遺傳因素與臨床用藥

溫州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室胡國新遺傳因素與臨床用藥1.種屬差異：反響停對人和兔致畸，對大鼠那么否。2.種族差異：慢乙?；撸瑦鬯够θ?%，埃及人83%。3.個體差異：普萘洛爾在不同的個體治療量可相差15倍之多。測定同卵雙生子和異卵雙生子的藥物濃度或藥物反響，進(jìn)行研究：同卵雙生子------藥物代謝速度十分近似；異卵雙生子------藥物代謝速度有明顯差異.一、概述：個體差異(individualvariation)量反應(yīng)

質(zhì)反應(yīng)特殊藥理反應(yīng)(特異質(zhì)反應(yīng)）高敏性耐受性個體間差異個體內(nèi)差異同一個體的不同時期出現(xiàn)明顯不同的藥代動力學(xué)參數(shù)基因環(huán)境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳在藥物代謝和疾病中的作用二、遺傳藥理學(xué)遺傳藥理學(xué)遺傳因素對藥物反響的影響藥效動力學(xué)缺陷(Pharmacodynamicdefects)系指因效應(yīng)器官、組織細(xì)胞或受體的遺傳性缺陷，使機(jī)體對藥物的反應(yīng)產(chǎn)生量或質(zhì)的變異。藥代動力學(xué)缺陷(Pharmacokineticdefects)系指遺傳因素對藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的影響基因：具有遺傳信息的DNA片段。變異分為：一、單基因變異二、多基因變異遺傳藥理學(xué)的根本概念A(yù)腺嘌呤T胸嘧啶G鳥嘌呤C胞嘧啶細(xì)胞細(xì)胞核染色體基因堿基DNA分子單基因多基因變異的比較應(yīng)用雙生子研究三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林的血藥濃度說明，同卵雙生子間的藥物濃度相差極微，而異卵雙生子之間的血藥濃度卻相差甚大。同樣，異卵雙生子安替比林和雙香豆素的血漿半衰期的差異是同卵雙生子的數(shù)倍。

雙生子的藥動學(xué)差異表型有EM和PM遺傳多態(tài)性是一種單基因性狀。

EM為常染色體顯性基因遺傳，基因變異為純合子或雜合子；

PM為常染色體隱性基因遺傳，基因變異為純合子。表型和基因型弱代謝者對藥代動力學(xué)和臨床藥效的影響三、藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性(一)藥物氧化代謝多態(tài)性1.異喹胍(debrisoquine,DB)氧化代謝多態(tài)性2.S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代謝多態(tài)性3.甲苯磺丁脲(D860)代謝多態(tài)性4.乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性(二)結(jié)合代謝多態(tài)性—乙?；x多態(tài)性(三)水解代謝缺陷

CYP450各酶系參與代謝臨床藥物所占比例CYP450~30%藥物氧化代謝多態(tài)性

藥物氧化代謝和遺傳的關(guān)系CYP2D6遺傳變異---異喹胍(DB)羥化代謝多態(tài)性CYP2C19遺傳變異---

S-美芬妥英(S-MP)羥化代謝多態(tài)性CYP2C9遺傳變異---甲苯磺丁脲〔D860〕羥化代謝多態(tài)性臨床病人對藥物反響〔可能引起血壓過度下降〕藥物劑量和血藥濃度〔20-400mg/d〕服藥后尿中原形藥和代謝物〔8-70%藥物未從尿中排泄〕異喹胍是一種抗腎上腺素能神經(jīng)末梢的抗高血壓藥物?，F(xiàn)只用于遺傳藥理學(xué)工具藥〔探針?biāo)帯硜硌芯緾YP2D6。1.氧化代謝多態(tài)性----異喹胍〔debrisoquine,DB〕服用異喹胍后個體差異大DB羥化代謝缺陷機(jī)制：

DB-PMs肝微粒體中P4502D6酶含量明顯低于EMs。異喹胍羥化代謝過程(1)藥物降壓效應(yīng)和尿中DB含量呈正相關(guān)，與4-OH-DB呈負(fù)相關(guān)(2)代謝比〔MR〕=DB/4’-OH-DB服DB8h后，測算尿的MR(3)DB羥化代謝分布頻率呈不連續(xù)二態(tài)性分布曲線分為EM和PM兩種表型。DB羥化代謝過程及特點(diǎn)中國不同民族人群異喹胍羥化代謝缺陷的發(fā)生率不同種族和民族人群的異喹胍羥化代謝缺陷頻發(fā)率比較白種人和中國人的DBEM的代謝能力，那么中國人的DB羥化代謝能力比白種人弱。這一結(jié)果能局部解釋臨床上常常觀察到國人對多種在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝藥物的應(yīng)用劑量往往要小于白種人的現(xiàn)象。MR＜0.2快速代謝型〔UM〕廣泛代謝型〔EM〕一個或者兩個功能等位基因弱代謝性〔PM〕兩個無用等位基因中間代謝型〔IM〕無用等位基因和功能減弱的等位基因0.2≤MR＜11≤MR＜12.6MR≥12.6

