谷氨酸受體在中樞神經系統(tǒng)疾病的作用機制

谷氨酸受體在中樞神經系統(tǒng)疾病的作用機制摘要】激活的谷氨酸受體是許多中樞神經系統(tǒng)疾病的始發(fā)環(huán)節(jié),谷氨酸受體已經成為這些疾病的治療靶點之一。

本文綜述了離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體在抑郁癥、失眠和帕金森病中的作用機制的研究進展。

關鍵詞 谷氨酸受體；抑郁癥；失眠；帕金森病

谷氨酸是中樞神經系統(tǒng)主要的興奮性神經遞質，對神經系統(tǒng)正常功能的維持起著重要作用[1]；同時，谷氨酸在神經系統(tǒng)內的大量釋放和堆積又是引起神經細胞損傷的關鍵因素。谷氨酸激活其受體產生的興奮毒性和抑制細胞膜上谷氨酸/胱氨酸轉運體所產生的氧化毒性，是許多中樞神經系統(tǒng)疾病如抑郁癥、帕金森病、失眠等的始發(fā)環(huán)節(jié)，因而谷氨酸受體已經成為這些疾病的治療靶點之一。隨著分子生物學和神經藥理學的研究，已初步揭示了谷氨酸受體和這些疾病有著密切聯(lián)系，本文就谷氨酸受體在中樞神經系統(tǒng)性疾病方面的研究進展做一綜述。

1谷氨酸受體的分類及分布

谷氨酸受體幾乎存在于所有種類的神經元上，分為離子型(ionotropicglutamatereceptor,iGluR)、代謝型(metabotropicglutamatereceptor,mGluR)和自身受體3種類型，前兩者為突觸后受體，后者為突觸前受體。根據其最初激動劑的不同，iGluR可分為N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate,AMPA)受體和紅藻氨酸(kainicacid,KA)受體。

mGluR屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的第3家族成員，已克隆出的8種不同編碼基因，依次命名為mGluR1-8。根據氨基酸系列同源性，信號傳導機制和藥理學特性將其分為3組：Ⅰ組包括mGluR1和mGluR5；Ⅱ組包括mGluR2和mGluR3;Ⅲ組由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8組成。mGluR的區(qū)域性分布為：第Ⅰ組的mGluR分布在突觸后，經研究證明mGluR1分布在神經膠質細胞中，mGluR5分布在邊緣皮質、基底神經節(jié)上；第Ⅱ組的mGluR主要位于突觸前，其中mGluR2位于小腦、大腦皮質、丘腦，mGluR3在腦部有廣泛的分布,包括神經膠質細胞；第Ⅲ組mGluR也分布在突觸前，mGluR4、7、8位于基底神經節(jié)運動環(huán)，而mGluR6集中在視網膜神經元上[2]。

2谷氨酸受體在中樞系統(tǒng)性疾病的作用中樞神經系統(tǒng)疾病是指因為腦和脊髓受到了感染、病變、先天遺傳、外傷及新陳代謝受到障礙等多方面影響和因素所引起的一種疾病。

在中樞神經系統(tǒng)內，神經元之間的興奮性突觸傳遞主要由AMPA受體和NMDA受體所介導，這兩種受體共存于同一突觸內，激活K+、Na+、Ca2+離子通道，而產生EPSP。NMDA受體對谷氨酸的親和力較高，結合谷氨酸時間較長，引起NMDA受體-通道的反復開放[3]。

由于谷氨酸是具有神經性毒性的興奮性氨基酸,而且這種氨基酸的神經毒性與它們對中樞神經元的興奮性有密切關系，被稱之為興奮毒性(Excitotoxicity)。興奮毒性常以急性細胞腫脹或者延遲性細胞潰變的方式發(fā)展。細胞腫脹主要是Glu與突觸后非NMDAR（QA/KA受體，現(xiàn)稱AMPA、KA受體）結合，Na+通道開放，大量的Na+向細胞內移動引起的。延遲性潰變主要是NMDA受體激活時Ca2+內流以及代謝型谷氨酸受體激活引起的細胞內Ca2+釋放,使細胞內Ca2+濃度持續(xù)增高引起的。而且這種變化會引起一系列毒性反應,特別是激活各種降解酶,包括磷脂C、磷脂酶A2、Ca2+激活神經元蛋白酶I和II(calpainI,II)、PKC、NO合成酶、核酸內切酶、黃嘌呤氧化酶等，破壞神經元的脂質膜、細胞骨架蛋白、核酸等重要成分，使神經元逐步潰變壞死。還有研究表明，增加NMDA受體的活性，將加劇興奮性毒性的作用[4-5]。谷氨酸的過量釋放，可以導致嚴重的神經損傷和神經變性，即谷氨酸神經毒性作用，最終導致神經細胞死亡。

