嗜鉻細胞瘤和副神經節(jié)瘤診斷治療專家共識2020版

《嗜鉻細胞瘤和副神經節(jié)瘤診斷治療專家共識2020版》學習共識要點：1.推薦對以下人群進行【嗜鉻細胞瘤（PCC）和副神經節(jié)瘤（PGL）】（PPGL）篩查。有PPGL癥狀和體征，有陣發(fā)性高血壓發(fā)作、伴頭痛、心悸、多汗三聯(lián)征、體位性低血壓的患者。服用多巴胺(dopamine,DA)受體拮抗劑、擬交感神經類、阿片類、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)或5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等藥物誘發(fā)PPGL癥狀發(fā)作。腎上腺意外瘤。有PPGL或PPGL相關遺傳綜合征家族史。有PPGL既往史2.推薦診斷PPGL首選血漿游離或尿液甲氧基腎上腺素類(metanephrineandnormetanephrine,MNs)濃度測定；建議：可同時檢測血或尿NE、腎上腺素(epinephrine,E)、DA和其他代謝產物3-甲氧基酪胺(3-methoxytyramine,3-MT)、高香草酸(homovanillicacid,HVA)和香草扁桃酸(vanillylmandelicacid,VMA)濃度以幫助診斷。3.推薦首選使用液相色譜串聯(lián)質譜法測定MNs；建議：使用液相色譜電化學檢測法

測定MNs，高效液相色譜電化學檢測法

測定NE、E和DA。首選計算機斷層掃描(computertomography,CT)作為腫瘤定位的影像學檢查；推薦：磁共振成像(MRI)用于探查顱底和頸部PGL、已有腫瘤轉移、體內存留金屬異物、對CT顯影劑過敏、兒童、孕婦等需要減少放射性暴露的人群。建議：有轉移或不能手術的PPGL患者先做131

