肺癌免疫治療培訓(xùn)課件

腫瘤免疫治療的分類(lèi)1治療性疫苗2,3強(qiáng)化免疫細(xì)胞功能1細(xì)胞輸注2,3抗腫瘤單克隆抗體2,3利妥昔單抗

曲妥珠單抗西妥昔單抗過(guò)繼性細(xì)胞輸注3（如CAR-T療法）調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能2,3細(xì)胞因子1TG40104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6DRibbles7免疫腫瘤(I-O)CTLA-4抑制劑2PD-1抑制劑2PD-L1抑制劑2被動(dòng)(獲得性)1,2靶向腫瘤，基于免疫機(jī)制抗擊腫瘤主動(dòng)1直接作用于患者自身的免疫系統(tǒng)免疫治療抗原依賴(lài)2非抗原依賴(lài)2IpilimumabCTLA-4抑制劑Nivolumab、PembrolizumabPD-1抑制劑AtezolizumabPD-L1抑制劑治療—免疫治療肺癌免疫治療8/23/2024抗原遞呈細(xì)胞和淋巴細(xì)胞：正常情況下，抗原遞呈細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間存在CTLA-4抑制性信號(hào)通路，防止淋巴細(xì)胞被過(guò)度激活，而產(chǎn)生免疫相關(guān)性損傷，如果將CTLA-4阻斷，這這種抑制作用解除，則能產(chǎn)生大量淋巴細(xì)胞；腫瘤細(xì)胞和淋巴細(xì)胞：腫瘤患者中，腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1和淋巴細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，從而抑制淋巴細(xì)胞功能，產(chǎn)生免疫逃逸，將PD-1和PD-L1通路阻斷，則淋巴細(xì)胞功能得以釋放，進(jìn)而發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。2肺癌免疫治療8/23/2024免疫治療藥物藥物作用環(huán)節(jié)公司適應(yīng)癥Ipilimumab，YervoyCTLA-4抗體施貴寶黑色素瘤Nivolumab，Opdivo，俗稱(chēng)“O”藥PD-1抗體施貴寶黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌Pembrolizumab，Keytruda，俗稱(chēng)“K”藥PD-1抗體默沙東黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、霍奇金淋巴瘤AtezolizumabPD-L1抗體羅氏非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌（但OS未獲益）其他很多類(lèi)似藥物DurvalumabPD-L1抗體阿斯利康肺小細(xì)胞肺癌（臨床試驗(yàn)中）目前，已經(jīng)上市并得到FDA批準(zhǔn)的免疫治療藥物總結(jié)如下表所示，但其他公司的PD-1抗體、PD-L1抗體等也在如火如荼的進(jìn)行臨床試驗(yàn)中，如阿斯利康公司的Durvalumab等。3肺癌免疫治療8/23/2024一、Nivolumab2015-3-4TheU.S.FoodandDrugAdministrationexpandedtheapproveduseofOpdivo(nivolumab)totreatpatientswithadvanced(metastatic)squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC)withprogressiononorafterplatinum-basedchemotherapy4肺癌免疫治療8/23/2024Brahmer,J.,etal.,NivolumabversusDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed,2015.373(2):p.123-35.多西他賽為75mg/m2，3周為一療程N(yùn)ivolumab為3mg/kg，2周為一周期晚期NSCLC5肺癌免疫治療8/23/2024Nivolumab對(duì)部分患者來(lái)說(shuō)，就是起死回生的藥物，如果有效，有的患者出現(xiàn)了長(zhǎng)達(dá)2年以上的療效，而且療效還在持續(xù)中，這對(duì)晚期肺癌患者來(lái)說(shuō)就是“革命性”的獲益。6肺癌免疫治療8/23/2024二、DurvalumabDurvalumab(商品名：IMFINZI，英國(guó)阿斯利康有限公司)，是目前獲批的第5個(gè)免疫藥物，也是第3個(gè)獲批的PDL1單抗7肺癌免疫治療8/23/2024PACIFIC試驗(yàn)晚期NSCLC二線(xiàn)8肺癌免疫治療8/23/2024PACIFICClinicalTrials9肺癌免疫治療8/23/2024三、PembrolizumabKEYNOTE-024是首個(gè)把Pembrolizumab用于一線(xiàn)的III期臨床試驗(yàn)，入組的都是PD-L1高表達(dá)（>50%腫瘤細(xì)胞）的晚期NSCLC（約占27-30%）。EGFR突變及ALK基因重排的患者在入組時(shí)予以排除。從2014-9-19到2015-10-29，來(lái)自16個(gè)國(guó)家的1653位患者中有500例(30.2%)的腫瘤組織PD-L1高表達(dá)（評(píng)分大于/等于50%，其中的305例按1:1隨機(jī)分配到Pembrolizumab組及化療組?；熃M有66人(43.7%)在病情進(jìn)展后交叉到pembrolizumab治療。在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍有57.6%患者仍在接受免疫治療。該項(xiàng)研究的結(jié)果在2016年ESMO