異喹胍(DB)氧化代謝多態(tài)性表型代謝率〔MR〕=給藥總量/代謝的藥物量1975：異喹胍多態(tài)性1985：PCR應(yīng)用1990：CYP2D6等位基因XXXNortriptylline500mg100-450mg10-20mg（normaldose）Debrisoquin/4-OH-debrisoquin人數(shù)PMIMEMUMCYP2D6多態(tài)性基因型和表型CaseReport62歲.男，因肺炎住院以“標(biāo)準(zhǔn)〞劑量的可待因鎮(zhèn)咳發(fā)生昏迷查嗎啡血濃度為預(yù)期的20倍查CYP2D6基因型，為超快代謝者可待因O-去甲基反響N-去甲基反響結(jié)合反響嗎啡嗎啡-3-葡萄苷酸結(jié)合物可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物去甲可待因去甲可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物CYP2D6CYP3A4可待因代謝CYP2D6等位基因在不同人群中的分布比率〔前人研究〕注：“/〞前的阿拉伯?dāng)?shù)字表示在該基因型背景下檢測到多復(fù)制的例數(shù)；之后的數(shù)據(jù)表示具有該基因型的例數(shù)。最后一列的百分?jǐn)?shù)為每個區(qū)域中多復(fù)制的頻率。Pa值為兩個地域間等位基因頻率的比較。由于P450酶系統(tǒng)對底物的專一性較差，故DB羥化代謝障礙與20多種藥物〔均由P4502D6代謝〕的氧化代謝多態(tài)性具有交叉性,即DB-PMs同時也不能代謝其他多種藥物。而導(dǎo)致這些藥物在體內(nèi)藥物動力學(xué)的差異，乃至藥理效應(yīng)的改變。

氧化代謝多態(tài)性具有交叉性與DB羥化代謝多態(tài)性相關(guān)的臨床常用藥物CYP2D6*1*10*87受試者美托洛爾藥時曲線CYP2D6*1*10*87受試者羥基美托洛爾藥時曲線CYP2D6*1*10*95受試者美托洛爾藥時曲線CYP2D6*1*10*95受試者羥基美托洛爾藥時曲線CYP2D6*1*10**97受試者美托洛爾藥時曲線CYP2D6*1*10**97受試者羥基美托洛爾藥時曲線尿藥代謝比結(jié)果代謝比MR=美托洛爾/羥基美托洛爾屬于抗癲癇藥物?，F(xiàn)只作工具藥用于遺傳藥理學(xué)的研究，體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)中作CYP2C19的底物藥來使用。2.S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代謝多態(tài)性

MP為S-和R-對映體的混合物，S-MP經(jīng)特異氧化酶P4502C19氧化生成4’-OH-MP

S-MP羥化代謝缺陷頻發(fā)率存在明顯的種族差異，東方人明顯高于白種人

S-MP羥化代謝呈二態(tài)分布，有EM和PM兩種表型

S-MP羥化代謝多態(tài)性具有明顯的家族性，屬常染色體隱性基因遺傳

DB和S-MP的氧化代謝是由不同的P-450同工酶所催化由各自獨(dú)立的基因調(diào)控MP羥化代謝特點(diǎn)S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代謝多態(tài)性不同種族人群中S－美芬妥英羥化代謝缺陷的頻發(fā)率

不同國家間CYP2C19*1、CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因頻率

臨床意義：和其他細(xì)胞色素P-450同工酶一樣，S-MPP-450羥化酶的底物選擇性不高，可對其他多種藥物具有催化氧化代謝作用S-MP氧化代謝多態(tài)性的意義CYP2C19基因的主要底物藥

近年來，大量研究資料報道了有關(guān)S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性和臨床廣泛應(yīng)用的苯二氮卓類藥物及抗消化道潰瘍藥奧美拉唑氧化代謝的相關(guān)性。CYP2C19的基因型和表型mg.h/L口服40mg奧美拉唑后的時間（h）奧美拉唑平均95%可信限(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1±0.60.6±0.35.3±2.2不同基因型志愿者代謝奧美拉唑藥時曲線3.甲苯磺丁脲(D860)代謝多態(tài)性屬于口服降血糖藥主要被CYP2C9羥化?，F(xiàn)作為CYP2C9探針?biāo)幱糜谶z傳藥理學(xué)的研究。CYP2C9基因型頻率的分布aP<0.02,說明中國漢族南方人群和北方人群基因型CYP2C9*1/*3有顯著性差異。

