藥物對(duì)機(jī)體的作用藥效學(xué)

關(guān)于藥物對(duì)機(jī)體的作用藥效學(xué)1.藥物作用：是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制。2.藥物效應(yīng)（宏觀）：是藥物引起機(jī)體器官原有機(jī)能的改變，指藥物作用的結(jié)果。二者稍有區(qū)別。如阿托品對(duì)眼的作用是阻M-R，而其效應(yīng)則是擴(kuò)瞳。第2頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（一）藥物作用的方式按藥物作用部位分：

1.局部作用：藥物被吸收入血液前在用藥部位直接產(chǎn)生作用。

2.吸收作用：藥物被吸收入血循環(huán)后分布到機(jī)體各部位而產(chǎn)生的作用，也稱(chēng)為吸收作用。

第3頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月(二)對(duì)因治療和對(duì)癥治療按用藥目的分：1.對(duì)因治療（治本）：消除致病因子，如化療藥物殺滅病原微生物以控制感染性疾病。2.對(duì)癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀，如嗎啡鎮(zhèn)痛，阿斯匹林解熱。第4頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（三）藥物的作用性質(zhì)

（1）調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機(jī)體原有生理生化功能水平。興奮（亢進(jìn)）/抑制(麻痹)咖啡因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；酒和苯二氮卓類(lèi)及巴比妥類(lèi)都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥。第5頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（2）抗病原體及抗腫瘤：殺滅或抑制病原體和抑瘤，達(dá)到治療目的作用。（3）補(bǔ)充不足（補(bǔ)充治療）:補(bǔ)充機(jī)體某些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素不足。第6頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性

1.藥物作用的特異性（specificity）

通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。具有的專(zhuān)一性，專(zhuān)一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如nicotine與a4β2-nAchR和a7-nAchR結(jié)合，而對(duì)其他受體影響不大。第7頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月特點(diǎn)：2.藥物作用的選擇性（selectivity）：

多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，只對(duì)少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。

選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對(duì)性強(qiáng)；選擇性低的藥物，應(yīng)用時(shí)針對(duì)性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。第8頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月產(chǎn)生原因：（1）藥物的化構(gòu)、機(jī)體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異；（2）機(jī)體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；（3）組織器官對(duì)藥物的敏感性。第9頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（三）藥物作用的兩重性—防治作用與不良反應(yīng)預(yù)防作用：提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。1、防治作用：凡符合用藥目的并產(chǎn)生防治效果的作用

治療作用：藥物針對(duì)治療疾病的需要所發(fā)生的作用。第10頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。①對(duì)因治療（治本）：消除致病因子②對(duì)癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀第11頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月三、藥物的不良反應(yīng)1、歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國(guó)使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡1959年—反應(yīng)停事件1960年—氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎（SMON事件）第12頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月2、我國(guó)于1989年正式成立國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。制訂了相應(yīng)法規(guī)，如新藥藥理、毒理研究指南等。第13頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月3、不良反應(yīng)的種類(lèi)

不符合用藥目的，并為病人帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)，稱(chēng)之。藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬摹⑤^嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。如GM（慶大霉素）引起的耳聾。第14頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月

不良反應(yīng)包括：副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、“三致”反應(yīng)、藥物依賴(lài)性等。第15頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（一）副作用（副反應(yīng)）（sidereaction）

：藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點(diǎn)：是藥物固有的作用?？梢灶A(yù)料，難以避免。第16頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（二）毒性反應(yīng)（toxicreaction）

指用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、用藥劑量過(guò)大而引起的機(jī)體損害性反應(yīng)。包括急性毒性和慢性毒性，

致癌、致畸、致突變?nèi)路磻?yīng)也屬于慢性毒性反應(yīng)范疇。特點(diǎn)：反應(yīng)比副作用大，對(duì)人體健康危害大，可預(yù)料和避免的。產(chǎn)生原因：用藥劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。第17頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（三）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）（過(guò)敏反應(yīng)）：指少數(shù)有過(guò)敏體質(zhì)的病人對(duì)某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)，無(wú)法預(yù)知，與藥使用劑量及療程無(wú)關(guān)。用藥理拮抗劑解救無(wú)效。

產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)、或自然界中類(lèi)似物，作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次用藥時(shí)，形成抗原抗體復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體組織損傷、功能紊亂的反應(yīng)，也稱(chēng)過(guò)敏反應(yīng)。第18頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月特點(diǎn)：（1）反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)（2）反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無(wú)關(guān)。（3）停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。（4）臨床用藥前常做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)但仍有少數(shù)假陽(yáng)性或假陰性反應(yīng)。第19頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（五）繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良反應(yīng)，又稱(chēng)治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。（四）后遺效應(yīng)（residualeffect）：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。如巴比妥類(lèi)。第20頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（六）.藥物依賴(lài)性（drugdependence）

：包括軀體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習(xí)慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺(jué)，精神上渴望再次連續(xù)用藥。第21頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月按國(guó)際禁毒公約規(guī)定，依賴(lài)性藥物分類(lèi)：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴(lài)性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴(lài)性。

第22頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻?yīng)（致?。╊A(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、依賴(lài)性等小結(jié)第23頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月第二節(jié)藥物量效關(guān)系一、量效關(guān)系

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。（一）藥物劑量

1.無(wú)效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。

2.最小有效量（閾劑量）：剛引起效應(yīng)的劑量。第24頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月最大有效量（maximaleffectivedose）:

藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量。極量（maximumdose）

國(guó)家藥典規(guī)定對(duì)某些藥物允許使用的最高劑量。

第25頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月5.治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。