2.1谷氨酸受體在抑郁癥中的作用

抑郁癥是一種發(fā)病率高的情感障礙性疾病[6]。谷氨酸受體在抑郁癥發(fā)病機制及治療中作用的研究受到越來越多的關注，其中最受關注的是NMDA受體、AMPA受體,以及代謝型受體Ⅰ組(mGluR1和mGluR5)[7]。

2.1.1NMDA受體

在NMDA受體復合體上，有一些特殊的結合位點用以傳導信號，這些結合位點與抑郁癥的產生和治療有密切的關系[8]。抑郁癥病人海馬的NMDA受體的mRNA表達下調，這可能是由于腦內谷氨酸含量升高，NMDA受體適應性下調所致[9]。研究還發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者額葉皮質NMDA受體復合物中高親和性甘氨酸結合位點的數(shù)目減少。一些抗抑郁藥(主要是三環(huán)類藥物)通過直接拮抗NMDA受體復合體起作用。還有一些抗抑郁藥主要是通過改變結合位點的性質，影響離子通道的開放而達到抗抑郁的作用。反復的抗抑郁藥給藥和電休克使NMDA受體復合體發(fā)生了適應性的改變,這些受體識別位點結合性質的改變可能降低了NMDA受體的功能。

2.1.2AMPA受體

AMPA受體由4個亞型構成(GluA1～GluA4)，與多種信號轉導元件如G蛋白，有絲分裂原激活蛋白激酶等偶聯(lián)。

在成年海馬，AMPA受體主要由GluR1/2和GluR2/3組成的異聚體構成[10]。AMPA受體激活能產生抗抑郁作用，研究表明AMPA受體增強劑對嚙齒類抑郁動物模型有抗抑郁作用，可能是由于增加了腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)等神經營養(yǎng)物質，使神經發(fā)生適應性改變[7]，從而產生改善抑郁癥狀的效果。

2.1.3代謝型受體(mGluR)

mGlu受體其中的兩組是與Gi偶聯(lián)的(Ⅱ組或mGluR2、mGluR3/Ⅲ組或mGluR4、6、7、8),具有抑制腺苷酸環(huán)化酶的作用,Ⅱ組還可以抑制興奮性神經遞質外流，并且調節(jié)谷氨酸的傳遞。另外一組為Ⅰ組或mGluR1和mGluR5是與Gq蛋白偶聯(lián)的,其作用是激活磷脂酶C,進一步活化谷氨酸。研究表明長期抗抑郁治療可導致Ⅰ組mGlu的敏感性適應性降低，如長期的丙咪嗪給藥增大了mGlu2/3受體在海馬切片的表達和功能[7]。另外有研究顯示，小劑量的選擇性mGlu2/3受體拮抗劑與丙咪嗪聯(lián)合給藥比單用丙咪嗪能更早的出現(xiàn)受體下調,表明此類拮抗劑可能會縮短經典抗抑郁藥的起效時間[7]。

2.2谷氨酸受體在失眠中的作用

失眠可以造成人的應激反應,使人處于一種興奮狀態(tài),但是隨著應激時間的不斷延長,興奮狀態(tài)的持續(xù),機體的神經系統(tǒng)、內分泌以及內環(huán)境都將發(fā)生變化。睡眠剝奪實驗對大鼠產生的影響機制的研究，目前主要集中在神經元凋亡及氧化應激等方面。長時間睡眠剝奪可引起海馬谷氨酸水平增高，谷氨酸與其受體NMDA結合引起細胞膜去極化，導致鈣離子內流增加，引起細胞內Ca2+超載而啟動凋亡。持續(xù)興奮的神經元發(fā)生凋亡，同時興奮性神經遞質谷氨酸過度利用和消耗，從而導致抑制性遞質相對過量儲存和堆集。

