2024 抗感染藥不良反應(yīng)監(jiān)測情況概述

抗感染藥不良反應(yīng)

監(jiān)測情況概述·抗感染藥不良反應(yīng)監(jiān)測概況·案例分析·氟喹諾酮類藥物·

呋喃唑酮·

頭孢哌酮·

利巴韋林主要內(nèi)容二級分類三級分類抗生素頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、半合成青霉素、氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺酶抑

制藥、林可霉素類、四環(huán)素類等合成抗菌藥喹諾酮類、磺胺類及磺胺增效藥、硝基咪唑類、硝基呋喃衍生物類等抗病毒藥抗皰疹病毒藥、抗流感病毒藥、抗肝炎病毒藥、抗HIV類等抗真菌藥咪唑類、多烯類、三唑類等抗寄生蟲藥抗瘧藥、驅(qū)蛔蟲藥及廣譜驅(qū)蟲藥、抗阿米巴藥、驅(qū)鉤蟲藥、驅(qū)蟯蟲藥、

抗絲蟲藥等消毒防腐藥表面活性劑類、重金屬類、含碘類等抗分枝桿菌藥抗結(jié)核病藥、抗麻風(fēng)病藥及抗麻風(fēng)病反應(yīng)藥天然來源抗感染藥大蒜素、小檗堿、炎琥寧、魚腥草等抗感染藥整體概況3·2023年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)共收到抗感染藥不良反應(yīng)/事件報告

73.7萬份，其中嚴(yán)重報告11.6萬份，占15.7%?！た垢腥舅幉涣挤磻?yīng)/事件報告數(shù)量占2023年總體報告數(shù)量的30.5%?！?/p>

與2022年相比，2023年抗感染藥報告比例同期上升2.5%,嚴(yán)重報告構(gòu)

成比與2022年(13.2%)相比上升2.5個百分點。2023年抗感染藥監(jiān)測情況300000025000002000000150000010000005000000201420152016201720182019202020212022

2023——抗感染藥——

總體報告年度抗感染藥所在比例201438.2%201536.7%201636.2%201735.6%201834.8%201934.3%202029.5%202128.1%202228.0%202330.5%2023年抗感染藥監(jiān)測情況·抗感染藥報告占比逐年下降。52023年抗感染藥監(jiān)測情況來62023年抗感染藥監(jiān)測情況·2023年抗感染藥藥品不良反應(yīng)報告/事件數(shù)量排名前5位的

是頭孢菌素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、β-內(nèi)

酰胺酶抑制藥?！?/p>

與2022年相比，大環(huán)內(nèi)酯類報告數(shù)量超過了青霉素類，排

在第3位。排名2022年2023年1左氧氟沙星左氧氟沙星2頭孢曲松頭孢曲松3阿奇霉素阿奇霉素4頭孢呋辛莫西沙星5哌拉西林他唑巴坦頭孢呋辛6莫西沙星哌拉西林三唑巴坦7頭孢哌酮舒巴坦頭孢他啶8克林霉素頭孢哌酮舒巴坦9頭孢他啶克林霉素10頭孢噻肟頭孢噻肟總體報告·莫西沙星從第6位升至第4位，·頭孢哌酮舒巴坦從第7

位降至到第8位·頭孢他啶從第9位升至第7位2023年抗感染藥監(jiān)測情況排名2022年2023年1左氧氟沙星左氧氟沙星2頭孢曲松頭孢曲松3哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦4頭孢哌酮舒巴坦頭孢哌酮舒巴坦5頭孢呋辛頭孢呋辛6頭孢他啶莫西沙星7莫西沙星阿奇霉素8吡嗪酰胺頭孢他啶9頭孢噻肟頭孢噻肟10利福平吡嗪酰胺嚴(yán)重報告·

莫西沙星從第7位上升

為第6位·

阿奇霉素代替利福平進(jìn)入前10名2023年抗感染藥監(jiān)測情況排名2022年2023年1左氧氟沙星左氧氟沙星2頭孢曲松頭孢曲松3頭孢呋辛莫西沙星4

哌拉西林三唑巴坦阿奇霉素5阿奇霉素頭孢呋辛6莫西沙星哌拉西林他唑巴坦7

頭孢哌酮舒巴坦頭孢他啶8頭孢他啶頭孢哌酮舒巴坦9頭孢噻肟頭孢噻肟10克林霉素克林霉素總體報告注射劑·

莫西沙星從第6位升至

第3位·

頭孢呋辛從第3位降至

第5位2023年抗感染藥監(jiān)測情況10排名2022年2023年1頭孢曲松頭孢曲松2左氧氟沙星左氧氟沙星3

哌拉西林三唑巴坦哌拉西林他唑巴坦4

頭孢哌酮舒巴坦頭孢哌酮舒巴坦5頭孢呋辛頭孢呋辛6頭孢他啶莫西沙星7頭孢噻肟頭孢他啶8莫西沙星頭孢噻肟9阿莫西林克拉維酸阿奇霉素10克林霉素克林霉素嚴(yán)重報告注射劑·

莫西沙星從第8位升至

第6位·

阿奇霉素代替阿莫西林

克拉維酸鉀進(jìn)入前10名2023年抗感染藥監(jiān)測情況11排名2022年2023年1阿莫西林阿莫西林2左氧氟沙星左氧氟沙星3阿奇霉素阿奇霉素4吡嗪酰胺吡嗪酰胺5甲硝唑羅紅霉素6阿莫西林克拉維酸鉀甲硝唑7羅紅霉素頭孢克肟8頭孢克肟阿莫西林克拉維酸鉀9乙胺丁醇奧司他韋10利福平乙胺丁醇總體報告口服制劑·

羅紅霉素從第7位升至

第5位·

阿莫西林克拉維酸鉀從

第5位降至第7位·

奧司他韋取代利福平進(jìn)

入前10位2023年抗感染藥監(jiān)測情況12排名

2022年

2023年1

吡嗪酰胺

吡嗪酰胺2

乙胺丁醇

乙胺丁醇3

異煙肼

阿莫西林4

阿莫西林

乙胺吡嗪利福異煙5

利福平

異煙肼6

乙胺吡嗪利福異煙利福平7

左氧氟沙星

左氧氟沙星8

阿莫西林克拉維酸鉀

阿茲夫定9

磺胺甲噁唑

伏立康唑10

伏立康唑

阿莫西林克拉維酸鉀嚴(yán)重報告口服制劑·

異煙肼從第3位降至第5

位·

阿莫西林從第4位升至

第3位·

阿茲夫定代替磺胺甲噁

唑進(jìn)入前10名2023年抗感染藥監(jiān)測情況13嚴(yán)重報告總報告0.0%

20.0%

40.0%60.0%80.0%100.0%2023年抗感染藥監(jiān)測情況■口服制劑■注射劑■其他77.1%79.1%18.4%2.5%18.5%4.4%142023年抗感染藥監(jiān)測情況45.0%40.0%