CYP2C9基因的主要底物藥不同基因型志愿者甲苯磺丁脲藥代動力學(xué)非房室模型參數(shù)攜帶2C9*3和*13雜合子的個體甲苯磺丁脲藥時曲線攜帶2C9*3和*13雜合子的個體4-羥基甲苯磺丁脲藥時曲線

攜帶2C9*3純合和*3/*13連鎖雜合的個體甲苯磺丁脲藥時曲線攜帶2C9*3純合和*3/*13連鎖雜合的個體4-羥基甲苯磺丁脲藥時曲線攜帶2C9*46和*48雜合子的個體甲苯磺丁脲藥時曲線

攜帶2C9*46和*48雜合子的個體4-羥基甲苯磺丁脲藥時曲線各時間段尿液中代謝產(chǎn)物與原型藥濃度比ATACATTGAC5’3’染色體10q24.2CYP2C9基因第1075bpCYP2C9*1CYP2C9*3C正常酶活性低酶活性9個外顯子全長55kb編碼490個氨基酸10突變純和子超低酶活性

CYP2C9*3/*3CYP2C9基因突變ATACATTGAC3’5’第1075bpCYP2C9*1CYP2C9*3C正常酶活性低酶活性(二)結(jié)合代謝多態(tài)性—乙?；x多態(tài)性EM和PM對異煙肼代謝的差異1.基因分型慢乙?；?PM):N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)基因發(fā)生不同形式的點(diǎn)突變,那么導(dǎo)致肝內(nèi)NAT含量缺乏,藥物乙?；俾蕼p慢,相應(yīng)個體為慢乙?；硇?表現(xiàn)為常染色體純合子隱性單基因遺傳特征.快乙酰化者(EM):表現(xiàn)為常染色體雜合子或純合子顯性單基因遺傳特征.2.種族差異

種族EM者占比率埃及人17%白種人30%-50%中國人70%-80%愛斯基摩人＞95%乙酰轉(zhuǎn)移酶肝異煙肼異煙肼乙酰異煙肼代謝物〔快型〕水解乙酰肼(肝損害)◆臨床意義1.異煙肼(1)肝炎●異煙肼肝炎中，有86%發(fā)生于EM●夏威夷30%TB者服異煙肼導(dǎo)致肝炎

乙酰轉(zhuǎn)移酶↓周圍神經(jīng)炎(20%)

