)膜、細(xì)胞骨架蛋白、核酸等重要成分，使神經(jīng)元逐步潰變壞死。還有研究表明，增加NMDA受體的活性，將加劇興奮性毒性的作用[4-5]。谷氨酸的過量釋放，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)損傷和神經(jīng)變性，即谷氨酸神經(jīng)毒性作用，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。

2.1谷氨酸受體在抑郁癥中的作用

抑郁癥是一種發(fā)病率高的情感障礙性疾病[6]。谷氨酸受體在抑郁癥發(fā)病機(jī)制及治療中作用的研究受到越來越多的關(guān)注，其中最受關(guān)注的是NMDA受體、AMPA受體,以及代謝型受體Ⅰ組(mGluR1和mGluR5)[7]。

2.1.1NMDA受體

在NMDA受體復(fù)合體上，有一些特殊的結(jié)合位點(diǎn)用以傳導(dǎo)信號(hào)，這些結(jié)合位點(diǎn)與抑郁癥的產(chǎn)生和治療有密切的關(guān)系[8]。抑郁癥病人海馬的NMDA受體的mRNA表達(dá)下調(diào)，這可能是由于腦內(nèi)谷氨酸含量升高，NMDA受體適應(yīng)性下調(diào)所致[9]。研究還發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者額葉皮質(zhì)NMDA受體復(fù)合物中高親和性甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目減少。一些抗抑郁藥(主要是三環(huán)類藥物)通過直接拮抗NMDA受體復(fù)合體起作用。還有一些抗抑郁藥主要是通過改變結(jié)合位點(diǎn)的性質(zhì)，影響離子通道的開放而達(dá)到抗抑郁的作用。反復(fù)的抗抑郁藥給藥和電休克使NMDA受體復(fù)合體發(fā)生了適應(yīng)性的改變,這些受體識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合性質(zhì)的改變可能降低了NMDA受體的功能。

2.1.2AMPA受體

AMPA受體由4個(gè)亞型構(gòu)成(GluA1～GluA4)，與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)元件如G蛋白，有絲分裂原激活蛋白激酶等偶聯(lián)。

在成年海馬，AMPA受體主要由GluR1/2和GluR2/3組成的異聚體構(gòu)成[10]。AMPA受體激活能產(chǎn)生抗抑郁作用，研究表明AMPA受體增強(qiáng)劑對(duì)嚙齒類抑郁動(dòng)物模型有抗抑郁作用，可能是由于增加了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，使神經(jīng)發(fā)生適應(yīng)性改變[7]，從而產(chǎn)生改善抑郁癥狀的效果。

2.1.3代謝型受體(mGluR)

mGlu受體其中的兩組是與Gi偶聯(lián)的(Ⅱ組或mGluR2、mGluR3/Ⅲ組或mGluR4、6、7、8),具有抑制腺苷酸環(huán)化酶的作用,Ⅱ組還可以抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)外流，并且調(diào)節(jié)谷氨酸的傳遞。另外一組為Ⅰ組或mGluR1和mGluR5是與Gq蛋白偶聯(lián)的,其作用是激活磷脂酶C,進(jìn)一步活化谷氨酸。研究表明長(zhǎng)期抗抑郁治療可導(dǎo)致Ⅰ組mGlu的敏感性適應(yīng)性降低，如長(zhǎng)期的丙咪嗪給藥增大了mGlu2/3受體在海馬切片的表達(dá)和功能[7]。另外有研究顯示，小劑量的選擇性mGlu2/3受體拮抗劑與丙咪嗪聯(lián)合給藥比單用丙咪嗪能更早的出現(xiàn)受體下調(diào),表明此類拮抗劑可能會(huì)縮短經(jīng)典抗抑郁藥的起效時(shí)間[7]。

2.2谷氨酸受體在失眠中的作用

失眠可以造成人的應(yīng)激反應(yīng),使人處于一種興奮狀態(tài),但是隨著應(yīng)激時(shí)間的不斷延長(zhǎng),興奮狀態(tài)的持續(xù),機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌以及內(nèi)環(huán)境都將發(fā)生變化。睡眠剝奪實(shí)驗(yàn)對(duì)大鼠產(chǎn)生的影響機(jī)制的研究，目前主要集中在神經(jīng)元凋亡及氧化應(yīng)激等方面。長(zhǎng)時(shí)間睡眠剝奪可引起海馬谷氨酸水平增高，谷氨酸與其受體NMDA結(jié)合引起細(xì)胞膜去極化，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增加，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載而啟動(dòng)凋亡。持續(xù)興奮的神經(jīng)元發(fā)生凋亡，同時(shí)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸過度利用和消耗，從而導(dǎo)致抑制性遞質(zhì)相對(duì)過量?jī)?chǔ)存和堆集。