35.0%

30.0%

25.0%

20.0%

15.0%

10.0%

5.0%

0.0%■總體報告構(gòu)成比■嚴(yán)重報告構(gòu)成比華154s其他20.2%免疫系統(tǒng)疾病3.6%各類神經(jīng)系統(tǒng)疾疲5.6%全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)8.7%胃腸系統(tǒng)疾病37.6%免校系統(tǒng)疾病3,9%各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病

5.4%其他18.8%各類檢查4.6%肝膽系統(tǒng)疾病4.7%各類神經(jīng)系統(tǒng)疾府6.4%總體報告

口服制劑

注射劑2023年抗感染藥監(jiān)測情況全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)

9.7%皮扶及皮下組織類

疾病27

.9%皮膚及皮下組織類

疾病41.3%皮膚及皮下組織類

疾病40

.0%胃腸系統(tǒng)疾病

18.6%胃腸系統(tǒng)疾病

21.9%其他21.1%162023年抗感染藥監(jiān)測情況·

2023年抗感染藥不良反應(yīng)/事件報告中，女性比例比男性高約6.1%,嚴(yán)重病例15-44歲23.7%15-44歲，25.8%小于1歲0.8%-4歲3.0%不詳0.8%5-14歲4.6%65歲及以上33.1%65歲及以

上，28.8%45-64歲，

28.2%報告男性比例比女性高約1.4%?？垢腥舅?/p>

告不詳歲，4歲，012

2%6.5%5-14歲，

9.2%45-64歲34.0%總體報17·頭孢菌素：頭孢唑林、頭孢哌酮、頭孢呋辛、頭孢拉定、頭孢硫脒、頭孢曲松·大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素·半合成青霉素：阿莫西林(克拉維酸鉀)、阿洛西林、美洛西林

·氨基糖苷類：阿米卡星·林可霉素類：林可霉素、克林霉素·單環(huán)類：氨曲南·其他：磷霉素品種評價—抗生素18·抗肝炎病毒藥：阿德福韋酯、丙酚替諾福韋·抗皰疹病毒藥：利巴韋林、單磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韋

·抗流感病毒藥：阿比多爾、金剛烷胺·

抗HIV類：艾考恩丙替、比克恩丙諾·抗新冠病毒藥：奈瑪特韋/利托那韋、先諾特韋/利托那韋

·其他：魚腥草、炎琥寧、穿琥寧、莪術(shù)油品種評價—抗病毒藥19·喹諾酮類：氟喹諾酮類藥物，吡哌酸、萘啶酸、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星·磺胺類及磺胺增效藥：磺胺二甲嘧啶、顛茄磺芐啶、磺胺索嘧啶

·硝基咪唑類：替硝唑、奧硝唑·

硝基呋喃衍生物類：呋喃唑酮(包括復(fù)方制劑)、硝呋太爾抗真菌藥：酮康唑消毒防腐藥：甲紫溶液品種評價—合成抗菌藥20·氟喹諾酮類·呋喃唑酮·頭孢哌酮

·利巴韋林案例分析21序號活性成分序號活性成分1左氧氟沙星11帕珠沙星2諾氟沙星12司帕沙星3氧氟沙星13普盧利沙星4環(huán)丙沙星14巴洛沙星5洛美沙星15托氟沙星6培氟沙星16西他沙星7氟羅沙星17那氟沙星8依諾沙星18蘆氟沙星9加替沙星19吉米沙星10莫西沙星20加諾沙星案例分享—氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險22年份總體報告增長率嚴(yán)重報告增長率20181039665.50%662526.14%20191065102.45%72349.19%2020103828-2.52%6888-4.78%202111668612.38%861725.10%202212925910.78%1088926.37%202317922938.66%1916876.03%202410565412598品種名稱構(gòu)成比左氧氟沙星74.57%莫西沙星16.73%環(huán)丙沙星4.36%諾氟沙星2.10%氧氟沙星0.61%奈諾沙星0.48%加替沙星0.36%帕珠沙星0.27%依諾沙星0.21%洛美沙星0.10%嚴(yán)重報告案例分享—氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險總體報告23不良反應(yīng)名稱構(gòu)成比瘙癢22.76%皮疹10.33%惡心8.71%嘔吐4.44%頭暈3.86%紅斑3.58%靜脈炎3.33%超敏反應(yīng)2.76%心悸2.71%胸部不適2.45%疼痛1.21%腹部不適1.09%累及系統(tǒng)構(gòu)成比皮膚及皮下組織類疾病41.88%胃腸系統(tǒng)疾病18.74%全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)10.96%各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病7.28%血管與淋巴管類疾病5.07%免疫系統(tǒng)疾病3.38%心臟器官疾病3.03%精神病類2.57%呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病2.23%眼器官疾病1.48%案例分享—氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險24編者按：藥品不良反應(yīng)信息涵報制度是我國藥品監(jiān)智管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應(yīng)信息通報》(以下簡稱《通報》)公開發(fā)布以來，對推動

我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。本期通報品種為氟喹諾酮類藥品，氟喹諾酮類藥品是臨床使用廣泛的抗感染藥，因其抗菌諾廣、療效顯著、使用方便等原因，在抗菌治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。國家食

品藥品監(jiān)留管理總屈一直關(guān)注解喹諾酮類藥品的安全性問題，近期，國外監(jiān)測機構(gòu)陸續(xù)發(fā)布了氟座諾酮類藥品可能引起重癥肌無力加重和周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險提示，并對氟

喹諾酮類產(chǎn)品說明書進(jìn)行了修訂，最新病例報告和研究表明，部分氟喹諾酮類藥品品種可能影響糖尿病患者的血糖控制水平。為使廣大醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)和公眾了解

該類藥品的安全性問題，指導(dǎo)臨床合理用藥，特以?？问酵▓笤擃愃幤返陌踩詥栴}發(fā)布時間：2011-01-20編者按：藥品不良反應(yīng)信息通羧制度是我國藥品監(jiān)智管理部門為保公眾用藥安全而建立的一項制度?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報》(以下簡稱《通報》)公開發(fā)布以來，對推動

藥品不良反應(yīng)信息通報(第58期)關(guān)注氟喹諾酮類藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)案例分享—氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險藥品不良反應(yīng)信息通報(第35期)關(guān)注喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)發(fā)布時間：2013-11-2125美國FDA