I-間碘芐基胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)核素顯像(國外用123

I-MIBG)，根據腫瘤的功能和解剖定位來評價131

I-MIBG治療的可能性。推薦：所有PPGL患者均應到正規(guī)實驗室進行基因檢測，對所有轉移性PPGL患者應檢測琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase,SDH)B基因；建議：根據腫瘤定位和兒茶酚胺(catecholamine,CA)生化表型選擇不同類型的基因檢測；對有PPGL陽性家族史和遺傳綜合征表現(xiàn)的患者可直接檢測相應的致病基因突變。除頭頸部副交感神經性PGL和分泌DA的腫瘤外，其余患者應先用腎上腺素能α-受體阻滯劑做術前準備；推薦：對大多數PCC行腹腔鏡微創(chuàng)手術，對腫瘤直徑>6cm、侵襲性PPGL進行開放式手術；推薦：對PGL行開放式手術；建議：對雙側PCC應采取保留部分皮質的腎上腺切除術(cortexsparingadrenalectomy)術后24～48h密切監(jiān)測患者的血壓和心率PPGL患者需終身隨訪，推薦每年至少復查1次；有基因突變、轉移性PPGL患者應3～6個月隨訪1次，對其直系親屬應檢測基因和定期檢查。相關定義PCC是起源于腎上腺髓質，PGL是起源于腎上腺外的交感神經鏈并具有激素分泌功能的神經內分泌腫瘤，主要合成、分泌和釋放大量CA，如NE、E和DA，引起患者血壓升高和代謝性改變等一系列臨床癥候群，并造成心、腦、腎、血管等嚴重并發(fā)癥甚至成為患者死亡的主要原因。PCC腫瘤位于腎上腺，PGL腫瘤位于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神經鏈，二者合稱為PPGL。來源于沿頸部和顱底分布的舌咽、迷走神經的PGL則稱為頭頸部PGL，因其來自副交感神經節(jié)故通常不產生CA。而起源于交感神經副神經節(jié)，廣泛分布在從顱底到盆腔底并且具有CA分泌功能的PGL也稱為交感神經性PGL。轉移性PPGL2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)在神經內分泌腫瘤分類中用"轉移性PPGL"替換了2004年定義的"惡性PPGL"，認為所有的PPGL都具有轉移潛能，故建議將PPGL分類改為轉移性和非轉移性，而不再用惡性和良性分類。如果在非嗜鉻組織如骨、肝、肺、淋巴結、腦或其他軟組織中出現(xiàn)了轉移病灶則稱為轉移性PPGL。流行病學特征：PPGL是一種引起內分泌性高血壓的少見神經內分泌腫瘤，目前國內尚無發(fā)病率或患病率的確切數據。國外報道PCC的發(fā)病率為2～8例/百萬人每年，10%～20%發(fā)生在兒童；患者生前未被診斷而在尸檢時PPGL的檢出率為0.05%～0.1%。PPGL在普通高血壓門診中患病率為0.2%～0.6%，在兒童高血壓患者中為1.7%，在腎上腺意外瘤中約占5%。在PPGL腫瘤中PCC占80%～85%、PGL占15%～20%；遺傳性PPGL占35%～40%；轉移性PPGL占10%～17%，轉移性腫瘤中PCC占5%～20%，交感神經性PGL占15%～35%。PPGL在各年齡段均可發(fā)病，但發(fā)病高峰為30～50歲，男女發(fā)病率基本相同。43%～71%的成人和70%～82%的兒童其轉移性PPGL發(fā)病與編碼SDHB的基因突變有關。與散發(fā)性患者相比，遺傳性PPGL患者起病較年輕并呈多發(fā)性病灶。臨床表現(xiàn)及篩查：一、血壓變化高血壓是PPGL患者的主要臨床表現(xiàn)(90%～100%)，可為陣發(fā)性(40%～50%)、持續(xù)性(50%～60%)或在持續(xù)性高血壓的基礎上陣發(fā)性加重(50%)；約70%的患者合并體位性低血壓；多數患者表現(xiàn)為難治性高血壓，另有少數患者血壓可正常。有的患者可發(fā)生高血壓危象，PPGL危象發(fā)生率約為10%，臨床表現(xiàn)多樣化，如嚴重高血壓、循環(huán)衰竭、休克，或高低血壓反復交替發(fā)作，多器官功能障礙如心肌梗死、心律失常、心肌病和心源性休克；肺水腫和急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)；腦血管意外、腦病和癲癇；麻痹性腸梗阻和腸缺血、肝腎功能衰竭等，嚴重者導致死亡。危象可自發(fā)產生，也可因術前或術中擠壓觸碰腫瘤、創(chuàng)傷、服用某些藥物(糖皮質激素、β-受體阻滯劑，胃復安、麻醉藥)或其他手術應激等誘發(fā)，應注意盡量避免上述誘因。PPGL高血壓危象發(fā)作時，需靜脈泵入α-受體阻滯劑(酚妥拉明或烏拉地爾)治療及大量補液以糾正低血壓休克。PPGL危象死亡率高，需密切監(jiān)測血壓及其他血流動力學指標。三聯(lián)征頭痛(59%～71%)、心悸(50%～65%)、多汗(50%～65%)是PPGL患者高血壓發(fā)作時最常見的三聯(lián)征(40%～48%)，對診斷具有重要意義。如患者同時有高血壓、體位性低血壓并伴頭痛、心悸、多汗三聯(lián)征則診斷PPGL的特異度為95%。其他特征性臨床表現(xiàn)1．心血管循環(huán)系統(tǒng)：患者高血壓發(fā)作時可有心悸、胸悶、瀕死感；有CA心肌病的患者可伴發(fā)心律紊亂、Takotsubo心肌病；有的患者發(fā)生心絞痛、急性冠狀動脈缺血綜合征甚至心肌梗死、低血壓休克等。2．消化系統(tǒng)：可有惡心/嘔吐、腹痛、便秘（一患者說經常10天排便一次）、腸梗阻、膽石癥等。3．泌尿系統(tǒng)：常有血尿、蛋白尿，腎功衰竭等，如為膀胱PGL則排尿時有高血壓發(fā)作及CA增多的表現(xiàn)。4．神經精神系統(tǒng)：患者表現(xiàn)為頭痛、失眠、煩躁、緊張焦慮，有時需要與焦慮癥、抑郁、驚恐狀態(tài)等鑒別；嚴重時可發(fā)生腦血管意外、意識障礙等。5．血液系統(tǒng)：可有發(fā)熱、白細胞增多等。內分泌代謝系統(tǒng)：