6.最小中毒量：剛引起中毒的劑量。

7.致死量（lethaldose）:

導(dǎo)致死亡的劑量。

第26頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無(wú)效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量第27頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月

量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。

質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能用全或無(wú)，陰性或陽(yáng)性表示。必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽(yáng)性率表示。（二）量效曲線：以藥物濃度為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變化。第28頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（2）效能：指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。此時(shí)增加劑量，效應(yīng)不再增強(qiáng)。

強(qiáng)度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點(diǎn)。一般來(lái)講藥物的效能更為重要。（1）強(qiáng)度（效價(jià)）：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價(jià)成反比。第29頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月利尿藥的作用強(qiáng)度及效能比較10000.10.3131030100300劑量(mg)200050100150環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪返回200050100150第30頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（4）半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強(qiáng)度。

?半數(shù)有效量（ED50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半死亡所需的劑量。第31頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（4）治療指數(shù)（TI）：TI＝LD50/ED50。是表示藥物安全性的指標(biāo)。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。（5）安全指數(shù)（SI）：LD5/ED95的比值。（6）安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間的距離。第32頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月第三節(jié)藥物的作用機(jī)制

一、藥物作用的受體機(jī)制（一）受體的概念

1．受體（receptor）能與配體特異性結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的大分子物質(zhì)（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。

第33頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月2.受點(diǎn)：受體某個(gè)部位的構(gòu)象具有高度選擇性，能正確識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體，這種特異的結(jié)合部位稱(chēng)為受點(diǎn)。3.配體（ligand）：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱(chēng)配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。第34頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（二）受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

藥物能準(zhǔn)確識(shí)別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點(diǎn)，藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時(shí)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。第35頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（三）受體與藥物結(jié)合（受體動(dòng)力學(xué)）

多數(shù)藥物與受體上的受點(diǎn)結(jié)合是通過(guò)分子間的吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復(fù)合物。受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng)，必須具備兩個(gè)條件—親和力和內(nèi)在活性。1．親和力：是指藥物與受體結(jié)合的能力。

第36頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月2.內(nèi)在活性（intrinsicactivity,效應(yīng)力）：指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。內(nèi)在活性是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。第37頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月

與受體結(jié)合的藥物，根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng)，可分為三種類(lèi)型：（2）部分激動(dòng)藥：既有較強(qiáng)的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動(dòng)藥和拮抗藥雙重特性。（1）激動(dòng)劑（興奮藥）：既有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性藥物。第38頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（3）拮抗劑（阻滯藥）：有較強(qiáng)的親和力，而無(wú)內(nèi)在活性藥物。①競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥:可與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體，其結(jié)合是可逆的。使激動(dòng)藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變。第39頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月②非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：與激動(dòng)藥并用，激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。其結(jié)合是多不可逆。第40頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（四）受體調(diào)節(jié)指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。有兩種類(lèi)型：第41頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月2．受體增敏(受體的上調(diào)

):指長(zhǎng)期使用拮抗藥，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長(zhǎng)期使用β-R拮抗藥普萘洛爾，誘發(fā)高血壓。

1．受體脫敏（受體的下調(diào)）：指長(zhǎng)期使用激動(dòng)藥，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用Adr（麻黃堿），產(chǎn)生耐受性。

第42頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（五）跨膜信息傳遞的受體類(lèi)型生物活性物質(zhì)與受體結(jié)合后-受體構(gòu)象變化-引起信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，可以把受體的跨膜信息傳遞機(jī)制分為下列幾種：

第43頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月1、配體門(mén)控離子通道受體

由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分組成。如N-乙酰膽堿受體（乙酰膽堿可引起N膽堿受體蛋白構(gòu)象改變，鈉離子流入細(xì)胞內(nèi)，從而使運(yùn)動(dòng)終板去極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位，骨骼肌收縮）。興奮型氨基酸（谷氨酸、甘氨酸）受體、γ-氨基丁酸受體。第44頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月2、G-蛋白（GPr

）（鳥(niǎo)嘌呤核苷調(diào)節(jié)蛋白）偶聯(lián)受體

是由一大類(lèi)通過(guò)G蛋白介導(dǎo)其生物效應(yīng)的膜受體組成。

多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類(lèi)的受體需要Gpr的介導(dǎo)其細(xì)胞作用，如M乙酰膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、5-羥色胺受體和前列腺素受體等。這類(lèi)受體均需要通過(guò)第二信使才能始動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而產(chǎn)生生物效應(yīng)。第45頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月3、酪氨酸激酶受體是一種跨膜糖蛋白。當(dāng)該受體被激動(dòng)后，能促進(jìn)酪氨酸激酶殘基的磷酸化，激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶，引起一系列細(xì)胞內(nèi)信息傳遞，增加蛋白合成，產(chǎn)生細(xì)胞的生長(zhǎng)分化等效應(yīng)。如：胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子等的受體。4、細(xì)胞內(nèi)受體腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、孕激素、甲狀腺素都是非極性分子，因此可以自由透過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，從而直接與細(xì)胞內(nèi)的受體發(fā)生反應(yīng)，傳遞信息。。第46頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月（六）藥物作用與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)生物活性物質(zhì)與受體結(jié)合后-受體構(gòu)象變化-引起信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，可以把受體的跨膜信息傳遞機(jī)制分為下幾類(lèi)：

第47頁(yè),共55頁(yè)，星期六，2024年，5月1，配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達(dá)配體細(xì)胞膜配體效應(yīng)基因表達(dá)效應(yīng)基因表達(dá)皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺素等細(xì)胞漿細(xì)胞核