要求氟理諾酮類藥品增加黑相碧告美國要求修改全身用氟喹諾酮類藥品說明書警示低血糖和精神異常副作用歐盟評估氟喹諾酮類QT同期延長風(fēng)險歐盟采取措施控制氟喹諾酮和喹諾酮類藥品的嚴(yán)重風(fēng)險加拿大曾告氟喹諾酮類抗生票與重應(yīng)肌無力惡化風(fēng)險美國警示氟喹諾酮抗生素的主動脈瘤破裂或夾層風(fēng)險加單大警告氟理諾酮的視網(wǎng)脫規(guī)離風(fēng)驗歐盟因致現(xiàn)和潛在持續(xù)性副作用哲?；蛳拗凄Z酮和氟喹諾酮使用苗國警示氯喹諾酮類抗生素的不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)描害風(fēng)驗并佛改產(chǎn)品說明書英國警示全身和吸入用氟喹諾酮類藥物的心臟舞膜返流的輕微風(fēng)險，建議有風(fēng)險的患者首先考慮其他泊療選擇歐盟提醒醫(yī)務(wù)人員關(guān)于氟喹諾酮類藥物的使用限制英國限制氟喹諾酸適應(yīng)癥并警告數(shù)殘風(fēng)瑜英國警示氟喹諾酮類抗菌藥物致殘風(fēng)險和潛在長期或不可逆的副作用關(guān)國更新全身用氟喹諾職類藥品的說明書警示其數(shù)壓風(fēng)驗英國警示氟喹諾酮類抗菌藥物自殺意念和自殺行為風(fēng)險加拿大評估氟喹諾期類藥物持續(xù)和致按副作用的潛在風(fēng)險英國提示氟喹諾酮類藥物必須僅在其他常用抗生素不適用時才可使用新加坡警示氟難諾酮崗藥物的視網(wǎng)模脫離風(fēng)拾18期《藥物警戒快訊》案例分享—氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險26發(fā)布時間：2021-03-23為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥品監(jiān)智管理局決定對全身用氟喹諾酮類藥品說明書進(jìn)行修訂。現(xiàn)將有關(guān)事項公告如下：一

、本品的上市許可持有人應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照全身用矩瞳諾酮類藥品說明書修訂要求(見附件),提出修訂說明書的補充申請，于2021年6月17日前報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心或省級藥品監(jiān)督管理部門備案。修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂；說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個月內(nèi)對所有已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。二

、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效描施做好使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，涉及用藥安全的內(nèi)容變更要立即以適當(dāng)方式通知藥品經(jīng)營和使用單位，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。發(fā)布時間：2017-07-05根據(jù)藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家食品藥品監(jiān)智管理總局決定對全身用氟喹諾酮類藥品(見附件1)說明書增加黑框警告，并對【適應(yīng)

癥】、【不良反應(yīng)】、【注意事項】等項進(jìn)行修訂，現(xiàn)將有關(guān)事項公告如下：一

、所有全身用氟座諾酮類藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照全身用氟座諾酮類藥品說明書修訂要求(見附件2),提出修訂說明書的補

國家藥監(jiān)局關(guān)于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告(2021年第44號)案例分享—氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險總局關(guān)于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告(2017年第79號)272023年5月12日，歐盟藥品管理局(EMA)

的安全委員會(PRAC)

發(fā)布信息，由于氟喹諾酮

類抗生素存在致殘的、長期的和潛在不可逆副作用的風(fēng)險，提醒醫(yī)務(wù)人員針對口服、注射或吸

入氟喹諾酮類抗生素的使用限制。使用限制措施是在歐盟范圍內(nèi)對這些非常罕見但嚴(yán)重的副作

用進(jìn)行審查后于2019年出臺的。EMA資助的一項研究表明，盡管氟喹諾酮類抗生素的使用有所

減少，但這些藥物仍可能在其推薦使用范圍外進(jìn)行處方。對氟喹諾酮類抗生素使用的限制意味著其不應(yīng)用于以下情況：·治療無需處理可能會好轉(zhuǎn)或不嚴(yán)重的感染(如咽喉感染);·治療非細(xì)菌性感染，如非細(xì)菌性(慢性)前列腺炎；·預(yù)防旅行者腹瀉或反復(fù)發(fā)生的下尿路感染(膀胱及以下的尿路感染);·治療輕度或中度細(xì)菌感染，除非不能使用通常推薦用于這些感染的其他抗菌藥物。案例分享—氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險28重要的是，對于先前使用過氟喹諾酮或喹諾酮類抗生素有嚴(yán)重副作用的患者，應(yīng)避免使用氟喹諾酮類藥物。老年人、腎病患者和器官移植患者應(yīng)特別謹(jǐn)慎使用，因為這些患者肌腱損傷的風(fēng)

險更高。由于皮質(zhì)類固醇和氟喹諾酮類藥物的聯(lián)用也會增加這種風(fēng)險，因此這些藥物應(yīng)避免聯(lián)

合使用。>EMA資助的一項研究評估了2016年至2021年間六個歐洲國家(比利時、法國、德國、荷蘭、西班牙和英國)初級保健機構(gòu)的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明因歐盟范圍內(nèi)的審查而采取的針對這些藥物的

限制使用措施產(chǎn)生了一定的影響。目前將給歐盟的醫(yī)務(wù)人員發(fā)送致醫(yī)生函(DHPC)

。DHPC將

強調(diào)，只有在對每個患者的獲益和風(fēng)險進(jìn)行仔細(xì)評估后，才能將這些藥物的使用作為最后的治

療手段限制用于沒有其他治療選擇的患者。案例分享—氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險292023年8月30日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)提示醫(yī)務(wù)人員，處方氟喹諾酮類抗生素

(環(huán)丙沙星、

delafloxacin、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星)應(yīng)警惕其致殘風(fēng)險和潛在的長期

或不可逆的副作用。MHRA就現(xiàn)有針對氟喹諾酮類藥物致殘風(fēng)險和潛在的長期或不可逆副作用風(fēng)險最小化措施的有效性

征求了人用藥物委員會(CHM)的意見。MHRA

審查涉及征求患者和患者代表接觸的意見，也包

括在引入新的使用限制后，對包括英國在內(nèi)6個歐洲國家的氟喹諾酮處方新研究的數(shù)據(jù)以及其他來

源的數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查。>盡管上述新研究的報告稱，英國初級保健中氟喹諾酮類藥物的處方總體減少，但沒有證據(jù)表明2019年出臺的限制措施會改變處方模式。該研究指出，有不良反應(yīng)風(fēng)險因素的患者(如同時服用

皮質(zhì)類固醇的患者)繼續(xù)服用氟喹諾酮類藥物。MHRA還繼續(xù)收到關(guān)于這些副作用的黃卡報告，包

括對說明書中明確警告的情況下處方氟喹諾酮類藥物的報告，或在替代抗生素可能合適的情況下為

輕度或中度感染處方氟喹諾酮類藥物的報告。CHM

建議，提高醫(yī)務(wù)人員對這些風(fēng)險的認(rèn)識很重要案例分享—氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險302024年1月22日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布消息，全身用氟喹諾酮類藥物從現(xiàn)在開始必須僅在其他常用抗生素不適用的情況下才可處方。這是MHRA對當(dāng)前用于降低已知

的致殘風(fēng)險和潛在的長期或不可逆副作用措施的有效性審查之后的決定。MHRA更新了所有全身用氟喹諾酮類藥物的適應(yīng)癥，明確這些藥物僅在其他常規(guī)推薦的抗生素