異煙肼原型藥物↑

(慢型)全身紅斑性狼瘡綜合征●異煙肼致周圍神經(jīng)炎中PM23%，EM3%(2)周圍神經(jīng)炎

(3)聯(lián)合用藥

異煙肼(酶抑)+苯妥英鈉合用，對慢型代謝者，可致苯妥英鈉濃度升高CNS毒性異煙肼+利福平(酶誘)合用，對快型代謝者，可致異煙肼代謝加速肝毒性增加。

(4)治療方案EM異煙肼血濃↓,痰菌消失慢→耐藥菌產(chǎn)生。EM1～2次/周TB難治愈,復(fù)發(fā)率高.(三)乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性1.乙醛促進(jìn)腎上腺素和去甲腎上腺素分泌.2.乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶具遺傳多態(tài)性,酒精中毒后者更重要。3.酒(含乙醇)代謝存在種族和個體差異。耐受性：白種人＞東方人不良反響：東方人＞白種人東方人：缺陷頻發(fā)率乙醇脫氫酶:華人及日本人90%,英國4%乙醛脫氫酶:華人及日本人50%缺乏此酶,白人和黑人未發(fā)現(xiàn)異常(四)水解代謝缺陷假性膽堿酯酶缺陷，可使某些藥物水解代謝障礙，藥物濃度增高，導(dǎo)致不良反響發(fā)生。如：缺陷者假性膽堿酯酶與藥物的親和力降低或酶數(shù)量缺乏。一、紅細(xì)胞酶的缺陷—葡萄糖-6-磷酸脫氫酶〔G-6-PD〕缺陷遺傳因素對藥效動力學(xué)的影響種族差異全世界1億人存在該酶缺陷猶太人〔亞洲地區(qū)〕＞50%頻率黑人10%-20%中國人2%〔廣東、廣西〕6%-8%可能誘發(fā)G-6-PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物溶血程度伯氨喹最強(qiáng)，呋喃類最弱；劑量與溶血的嚴(yán)重程度有關(guān)。二、藥物耐受性1.雙香豆素耐受性抑制雙香豆素環(huán)氧化物復(fù)原酶抗凝血作用〔抗凝血藥〕雙香豆素耐藥者可能因肝中環(huán)氧化物復(fù)原酶的變異，而使受體和雙香豆素類藥物的親和力降低而產(chǎn)生耐受性?！衲褪苷咝?0倍常用量才能產(chǎn)生抗凝血效應(yīng)。2.抗維生素D佝僂病耐受者需比常用量大1000倍才起效應(yīng)。缺陷部位鈣吸收和腎小管磷重吸收降低。三、藥物敏感性的種族差異不同人種對藥物反響存在著明顯的種族差異.中國人對受體阻斷劑的藥理反響較白種人敏感，臨床應(yīng)用的常規(guī)劑量一般低于西方白種人的用量。這可能與中國人的腎臟上受體對普萘洛爾的敏感性高有關(guān)。中國人應(yīng)用同劑量的嗎啡，出現(xiàn)明顯的消化道反響-惡心、嘔吐等，但白種人對嗎啡的呼吸抑制作用和降壓反響卻遠(yuǎn)較中國人明顯。這可能說明不同種族的阿片受體的分布頻率或敏感性存在著明顯的種族差異，此種差異和遺傳因素密切相關(guān)。1990至今因遺傳變異致嚴(yán)重毒性而從市場撤出的藥物由于嚴(yán)重毒性，近年來被FDA召回的藥物達(dá)40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元；與遺傳變異相關(guān)的同類藥物,應(yīng)防止使用,或應(yīng)調(diào)整劑量.藥物代謝多態(tài)性,不僅存在種族差異,也存在個體差異.有很多藥物和DB、S-MP、乙?；x的多態(tài)性有關(guān).某些藥物氧化和乙?；鄳B(tài)性可能是某些自發(fā)性疾病的誘因遺傳缺陷的預(yù)防或治療將有可能性12345

臨床用藥時應(yīng)慎重對待遺傳變異的問題當(dāng)今藥物治療模式：“反復(fù)探索〞醫(yī)學(xué)觀察診斷治療平安有效毒性無效調(diào)整用藥觀察診斷治療基因檢測平安有效未來治療模式：“量體裁衣〞醫(yī)學(xué)兩種醫(yī)學(xué)模式在癌癥個體化治療中特異腫瘤分子標(biāo)志物〔靶標(biāo)〕的識別是患者個體差異的重要依據(jù)；對這些特異腫瘤分子標(biāo)志物〔靶標(biāo)〕的檢測是實(shí)施癌癥個體化治療的前提和根底。識別和檢測的實(shí)質(zhì)是臨床分子診斷癌癥的個體化用藥癌癥的靶向治療他莫昔芬〔Tamoxifen〕Tamoxifen：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑抗腫瘤藥物依立替康代謝依立替康(前藥-無活性)(羧酸)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝內(nèi))SN-38G膽汁二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)與SN38結(jié)合為無活性的SN38葡萄糖醛酸苷〔SN-38G〕正常情況下，SN-38G從膽汁或尿液中去除。UGT1A1*28的葡萄糖醛酸化能力下降。依立替康毒性(4級中性粒細(xì)胞減少)與UGT1A*2859例結(jié)腸直腸癌粒細(xì)胞減少的發(fā)生率：10%*28/*28粒細(xì)胞減少的發(fā)生率：50%

換藥或減量wt/*28粒細(xì)胞減少的發(fā)生率12.5%

換藥或減量wt/wt粒細(xì)胞減少的發(fā)生率：0%

應(yīng)用常規(guī)劑量10%UGT1A1基因突變導(dǎo)致UGT1A1活性降低，增加了粒細(xì)胞減少的發(fā)生率吉非替尼為高選擇性、強(qiáng)效、可逆的上皮細(xì)胞生長因子(EGFR)洛氨酸激酶抑制藥

2003年5月美國FDA批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)治療美國病人有效率僅為1/10(n=216)日本病人有效率為25-30%美國病人在不同人群中的有效率不同女性、腺癌約17%,男性、吸煙約5%Iressa(Gefitinib，吉非替尼)IRESSA〔Gefitinib，吉非替尼〕

急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)是最常見的小兒白血病基因檢測確定患者基因型有助于制定較為精確的適合個體的治療方案治愈率在1960年代僅為4%,而現(xiàn)在可達(dá)80%基因檢測導(dǎo)向抗癌藥物應(yīng)用顯著提高了小兒白血病的治愈率Source:NewEnglandJournalofMedicine,20