藥物代謝酶基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥

關(guān)于藥物代謝酶基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥是藥三分毒？

你吃錯(cuò)藥啦!!!你藥吃多啦！第2頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月不合理用藥導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)

全球死亡患者中，三分之一是由于不合理用藥，而并非死于自然疾病本身。

——WHO（聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織）美國(guó)每年有10萬(wàn)人死于藥物不良反應(yīng)，直接和間接經(jīng)濟(jì)損失達(dá)120億美元?！狥DA(美國(guó)食品和藥物管理局)根據(jù)藥監(jiān)局和食品藥品管理局等機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)：1、中國(guó)每年有5000萬(wàn)的住院病人，其中至少250萬(wàn)與藥物不良反應(yīng)有關(guān)，20多萬(wàn)人因此而死亡。2、我國(guó)住院病人中有20％是由于不合理用藥造成二次住院。第3頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月傳統(tǒng)用藥的弊端

癥狀體征及儀器檢查診斷藥物治療經(jīng)驗(yàn)處方藥物治療A藥B藥C藥D藥傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)性用藥代價(jià)—1、耗時(shí)多2、花費(fèi)大3、療效差4、不良反應(yīng)多5、毒副作用幾率大第4頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物代謝因人而異生物轉(zhuǎn)化肝臟藥物藥物重吸收代謝產(chǎn)物排泄藥物重吸收腎臟

藥物毒性但有效藥物毒性且無(wú)效藥物無(wú)毒性且有效藥物無(wú)毒性也無(wú)效

同種同量藥物治療一種類(lèi)型的藥并不適合所有人藥物代謝酶第5頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月決定藥物反應(yīng)的因素

體重/身高性別老人/小孩/孕婦病史并發(fā)癥環(huán)境因素遺傳因素（基因）不同人群第6頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因組基因變異(單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶約59%的藥物不良反應(yīng)與遺傳相關(guān)基因變異決定藥物反應(yīng)個(gè)體差異

決定性因素第7頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月單核苷酸多態(tài)性（SNP）

導(dǎo)致人類(lèi)遺傳易感性的重要因素導(dǎo)致人類(lèi)藥物代謝和反應(yīng)差異的關(guān)鍵因素由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性第8頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月FDA確認(rèn)受基因多態(tài)性影響的藥物

基因或變異名稱(chēng)個(gè)體化應(yīng)用的藥物CYP2C19氯吡格雷、伏立康唑、奧美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來(lái)考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)ALDH2VKORC1硝酸甘油華法林第9頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月氯吡格雷代謝受CYP2C19基因調(diào)控氯吡格雷一種新型的血小板聚集抑制劑，抗凝血作用，廣泛應(yīng)用于心血管疾病的防治，以其卓越的安全性和有效性很快風(fēng)靡全球。氯吡格雷藥物代謝酶（基因正常）生物轉(zhuǎn)化正常代謝發(fā)揮作用CYP2C19CYP2C19*2CYP2C19*3藥物代謝酶（基因突變）無(wú)法轉(zhuǎn)化代謝異常藥物無(wú)效第10頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月基因型圖示備注代謝速度中國(guó)人頻率(n=200)*1/*1EM強(qiáng)代謝42.4%*1/*2IM中等代謝43.4%*1/*3*2/*2PM弱代謝14.2%*3/*3*2/*3CYP2C19基因突變與藥物代謝速度弱代謝型人群：常規(guī)劑量的藥物使用會(huì)在人體內(nèi)造成代謝產(chǎn)物堆積，產(chǎn)生藥物性肝炎或藥物中毒等不良反應(yīng)。強(qiáng)代謝型人群：因?yàn)樗幬锎x過(guò)快，一是藥物達(dá)不到有效血藥濃度，造成藥效不佳或無(wú)效。第11頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥強(qiáng)代謝者中等代謝者弱代謝者

CYP2C19*1/*1CYP2C19*1/*2*1/*3CYP2C19*2/*2*2/*3*3/*3基因檢測(cè)分型增加用藥量或者換藥常規(guī)用藥減少用藥或者換藥PS：美國(guó)FDA強(qiáng)烈建議患者服用氯吡格雷前需檢測(cè)CYP2C19基因型第12頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月華法林是臨床上常用的抗凝藥物，是深靜脈血栓、心房纖顫、心臟瓣膜置換術(shù)和肺栓塞等疾病的一線用藥，其臨床療效和不良反應(yīng)存在很大的個(gè)體差異，血藥濃度過(guò)高或敏感性增加可導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件。

華法林藥物代謝酶（基因正常）正常代謝有效清除華法林藥物安全CYP2C9CYP2C9*3藥物代謝酶（基因突變）代謝異常無(wú)法清除華法林毒副作用CYP2C9基因檢測(cè)指導(dǎo)華法林個(gè)體化用藥第13頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月

華法林維生素K氧化還原酶TTVKORC1編碼基因突變位點(diǎn)TCCC常規(guī)用藥劑量增加52%劑量增加102%美國(guó)FDA于2007年批準(zhǔn)修改華法林的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，推薦在使用華法林前對(duì)VKORC1進(jìn)行基因檢測(cè)；2010年再次修改說(shuō)明書(shū)，建議結(jié)合VKORC1和CYP2C9基因型考慮華法林的初始用藥劑量。

VKORC1基因檢測(cè)指導(dǎo)華法林個(gè)體化用藥第14頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月酒精代謝受ALDH2基因調(diào)控GGAAGAPS：攜帶ALDH2*2等位基因的個(gè)體酒精代謝能力下降，少量飲酒即出現(xiàn)臉紅、心跳加速等不適.ALDH2*2：rs671第15頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月常見(jiàn)血管擴(kuò)張藥，作用迅速而短暫，治療冠狀動(dòng)脈狹窄引起的心絞痛?；蛐蛡渥D示代謝活力中國(guó)人頻率(n=200)ALDH2*2

GG野生型標(biāo)準(zhǔn)42.4%ALDH2*2

GA雜合子10%43.4%ALDH2*2

AA純合子完全失活14.2%ALDH2基因檢測(cè)指導(dǎo)硝酸甘油個(gè)體化用藥第16頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月個(gè)體化用藥是必然趨勢(shì)

個(gè)體化用藥藥物代謝差異基因檢測(cè)基因差異不良反應(yīng)傳統(tǒng)用藥選擇合適藥物和劑量?jī)?yōu)化治療方案優(yōu)點(diǎn)第17頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月政府：和諧的醫(yī)療氛圍，良好的醫(yī)療環(huán)境醫(yī)生：精準(zhǔn)的用藥指導(dǎo)，不必要的醫(yī)患糾紛患者：更好的治療效果，不必要的副作用企業(yè)：提供用藥指導(dǎo)，提高企業(yè)效益精準(zhǔn)醫(yī)療中的各方需求第18頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月ATCGQVFVICDyeFAMDyeQuencherMGBMinorGrooveBinderTaq酶5’3’(C/T)DNATemplate(G/A)ForwardprimerReverseprimerProbeQFMGBTaq酶VQProbeMGBVQProbeMGBVTaqTaqMan熒光基因分型技術(shù)第19頁(yè),共21頁(yè)，星期六，2024年，5月GGAAGA藥物代謝酶基因檢測(cè)試劑盒開(kāi)發(fā)優(yōu)缺點(diǎn)