不適用時使用。認(rèn)為其他抗生素不適用的情況如下：·對推薦用于感染的其他一線抗生素有耐藥性·患者對其他一線抗生素是禁忌·患者使用其他一線抗生素發(fā)生了副作用需要停藥·其他一線抗生素治療失敗案例分享—氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險31項

】)

,包括：o肌腱炎和機腱斷裂(參見【注意事項】)

。周圍神經(jīng)病變(參見【注意事項】)o中框神經(jīng)系統(tǒng)的影響(參見【注意事項】)當(dāng)發(fā)生這些嚴(yán)重不良反應(yīng)(參見【注意事項】,應(yīng)立即停用

XXXX

并避免使用氯喹諾酮類藥品?！?/p>

氟噎諾酮類藥品可能會加劇重癥肌無力患者的肌無力癥

狀，已知有重癥肌無力病史的愿者應(yīng)避免使用XXXX

(參

見【注意事項】),·

由于使用氟哇諾酮類藥品(包括XXXX)已有報道發(fā)生嚴(yán)

重不良反應(yīng)(參見【注意事項】),對于屬于下列適應(yīng)癥

的患者，應(yīng)在沒有其他藥品治療時方可使用XXXX:。意性細(xì)菌性鼻竇炎(參見【適應(yīng)癥】和【用法用量1。慢性支氣管炎意性發(fā)作(參見【適應(yīng)在】和【用法用

量

】

)o

單純性尿路感染(參見【適應(yīng)癥】和【用法用量1)

。急性非復(fù)雜性膀胱炎(參見【適應(yīng)癥】和【用法用量1附

件

2全身用氟喹諾酮類藥品說明書修訂要求一

、說明書修訂總體要求1.本次說明書修訂只針對全身用氟哇諾酮類藥品(口服制劑

和注射制劑)進(jìn)行，具體修訂意見適用于金身用氟哇諾酮類藥品

下的每

一

個具體品種。2.本次金身用氟哇諾酮類藥品(口服制劑和注射制劑)說明

書修訂主要針對【黑租警告1.【不良反應(yīng)】

.【注意事項】三部分內(nèi)容，應(yīng)遵循以下原則：如本次修訂內(nèi)容較國家食品藥品監(jiān)督管

理總局已批準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容更嚴(yán)格，全面的，說明書應(yīng)接本次修訂

意見修改，國家食品藥品監(jiān)督管理總局已批準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容原則上

不得刪減，如原批準(zhǔn)內(nèi)容較本次修訂意見更金面或更嚴(yán)格的，應(yīng)

保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。二、增加黑柜警告案例分享—氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險警告：嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和重癥肌無力加劇。使用氟哇諾酮類藥品(包括XXXX),已有報告同時發(fā)生

致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(參見【注意事注：1.對于上述的適應(yīng)癥，根據(jù)藥品說明書僅列出批準(zhǔn)的相關(guān)

適

應(yīng)

癥，2."XXXX"

為對應(yīng)藥品通用名稱，下同。應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：32案例分享國內(nèi)外監(jiān)管部門采取風(fēng)險控制措施情況●我國既往監(jiān)管情況國家食品藥品監(jiān)督管理局于2003年5月7日發(fā)布《關(guān)于公布第二批停止使用化學(xué)藥品地標(biāo)品種名

單的通知》,其中包含呋喃唑酮成分的制劑有：小兒呋喃唑酮片、呋喃唑酮散(痢特靈散)止痢靈片(克爾利)、潰瘍平膠囊(潰瘍靈膠囊)、

一粒丹，停用理由有副作用大、處方不合理和處方依據(jù)不合理等?！衿渌糠謬冶O(jiān)管情況因為動物實驗發(fā)現(xiàn)呋喃唑酮有致癌性，呋喃唑酮口服制劑在大多數(shù)國家都已經(jīng)撤市，如美國、

英國、韓國。日本等，撤市原因為有更安全的制劑替代。保留上市的國家也均采取了風(fēng)險控制

措施，如限制兒童使用、增加警示語等。34案例分享國家藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫情況2004年1月1日至2017年3月31日，國家中心數(shù)據(jù)庫共收到呋喃唑酮片不良反應(yīng)報告3458例，其中嚴(yán)重報告165例，占總報告數(shù)的4.77%,無死亡病例報告。3458例呋喃唑酮片不良反應(yīng)報告中共涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)5021例次，不良反應(yīng)累及系統(tǒng)以皮膚及其附件損害(39.41%)、胃腸系統(tǒng)損害(30.47%)

和神經(jīng)系統(tǒng)損害(16.11%)為主，不良反應(yīng)表現(xiàn)以皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、頭暈、頭

痛、局部麻木為主。呋喃唑酮片不良反應(yīng)報告中，患者主要以成年人為主，14歲以下兒童所占比例為

2.63%。呋喃唑酮片嚴(yán)重病例報告165例，涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)222例次，累及系統(tǒng)主要為皮膚及其附件損害(41.89%)、神經(jīng)系統(tǒng)損害(21

.17%)和免疫功能紊亂和感染(6.76%),不良反應(yīng)表現(xiàn)主要為皮

疹、神經(jīng)炎、蕁麻疹、溶血等，嚴(yán)重病例報告中神經(jīng)系統(tǒng)損害的比例明顯上升，主要以神經(jīng)炎為主。

患者年齡以成年人為主，14歲以下兒童占10.20

%,14歲以下兒童嚴(yán)重報告的比例明顯上升。呋喃唑酮片嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生時間用藥7天以上占嚴(yán)重報告總數(shù)41.82%,一個月以上的占10.91%。用藥時

間超過15天的嚴(yán)重報告共計27例，其中22例為神經(jīng)炎，占81.48%。35案例分享不良反應(yīng)文獻(xiàn)報道情況檢索CNKI全文數(shù)據(jù)庫，共檢索到1980年至2016年發(fā)表的呋喃唑酮片不良反應(yīng)報告

相關(guān)文獻(xiàn)103篇，涉及不良反應(yīng)病例476例。476例報告中14歲以下兒童報告有134例，所占的比例為28.15%,其中溶血性疾病

有118例，占兒童報告的88.06%,這主要是因為呋喃唑酮所致葡萄糖-6-磷酸酶缺

乏性溶血性疾病較多發(fā)生于兒童所致。不良反應(yīng)發(fā)生時間以用藥當(dāng)天和長期用藥10天以上為主，分別占18.07%和22.27%。

主要不良反應(yīng)表現(xiàn)以急性溶血、溶血性貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎、蕁麻疹、雙硫侖樣反

應(yīng)為主。36案例分享臨床使用情況國家中心在4省8家醫(yī)療機構(gòu)開展的含呋喃唑酮制劑臨床使用情況調(diào)查結(jié)果顯示：醫(yī)