觀察谷氨酸受體變化情況表明，在睡眠剝奪的前期,視上核中谷氨酸受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體有較為明顯的增加，而后有所降低直到恢復(fù)正常[12]。研究表明Glu對(duì)睡眠-覺醒周期起著非常重要的調(diào)節(jié)作用。Naylor[13]等發(fā)現(xiàn)：覺醒時(shí)期Glu水平升高，而睡眠時(shí)其水平下降。Cortese[14]等還發(fā)現(xiàn):睡眠剝奪后海馬和丘腦中的Glu水平增加，而且皮質(zhì)和海馬中的Glu受體即α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體在覺醒時(shí)比睡眠時(shí)的數(shù)量增加。

睡眠剝奪后可導(dǎo)致mGluR活動(dòng)變化，mGlu受體極有可能作為新的失眠藥物作用的靶點(diǎn)

2.3谷氨酸受體在帕金森病中的作用帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是一種漸進(jìn)性發(fā)展的神經(jīng)變性疾病，它不僅表現(xiàn)為嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)功能障礙，而且常伴有情感障礙，認(rèn)知及記憶功能方面的障礙。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)mGluR5在帕金森病模型大鼠海馬各區(qū)表達(dá)下降,應(yīng)用非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑DAP5后表達(dá)又上調(diào)，說明mGluR5可能在帕金森病LTP誘導(dǎo)過程中具有重要作用，其作用機(jī)制可能為NMDA受體依賴性[15]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，突觸傳遞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)是中樞興奮性突觸的傳遞效能的持久變化，和動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)[16]。通過免疫細(xì)胞化學(xué)方法對(duì)多克隆抗體mGluR5在帕金森病模型大鼠海馬各區(qū)表達(dá)變化的研究證實(shí)，在海馬的CA1區(qū)，mGluR5可能通過激活蛋白激酶C(PKC)等，促使由NMDA受體激活產(chǎn)生的短時(shí)程增強(qiáng)(shorttermpotentiation,STP)向長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)轉(zhuǎn)變，在海馬CA3區(qū)LTP的誘導(dǎo)下NMDA受體參加。

MGluR5與G蛋白偶聯(lián)，通過細(xì)胞及多種信使系統(tǒng)介導(dǎo)慢突觸傳遞，在LTP的誘導(dǎo)和維持中起重要的調(diào)節(jié)作用。Glu是公認(rèn)的神經(jīng)毒性物質(zhì)，與各種腦損傷關(guān)系密切。由于NMDA受體的高度Ca2+通透性，NMDA受體在這些毒性反應(yīng)中起主要作用，然而對(duì)各種慢性改變及損傷，延遲的毒性反應(yīng)與Glu誘導(dǎo)的Glu釋放有關(guān)。

mGluR5對(duì)NMDA受體和谷氨酸傳遞均有調(diào)節(jié)作用。

2.4谷氨酸受體在其他中樞性疾病中的作用紋狀體內(nèi)注射內(nèi)源性神經(jīng)激動(dòng)劑喹啉酸導(dǎo)致了中型有棘神經(jīng)元的損害，而中間神經(jīng)元?jiǎng)t幸免，喹啉酸主要作用于NDMA受體，損傷機(jī)制尚不十分明確，有研究表明，喹啉酸能夠降低星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取，同時(shí)還能影響谷氨酸能系統(tǒng)的其他環(huán)節(jié)，從而使抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如GABA、Gly及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Glu、Asp的含量及二者的比例發(fā)生改變，這類似于亨廷頓舞蹈病早期發(fā)病階段的病理變化，局部注射4C3HPG（混合型代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑，既是Ⅰ組代謝型谷氨酸受體的拮抗劑，又是Ⅱ組谷氨酸受體的激動(dòng)劑）可以保護(hù)紋狀體神經(jīng)元抵抗喹啉酸誘發(fā)的變性作用。

在這種受損的中型有棘神經(jīng)元上，主要表達(dá)mGluR5和mGluR3，暗示著4C3HPG通過這兩種亞型來介導(dǎo)保護(hù)性作用[17]。

mGluR5的抗體能抵抗慢性神經(jīng)疼痛，說明mGluR5可能參與了慢性神經(jīng)傷害的過程[18]。

3結(jié)語

綜上所述，谷氨酸介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)大多數(shù)突觸的快速興奮性傳遞,參與幾乎所有的腦功能調(diào)節(jié)過程。谷氨酸受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)，參與記憶學(xué)習(xí)中的突觸傳遞，神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)等過程和抑郁癥、失眠、帕金森病，神經(jīng)元變性疾病等病理過程均有密切的關(guān)系。根據(jù)谷氨酸受體各型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同功能，開發(fā)和應(yīng)用一些高選擇性的激動(dòng)劑和拮抗劑，推動(dòng)谷氨酸受體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的研究，從而達(dá)到治療疾病的目的。

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