觀察谷氨酸受體變化情況表明，在睡眠剝奪的前期,視上核中谷氨酸受體和轉運體有較為明顯的增加，而后有所降低直到恢復正常[12]。研究表明Glu對睡眠-覺醒周期起著非常重要的調節(jié)作用。Naylor[13]等發(fā)現(xiàn)：覺醒時期Glu水平升高，而睡眠時其水平下降。Cortese[14]等還發(fā)現(xiàn):睡眠剝奪后海馬和丘腦中的Glu水平增加，而且皮質和海馬中的Glu受體即α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體在覺醒時比睡眠時的數(shù)量增加。

睡眠剝奪后可導致mGluR活動變化，mGlu受體極有可能作為新的失眠藥物作用的靶點

2.3谷氨酸受體在帕金森病中的作用帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是一種漸進性發(fā)展的神經變性疾病，它不僅表現(xiàn)為嚴重的運動功能障礙，而且常伴有情感障礙，認知及記憶功能方面的障礙。

實驗發(fā)現(xiàn)mGluR5在帕金森病模型大鼠海馬各區(qū)表達下降,應用非競爭性NMDA受體拮抗劑DAP5后表達又上調，說明mGluR5可能在帕金森病LTP誘導過程中具有重要作用，其作用機制可能為NMDA受體依賴性[15]。有實驗證實，突觸傳遞長時程增強(LTP)是中樞興奮性突觸的傳遞效能的持久變化，和動物的學習記憶功能密切相關[16]。通過免疫細胞化學方法對多克隆抗體mGluR5在帕金森病模型大鼠海馬各區(qū)表達變化的研究證實，在海馬的CA1區(qū)，mGluR5可能通過激活蛋白激酶C(PKC)等，促使由NMDA受體激活產生的短時程增強(shorttermpotentiation,STP)向長時程增強轉變，在海馬CA3區(qū)LTP的誘導下NMDA受體參加。

MGluR5與G蛋白偶聯(lián)，通過細胞及多種信使系統(tǒng)介導慢突觸傳遞，在LTP的誘導和維持中起重要的調節(jié)作用。Glu是公認的神經毒性物質，與各種腦損傷關系密切。由于NMDA受體的高度Ca2+通透性，NMDA受體在這些毒性反應中起主要作用，然而對各種慢性改變及損傷，延遲的毒性反應與Glu誘導的Glu釋放有關。

mGluR5對NMDA受體和谷氨酸傳遞均有調節(jié)作用。

2.4谷氨酸受體在其他中樞性疾病中的作用紋狀體內注射內源性神經激動劑喹啉酸導致了中型有棘神經元的損害，而中間神經元則幸免，喹啉酸主要作用于NDMA受體，損傷機制尚不十分明確，有研究表明，喹啉酸能夠降低星形膠質細胞對谷氨酸的攝取，同時還能影響谷氨酸能系統(tǒng)的其他環(huán)節(jié)，從而使抑制性神經遞質如GABA、Gly及興奮性神經遞質Glu、Asp的含量及二者的比例發(fā)生改變，這類似于亨廷頓舞蹈病早期發(fā)病階段的病理變化，局部注射4C3HPG（混合型代謝型谷氨酸受體調節(jié)劑，既是Ⅰ組代謝型谷氨酸受體的拮抗劑，又是Ⅱ組谷氨酸受體的激動劑）可以保護紋狀體神經元抵抗喹啉酸誘發(fā)的變性作用。

在這種受損的中型有棘神經元上，主要表達mGluR5和mGluR3，暗示著4C3HPG通過這兩種亞型來介導保護性作用[17]。

mGluR5的抗體能抵抗慢性神經疼痛，說明mGluR5可能參與了慢性神經傷害的過程[18]。

3結語

綜上所述，谷氨酸介導中樞神經系統(tǒng)大多數(shù)突觸的快速興奮性傳遞,參與幾乎所有的腦功能調節(jié)過程。谷氨酸受體在中樞神經系統(tǒng)介導興奮性神經傳導，參與記憶學習中的突觸傳遞，神經遞質調節(jié)等過程和抑郁癥、失眠、帕金森病，神經元變性疾病等病理過程均有密切的關系。根據谷氨酸受體各型在中樞神經系統(tǒng)不同功能，開發(fā)和應用一些高選擇性的激動劑和拮抗劑，推動谷氨酸受體與中樞神經系統(tǒng)性疾病的研究，從而達到治療疾病的目的。

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