院近年使用的均為呋喃唑酮片

,39.8%用于幽門螺旋桿菌感染，39.4%用于各種類

型的胃炎，10.1%用于消化性潰瘍，治療療程主要為7-14天；主要用于成人，14歲

以下兒童僅占1.2%。呋喃唑酮片目前在腸道感染性疾病的治療中已逐漸被取代，但其在幽門螺旋桿菌感

染所致的胃炎、胃潰瘍等疾病治療中的使用仍較為常見且保有一定臨床優(yōu)勢。由于其耐藥性低，呋喃唑酮在2012年、2017年發(fā)布的第四次和第五次《全國幽門螺旋桿菌感染處理共識》中均被列入“推薦的根除四聯(lián)方案”。371.呋喃唑酮屬硝基呋喃類化合物，動物實驗表明呋喃唑酮具有致癌致畸屬性，大多數(shù)國家的撤市理由為致癌性，但目前國內(nèi)外文獻(xiàn)資料和監(jiān)測數(shù)據(jù)尚未發(fā)現(xiàn)人體致癌的病例

報道。為了給患者提供相關(guān)的信息，建議在呋喃唑酮說明書的注意事項中對致癌性進(jìn)行

提示。2.我國的文獻(xiàn)資料和監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，呋喃唑酮在臨床使用可發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者可致溶血性貧血；隨著用藥時間延長和用藥劑量的增

加，容易發(fā)生不可逆的神經(jīng)炎，給患者造成永久損害；呋喃唑酮還可發(fā)生嚴(yán)重的皮膚反

應(yīng)，如血清病樣蕁麻疹等。建議在說明書中添加警示語，警示這些嚴(yán)重的不良反應(yīng)。案例分享呋喃唑酮片分析及建議38案例分享分析及建議3.我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)表明兒童使用呋喃唑酮后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例明顯

高于成人，文獻(xiàn)資料表明溶血性貧血病例也多發(fā)于兒童，藥監(jiān)部門在2003年由于嚴(yán)重

不良反應(yīng)已經(jīng)撤銷了呋喃唑酮散劑(主要用于兒童)的批準(zhǔn)文號，因此呋喃唑酮片在

14歲以下兒童中的獲益不再大于風(fēng)險，建議呋喃唑酮片禁用于14歲以下兒童。4.呋喃唑酮的適應(yīng)癥為敏感菌所致的細(xì)菌性痢疾、腸炎、霍亂，也可用于傷寒、副傷

寒、賈第鞭毛蟲病、滴蟲病。由于呋喃唑酮嚴(yán)重不良反應(yīng)較多，特別是多發(fā)性神經(jīng)炎、

溶血性貧血、嚴(yán)重皮膚反應(yīng)等，用于上述適應(yīng)癥的治療時效益已不再大于風(fēng)險，且目

前臨床上均有更加安全有效的治療選擇，因此建議限制呋喃唑酮片上述適應(yīng)癥。39案例分享分析及建議5.關(guān)于呋喃唑酮與制酸劑等藥物合用治療幽門螺旋桿菌感染的適應(yīng)癥，我國幽門螺

桿菌感染處理共識中有含呋喃唑酮的治療方案，考慮作為耐藥性幽門螺旋桿菌的治療

選擇，建議保留該適應(yīng)癥。但由于呋喃唑酮的嚴(yán)重不良反應(yīng)較多，且隨著治療時間的

延長和治療劑量的增加，藥物易蓄積中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損害，如多發(fā)性神經(jīng)炎等，因

此

建議呋喃唑酮僅用于難治性幽門螺旋桿菌根除治療。其他呋喃唑酮口服制劑：對適應(yīng)癥、嚴(yán)重不良反應(yīng)、組方合理性等進(jìn)行評

價后，獲益不再大于風(fēng)險，建議撤市。402018年07月12日發(fā)布根據(jù)藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局決定對呋喃唑酮片說明書【適應(yīng)癥】、【禁

忌】、【兒童用藥】、【注意事項】等項進(jìn)行修訂，并增加【警示語】?，F(xiàn)將有關(guān)事項公告如下：一、所有呋喃唑酮片生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照呋喃唑酮片說明書修訂要求(見附件),提

出修訂說明書的補充申請，于2018年9月15日前報省級食品藥品監(jiān)管部門備案。修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂；說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在補充申請備案后6個月內(nèi)對所有已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。各呋喃唑酮片生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師合理用藥。二、臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀呋喃唑酮片說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的效益/風(fēng)險分

析。三、患者應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀說明書。國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于修訂呋喃唑酮片說明書的公告(2018年第43號)

中國藥品監(jiān)管

中國藥聞

□中國藥監(jiān)APP

?郵箱旦政務(wù)信忌報送請輸入關(guān)鍵字

Q41案例分享呋喃唑酮片說明書修訂要求一、增加【警示語】:葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏性患者使用本品容易發(fā)生溶血性貧血，禁用于該

人群。隨著用藥時間延長和用藥劑量的增加，容易發(fā)生不可逆的神經(jīng)炎；呋喃唑酮可發(fā)生嚴(yán)重的

皮膚反應(yīng)，如血清病樣蕁麻疹等。二、【適應(yīng)癥】項修改為：本品僅用于難以根除的幽門螺旋桿菌感染。三、在【禁忌】項下增加以下內(nèi)容：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6PD)

缺乏者禁用。四、在【兒童用藥】項下增加以下內(nèi)容：14歲以下兒童禁用。五

、在【注意事項】項下增加以下內(nèi)容：動物實驗顯示呋喃唑酮對動物有致癌風(fēng)險，但臨床至今

未有對人類致癌的病例報道，建議使用時權(quán)衡利弊。(注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。)422019年02月15日發(fā)布近日，國家藥品監(jiān)管局發(fā)布《關(guān)于停止生產(chǎn)銷售使用含呋喃唑酮復(fù)方制劑的公告》(2019年第9號),停止含呋喃唑酮復(fù)方

制劑在我國的生產(chǎn)、銷售和使用。含呋喃唑酮復(fù)方制劑于上世紀(jì)七十年代開始在我國批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為細(xì)菌和原蟲引起的各種胃腸道感染性疾病。含呋喃唑酮復(fù)方制劑嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為嚴(yán)重皮膚反應(yīng)、多發(fā)性神經(jīng)炎等。經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門組織評價，認(rèn)為含呋喃

唑酮復(fù)方制劑風(fēng)險大于獲益，且臨床均有替代藥品，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第四十二條和《中華人民共和國藥品管

理法實施條例》第四十條規(guī)定，予以撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件?！鞠嚓P(guān)鏈接】國家藥監(jiān)局發(fā)布停止生產(chǎn)銷售使用含呋喃唑酮復(fù)方制劑的公告中國藥品監(jiān)管中國藥聞□中國藥監(jiān)APP?郵箱

政務(wù)信息報送請輸入關(guān)鍵字·

關(guān)于停止生產(chǎn)銷售使用含呋喃唑酮復(fù)方制劑的公告(2019年第9號)43頭孢哌酮為第三代頭孢菌素類抗菌藥物，臨床用于治療由敏感菌所引起的相關(guān)感染。>我國上市的含頭孢哌酮的藥品包括注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用頭孢哌酮鈉、注射用頭

孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2:1)、注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(1:1)、注

射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉(8:1)、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2:1)。2016年1月企業(yè)提交了累積報告分析，并對CCDS進(jìn)行了修訂，增加了頭孢哌酮舒巴坦引起凝血>國家障碣和出結(jié)美求企業(yè)評價頭孢哌酮舒巴坦此類風(fēng)險的嚴(yán)重程度及影響因素，是否需

要采取相關(guān)的風(fēng)險控制措施。案例分享—頭孢哌酮的凝血障礙風(fēng)險44·

華西醫(yī)院2011.1.1-2014.6.30于醫(yī)院出院的使用頭孢哌酮舒巴坦、頭孢哌酮、頭孢哌酮他唑巴坦以及頭孢他啶治療的住院患者納入標(biāo)準(zhǔn)·

予以靜脈給藥方式的患者；·

住院全程使用單一研究藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)·

僅予以皮試的患者；·

給予其他非靜脈給藥途徑的患者，包括肌肉注射、經(jīng)腹腔內(nèi)給藥、外用、霧化吸入

等

；案例分享委托開展真實世界研究研究對象45暴露·

使用頭孢哌酮舒巴坦的患者非暴露·根據(jù)文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常及出血的可能作用機理·選擇頭孢哌酮、其他頭孢哌酮復(fù)合制劑、以及不含NMTT

鏈的其他三代頭孢類

抗生素作為對照組·結(jié)合華西醫(yī)院住院患者用藥情況，最終選擇使用過頭孢哌酮、頭孢哌酮他唑巴

坦及頭孢他啶的住院患者作為對照組研究設(shè)計案例分享46研究設(shè)計凝血功能降低:用藥后任意一次PT或APTT

或TT

結(jié)果相對于基線檢驗結(jié)果升高25%血小板減少：用藥后任意一次血小板計數(shù)(PLT)

結(jié)果較基線結(jié)果下降25%出血的定義：通過診斷結(jié)合實驗室檢查定義新發(fā)出血復(fù)合結(jié)局指標(biāo)·

血小板減少或凝血功能降低且無出血·

血小板減少或凝血功能降低且出血注

：用藥后定義：研究藥物用藥開始日期之后(不包括用藥當(dāng)天)至用藥停止日期后7天內(nèi))

;基線定義：離入院日期最近且在用藥開始日期之前(包括用藥當(dāng)天)案例分享結(jié)局I.

II.III.IV.471.

在使用頭孢哌酮舒巴坦的住院患者中發(fā)生PT延長、血小板減少、出血的比例

分別為5.6%、

16.8%

、6.3%,發(fā)生血小板減少或凝血功能降低且診斷出血

的比例為1.5%2.

多因素分析結(jié)果顯示合并惡性腫瘤、合并肝臟疾病、合并慢性腎衰竭、使用

抗凝藥物、住院天數(shù)達(dá)17天及以上是頭孢哌酮舒巴坦致PT延長的危險因素；

相比于內(nèi)科出院患者，外科出院及與ICU出院患者發(fā)生PT延長的風(fēng)險增加；較用藥劑量≤3g的患者，日平均用藥劑量3g

以上增加PT延長的風(fēng)險。研究結(jié)論案例分享4848案例分享我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況2004年1月1日至2017年6月30日期間，頭孢哌酮舒巴坦發(fā)生凝血障礙及出血的不

良反應(yīng)報告占該品種總報告的1.29%,其中嚴(yán)重報告占該品種凝血障礙及出血不良反應(yīng)報告的42.87%,10例死亡報告。近幾年，頭孢哌酮鈉舒巴坦凝血障礙及出血不良反應(yīng)總報告數(shù)和嚴(yán)重報告數(shù)呈逐年

上升的趨勢，其增長率均高于頭孢哌酮舒巴坦的總報告數(shù)和嚴(yán)重報告數(shù)。合并用藥情況：18.7%的報告有合并用藥情況。使用頻率較高的藥品包括左氧氟沙

星(17.13%)、各類肝素產(chǎn)品(13.08%)、阿司匹林(10.90%)等；華法林、氫

氯吡格雷和氯吡格雷占比也較高(共占11.21%)。49案例分享我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況不良反應(yīng)表現(xiàn)情況：凝血障礙及出血病例主要表現(xiàn)為凝血障礙(占報告比例36.18%)、

血小板減少(33.62%)、凝血時間延長(15.47%)、INR

值降低(8.78%)、非特

異性出血(5.18%)等；嚴(yán)重報告中主要表現(xiàn)與總體報告中基本一致。43.0%的患者在出現(xiàn)凝血障礙體征變化或出血癥狀后使用維生素K1進(jìn)行治療，18.8%

患者使用血液制品治療，包括血漿、血小板、紅細(xì)胞、凝血因子等進(jìn)行治療。不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況：總體報告和嚴(yán)重報告中不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)占比分別為59.51%和

61.33%,痊愈的報告占比分別為29.32%和24.29%,未好轉(zhuǎn)報告分別為4.36%和

6.78%,死亡結(jié)局占比分別為0.58%和1.36%。50案例分享分析和建議1.國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)報道以及基于醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫的真實世界研究表明，含頭孢哌酮藥品有出血傾向(凝血功能障礙或血小板減

少)及出血增加的風(fēng)險。2.國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)報道以及基于醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫的真實世界研究結(jié)果顯示，合并血液系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、并用抗凝藥物、用藥

劑量大、用藥時間長以及老年患者可能是含頭孢哌酮藥品發(fā)生凝血障礙和出

血的風(fēng)險影響因素。建議臨床使用含頭孢哌酮藥品時，應(yīng)考慮上述因素并權(quán)衡利弊。51案例分享分析和建議3.患者使用含頭孢哌酮藥品發(fā)生凝血障礙或出血時，多伴有凝血酶原時間延長和/或血小板減少。建議臨床關(guān)注患者血小板減少或凝血酶原時間延長

的檢查結(jié)果，及時采取措施，避免發(fā)生凝血障礙和出血的嚴(yán)重風(fēng)險。4.目前含頭孢哌酮藥品說明書中有關(guān)于凝血功能障礙、血小板減少以及出血風(fēng)險的相關(guān)描述存在不完善的情況，建議統(tǒng)一修訂含頭孢哌酮藥品的說明書，完善不良反應(yīng)、注意事項和藥物相互作用的安全性信息，進(jìn)一步警示凝血障礙和出血的風(fēng)險，指導(dǎo)臨床合理用藥。52案例分享含頭孢哌酮藥品說明書修訂要求一、【不良反應(yīng)】項下增加以下內(nèi)容：血小板減少、低凝血酶原血癥、凝血障礙、出血。二、【注意事項】項下開頭部分加入有關(guān)凝血障礙及出血的風(fēng)險的警告項，具體內(nèi)容如下：警告：已有X(藥品名稱)有關(guān)的嚴(yán)重出血包括致死情況的報告。需監(jiān)測出血、血小板減少和凝血障礙跡象。如果有不明原因的持續(xù)性出血，應(yīng)立即停藥。少數(shù)患者使用本品治療后出現(xiàn)了導(dǎo)致凝血障礙的維生素K