公布的同時(shí)也發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的期刊上。10肺癌免疫治療8/23/2024keynote024PD-L1高表達(dá)（>50%腫瘤細(xì)胞）、EGFR(-)且ALK(-)的晚期NSCLC。11肺癌免疫治療8/23/202412肺癌免疫治療8/23/2024四、AtezolizumabOAK研究（2016ESMO發(fā)布）：Atezolizumab（Atezolizumab是靶向PD-L1的單克隆抗體）對(duì)比多西他賽用于經(jīng)治的晚期NSCLC。II期研究POPLAR：13肺癌免疫治療8/23/2024OAK研究入組人群：鱗癌或非鱗NSCLC；ECOGPS評(píng)分0-1分；既往接受過(guò)1-2線(xiàn)的系統(tǒng)性化療（至少有一次含鉑雙藥化療）的IIIB-IV期NSCLC；既往TKI失敗的EGFR突變或ALK重排的患者和治療后無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者均可以入組。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：有自身免疫性疾病史；既往接受過(guò)多西他賽，CD137激動(dòng)劑或靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1治療的患者。治療：究共入組1225人。患者1:1隨機(jī)分配接受Atezolizumab1200mg，q3w或多西他賽75mg／m^2，q3w；治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。允許患者在PD后繼續(xù)使用Atezolizumab，如果研究者認(rèn)定患者仍有臨床獲益。分層因素：PD-L1表達(dá)水平（IC0vsIC1vsIC2vsIC3）、既往化療線(xiàn)數(shù)（1或2）、組織學(xué)類(lèi)型（非鱗vs鱗癌）。PD-L1表達(dá)采用VENTANASP142PD-L1免疫組化檢測(cè)。TC1/2/3或IC1/2/3定義為≥1%的腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞PD-L1表達(dá)陽(yáng)性；TC2/3或IC2/3定義為≥5%的上述細(xì)胞陽(yáng)性；TC3或IC3定義為≥50%的TC或≥10%的ILC陽(yáng)性；TC0或IC0定義為<1%的TC或IC表達(dá)。14肺癌免疫治療8/23/2024在TC0和IC0的患者中，atezolizumab同樣顯著優(yōu)于多西他賽，中位OS分別為12.6m和8.9m（HR=0.75；95%CI0.59-0.96）。值得一提的是，PD-L1高表達(dá)人群中（TC3或IC3）從atezolizumab的治療中顯著獲益，兩組中位OS分別為20.5m和8.9m（HR=0.41；95%CI0.27-0.64）。15肺癌免疫治療8/23/2024五、avelumabAvelumabforpatientswithpreviouslytreatedmetastaticorrecurrentnon-small-celllungcancer(JAVELINSolidTumor):dose-expansioncohortofamulticentre,open-label,phase1btrial。patientswithprogressiveorplatinum-resistantmetastaticorrecurrentNSCLCwereenrolled.EligiblepatientshadconfirmedstageIIIBorIVNSCLCwithsquamousornon-squamoushistology.患者的選擇并不基于PD-L1或其他分子（如EGFR、KRAS突變、ALK易位）表達(dá)情況?；颊呙?jī)芍莒o脈滴注Avelumab10mg/kg，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或藥物毒性。BetweenSept10,2013,andJune24,2014