缺乏，其機制很可能與合成維生素的腸

道菌群受到抑制有關(guān)，包括營養(yǎng)不良、吸收不良(如肺囊性纖維化患者)、酒精中毒患者和長期

靜脈輸注高營養(yǎng)制劑在內(nèi)的患者存在上述危險。有低凝血酶原血癥(伴隨出血或無出血)的報告。

維生素K缺乏會引起出血傾向。應(yīng)監(jiān)測上述這些患者以及接受抗凝血藥治療患者的凝血酶原時間，

需要時應(yīng)另外補充維生素K。53案例分享含頭孢哌酮藥品說明書修訂要求出血的獨立風(fēng)險因素可能包括有臨床意義出血風(fēng)險增加的損傷或病癥，例如

近期發(fā)生過腦梗塞(缺血性或出血性);近期有出血的活動性消化性潰瘍；

自發(fā)性或獲得性止血平衡受損的患者；伴隨凝血障礙和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝臟疾??；系統(tǒng)性合并使用已知影響止血的藥物治療。三、【藥物相互作用】增加以下內(nèi)容本品與能產(chǎn)生低凝血酶原血癥、血小板減少或胃腸道出血的藥物同時應(yīng)用時，要考慮這些藥物對凝血功能以及出血危險性增加的影響。(注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。)542019年03月07日發(fā)布為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局決定對含頭孢哌酮藥品(包括注射用頭孢哌酮鈉、注射用頭孢哌酮鈉舒巴

坦鈉、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(1:1)、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2:1)、注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、注射用頭孢

哌酮鈉他唑巴坦鈉(4:1)、注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉(8:1)說明書【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【藥物相互作用】等項進(jìn)

行修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項公告如下：一

、所有含頭孢哌酮藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照含頭孢哌酮藥品說明書修訂要求(見附件),提出修訂說明書的補充申請，于2019年4月26日前報省級藥品監(jiān)管部門備案。修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂；說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在補充申請備案后6個月內(nèi)

對所有已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。各含頭孢哌酮藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，

涉及用藥安全的內(nèi)容變更要立即以適當(dāng)方式通知藥品經(jīng)營和使用單位，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。二

、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀含頭孢哌酮藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的效

益/風(fēng)險分析。三

、患者應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀說明書。55關(guān)于修訂含頭孢哌酮藥品說明書的公告(2019年第13號)中國藥品監(jiān)管

中國藥間口中國藥監(jiān)APP

?郵箱旦政務(wù)信息報送請輸入關(guān)鍵字55序號藥品名稱藥品批準(zhǔn)文號數(shù)量1利巴韋林分散片62利巴韋林含片1013利巴韋林膠囊44利巴韋林顆粒225利巴韋林口服溶液26利巴韋林氯化鈉注射液117利巴韋林泡騰顆粒68利巴韋林片1499利巴韋林葡萄糖注射液4410利巴韋林注射液24511注射用利巴韋林14案例分享—利巴韋林的致畸風(fēng)險>利巴韋林是一種抗病毒藥物，在體外對多種RNA

病毒具有直接抗病毒活性。臨床主要用于呼吸

道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎、皮膚皰疹病毒感。56◆美國FDA說明書修訂信息：·修訂了利巴韋林口服制劑說明書中

胚胎毒性的相關(guān)內(nèi)容，主要是針對

女性患者完成利巴韋林治療后避孕持續(xù)時間由之前的6個月延長至9

個月，對正在接受利巴韋林治療的

男性患者的女性伴侶避孕持續(xù)時間

由之前的3個月延長至

6

個月。修訂依據(jù)?

我國未有原研或進(jìn)口產(chǎn)品咨詢相

關(guān)跨國

企業(yè)依據(jù)FDA和EMA相關(guān)

指南評價背景57FDA:《腫瘤藥物：生殖毒性試驗和說明書建議行業(yè)指南(2019年5月)》。建議對于有遺傳毒性的抗癌藥物，停止治療后避孕持續(xù)時間的建議為：女

性患者為5×T1/2+6個月，男性患者為5×T1/2+3個月。EMEA:《安全工作組(SWP)關(guān)于遺藥物治療結(jié)束后避孕持續(xù)時間的建議發(fā)布

(2020年2月27日)。建議對于使用基因毒性藥物治療的男性患

應(yīng)避免在治療期間及直到相關(guān)全身暴露結(jié)

個終末半衰期(T1/2)加90天內(nèi)進(jìn)行避

于女性患者，5個終末半衰期(T1/2)加傳毒性了》者

，束或5

孕。對

6個月。EMEA指南特別指出：由于其潛毒性抗癌藥物，也適用于任何遺傳在的不可逆性，上述建議不僅適用于基因毒性活性物質(zhì)，與其治療適應(yīng)癥無關(guān)。評價背景58產(chǎn)品基本情況利巴韋林是一種抗病毒藥物，在體外對多種RNA

病毒具有直接抗病毒活性。利巴韋林的片劑和膠囊(0.1g)

為國家基本藥物目錄(2018年版)所列品種。利巴韋林片(0.1g

、0.2g)通過了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。接受利巴韋林暴露的所有動物種屬都出現(xiàn)了嚴(yán)重致畸和胎仔致死效應(yīng)，同

時有引起睪丸精子的形態(tài)變化的報道。利巴韋林多劑量給藥的半衰期為12天，而且可能在血漿中存留長達(dá)6個月

之久。59臨床數(shù)據(jù)美國說明書：利巴韋林妊娠登記處提供的88直接接觸利巴韋林孕婦活產(chǎn)嬰兒和98例在懷孕期間

或懷孕前6個月間接接觸(由男性伴侶)利巴韋林孕婦活產(chǎn)嬰兒的數(shù)據(jù)顯示，與美

國亞特蘭大主要城市先天性缺陷計劃

(MACDP)出生缺陷背景率(2

.

72%)相比，

出生缺陷率更高，分別為9.09%和6.

12%。流產(chǎn)率大約為21%。目前的樣本量不足以根據(jù)統(tǒng)計分析得出明確結(jié)論。沒有觀察到表明與利巴韋林接觸

有共同病因或關(guān)系的趨勢。利巴韋林妊娠登記的方法學(xué)局限性包括使用MACDP作

為外部對照組。使用外部比較器的局限性包括方法和人群的差異，以及由于潛在疾

病和合并癥引起的混淆。60我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況2004年1月1日至2022年6月30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)統(tǒng)計分析平臺共

檢索到利巴韋林不良反應(yīng)報告53979份，其中嚴(yán)重報告4338份，占總報告的8.04%,利巴韋林總體報告數(shù)量和嚴(yán)重報告數(shù)量近年來都呈逐年下降趨勢。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心僅收到1例使用利巴韋林顆粒出現(xiàn)了胎兒死亡的報告，

患者于2006年11月中旬因感冒口服利巴韋林顆粒約一周，患者在12月中旬懷孕，

2007年3月10日到醫(yī)院胎檢無胎音，經(jīng)B超檢查提示培胎發(fā)育停止而行引產(chǎn)手術(shù)。使用“利巴韋林”檢索CNKI,

未檢索到利巴韋林導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局或先天性疾病的個例報道。妊娠期使用利巴韋林的相關(guān)流行病學(xué)研究報道較多，包括用藥咨詢、妊娠結(jié)局等。61WH0不良反應(yīng)監(jiān)測情況以活性成分

“Ribavirin”檢索WHO藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫

(VigiBase)

數(shù)據(jù)庫，截至2022年7月12日，共收到利巴韋林活性成分的不良反應(yīng)報告102390例。報告主要來自美國(51.6%)、中國(9.8%)、日本(7.8%)、德國(4.8%)、意大利(4.2%)等。利巴韋林報告累及系統(tǒng)為妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況的有494例，占報告數(shù)的0.5%,主要表現(xiàn)為有自發(fā)流產(chǎn)(33.8%)、意外妊娠(32.0%)、流產(chǎn)(7.9%)、早產(chǎn)兒(6.

1%)、胎兒死亡(5.

1%)

等。62我國文獻(xiàn)資料情況在一項妊娠用藥咨詢?nèi)巳河盟幀F(xiàn)狀與妊娠結(jié)局隨訪研究中，將2017年1月至2018年12月在四川省人民醫(yī)院妊娠期用藥咨詢專科門診就診的咨詢孕婦作為研

究對象，并利用“妊娠期用藥咨詢數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)”對研究人群進(jìn)行詳細(xì)的登記納入

和持續(xù)性隨訪。觀察時期內(nèi)共納入635名咨詢孕婦，完成隨訪567例。研究表明，與未暴露人群相比，妊娠期利巴韋林暴露人群自發(fā)流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險可增

加2倍以上，選擇性終止妊娠的發(fā)生風(fēng)險可增加7倍以上，低出生體重兒的發(fā)生

風(fēng)險可增加6倍以上，但出生缺陷發(fā)生風(fēng)險并未見增加。

635名咨詢孕婦中，有過至少一次利巴韋林暴露的孕婦為105名，平均年齡28.08±4.24歲。63我國文獻(xiàn)資料情況對利巴韋林暴露人群的用藥原因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)幾乎所有孕婦使用利巴韋林的原因

為上呼吸道感染，占比96.19%;有1例用藥原因為皰疹病毒感染，有3例用藥

原因為急性胃腸炎。暴露人群使用利巴韋林的時間均為妊娠早期(前12周),其中超過一半為受精后

1-2周，41.90%為受精后3-8周，2.86%為受精前1-2周；并且所有孕婦是在未知妊娠狀態(tài)下使用了利巴韋林。本研究的結(jié)果表明，孕婦使用利巴韋林可能會增加不良妊娠結(jié)局(自發(fā)流產(chǎn))和新

生兒低出生體重的發(fā)生，但該藥致出生缺陷的作用并不明顯。64我國文獻(xiàn)資料情況另一項鄞州區(qū)門診利巴韋林注射劑18至44歲育齡使用者用藥情況分析的研究中，從鄞州醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中提取2010年至2016年期間鄞州區(qū)醫(yī)療機構(gòu)利巴韋林注射劑

處方記錄，通過門診妊娠診斷記錄，分析了妊娠期間、妊娠前6個月和產(chǎn)后6個月

哺乳期內(nèi)利巴韋林注射劑的使用情況，將妊娠診斷記錄前后6個月作為時間窗，調(diào)查時間窗內(nèi)是否有利巴韋林注射劑處方記錄。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究期間有妊娠診斷記錄為陽性的患者中，617例在時間窗內(nèi)有利巴

韋林注射劑處方記錄，占0.33%。上述研究表明，仍有一定數(shù)量的孕婦在未知妊娠

狀態(tài)下使用了利巴韋林，存在安全性風(fēng)險。安全風(fēng)險提示不足65序號藥品名稱藥品批準(zhǔn)文號數(shù)量1利巴韋林分散片62利巴韋林含片1013利巴韋林膠囊44利巴韋林顆粒225利巴韋林口服溶液26利巴韋林氯化鈉注射液117利巴韋林泡騰顆粒68利巴韋林片1499利巴韋林葡萄糖注射液4410利巴韋林注射液24511注射用利巴韋林14目前我國利巴韋

林的藥品說明書

中，關(guān)于孕婦及

哺乳期婦女用藥

的安全性信息在

不同的制劑之間

差異較大，不同

的企業(yè)之間也存

在差異。存在安

全性信息不完善

的情況我國說明書情況66分析和建議1.利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，臨床主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚

皰疹病毒感染；以及與干擾素a聯(lián)合使用，治療成人慢性丙型肝炎。臨床專家反映，隨著新藥研發(fā)的進(jìn)展，

其治療地位逐漸下降，利巴韋林在基層還存在過度使用的風(fēng)險。

我國文獻(xiàn)資料也顯示，仍有一定數(shù)量的孕

婦在未知妊娠狀態(tài)下使用了利巴韋林，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局(自發(fā)流產(chǎn))的風(fēng)險增加，存在安全性風(fēng)險。2.根據(jù)非臨床研究以及臨床研究數(shù)據(jù)，所有暴露于利巴韋林的動物物種中都顯示出顯著的致畸和胚胎殺

滅作用，利巴韋林臨床使用有引起出生缺陷、流產(chǎn)或死產(chǎn)的風(fēng)險，證據(jù)比較明確。3.美國FDA

和歐盟EMEA

發(fā)布了相關(guān)指南，對遺傳毒性藥物治療結(jié)束后避孕持續(xù)時間提出了明確的建議。全身用利巴韋林制劑的說明書也進(jìn)行了相應(yīng)修訂，更新了致畸風(fēng)險的相關(guān)安全性信息，包括女性患者完成

利巴韋林治療后避孕持續(xù)時間為9個月，接受利巴韋林治療男性患者的女性伴侶避孕持續(xù)時間為6個月。67分析和建議4.

目前我國全身用利巴韋林制劑的說明書中，關(guān)于利巴韋林致畸風(fēng)險的安全性信息

與歐美存在差異，主要是關(guān)于治療后避孕持續(xù)時間的建議。另外，我國利巴韋林在不

同品種和/或企業(yè)之間說明書差異較大，很多品種的說明書中關(guān)于致畸風(fēng)險的安全性

信息存在不完善的情況，不能全面反映相關(guān)風(fēng)險，給臨床使用帶來安全隱患。5.為了促進(jìn)臨床安全合理