可伴有糖、脂代謝紊亂，糖耐量受損或糖尿病(42%～58%)；常有多汗、體重下降(23%～70%)、代謝率增高等表現(xiàn)。除PPGL外其他遺傳綜合征可包括的臨床疾病如下所示。1．多內分泌腺瘤病(MEN)2A型：甲狀腺髓樣癌、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、皮膚淀粉樣變性苔蘚。2．MEN2B型：甲狀腺髓樣癌、皮膚黏膜多發(fā)神經瘤、骨骼畸形、關節(jié)松弛、類馬凡體型、角膜神經髓鞘化、腸神經節(jié)瘤(先天性巨結腸病)。3．希佩爾-林道綜合征(vonHippel-Lindau,VHL綜合征)：除PCC外患者可有多器官腫瘤，包括中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤(小腦、脊髓、腦干)、視網膜血管母細胞瘤、腎透明細胞癌/腎囊腫、胰腺神經內分泌腫瘤和漿液性囊腺瘤，內耳淋巴囊腺瘤、附睪和子宮闊韌帶的乳頭狀囊腺瘤等。4．神經纖維瘤病1型(NF1)：全身多發(fā)神經纖維瘤、多發(fā)牛奶咖啡斑、腋窩和腹股溝斑點、虹膜錯構瘤、骨異常、中樞神經系統(tǒng)神經膠質瘤、巨頭畸形、認知障礙等。診斷PPGL首選血漿游離或尿液甲氧基腎上腺素類(metanephrineandnormetanephrine,MNs)濃度測定；建議：可同時檢測血或尿NE、腎上腺素(epinephrine,E)、DA和其他代謝產物3-甲氧基酪胺(3-methoxytyramine,3-MT)、高香草酸(homovanillicacid,HVA)和香草扁桃酸(vanillylmandelicacid,VMA)濃度以幫助診斷。CA及其中間和終末代謝產物濃度的測定是PPGL定性診斷的主要依據，包括測定血/尿CA原型物質NE、E、DA，中間代謝產物NMN、MN(二者總稱MNs)、3-MT，終末代謝產物VMA、HVA濃度。NMN及MN分別是NE和E的中間代謝產物(合稱MNs)，其僅在腎上腺髓質嗜鉻細胞或PPGL腫瘤體內代謝生成，并且以高濃度水平持續(xù)存在；MNs的半衰期較CA長，也更加穩(wěn)定，其特異度和靈敏度高，能反映PPGL腫瘤的功能狀態(tài)，故成為PPGL診斷指南和共識首先被推薦的特異性標記物。1．血漿游離MNs：因患者體位及應激狀態(tài)均可影響CA及MNs水平，從仰臥位到直立位的血漿CA及MNs可升高2～3倍；坐位NMN水平的參考值上限是仰臥位的2倍；故建議患者檢測前應仰臥位或坐位至少休息30min后再采血，判斷結果時采用相同體位的參考值。2．24h尿MNs：患者應準確留取24h尿量并保持尿液酸化再檢測MNs水平，尿液酸化至pH4.0可防止CA降解，但pH低于2.0則可增加游離CA水平。影響MNs測定的因素：應激狀態(tài)、劇烈運動、吸煙、飲用咖啡因、酒精類、含酪胺/CA類食物等對CA及MNs測定可導致假陽性結果；一些嚴重疾病患者在重癥監(jiān)護時也可出現(xiàn)假陽性結果，故檢測前至少8h內應避免上述情況。藥物干擾：

三環(huán)類抗抑郁藥、鈣通道阻滯劑、擬交感神經藥、單胺氧化酶抑制劑等可升高CA及MNs水平，如患者服這些藥物則檢測前應停用。具體干擾測定的藥物如下所示。干擾CA、MNs：安定、阿替洛爾、拉貝洛爾、麻黃堿、偽麻黃堿、哌唑嗪。干擾NE、NMN：阿米替林、米帕明、咖啡酸、3，4-二羥扁桃酸、酚芐明、可可堿、L-酪氨酸。干擾MNs：苯丙胺、L-苯丙氨酸、肼苯達嗪、5-羥基苯乙酸、血清素、茶堿。干擾NE：硝苯地平、α-甲基NE。干擾CA：咖啡因、西米替丁、3，4-亞甲基二氧基安非他明、尼古丁。干擾NMN：對乙酰氨基酚、甲基多巴。干擾DA：卡比多巴、L-多巴、組氨酸、α-甲基DA、章魚胺。干擾3-MT：3，4-二羥苯乙酸、脫氧腎上腺素。治療：首先手術。手術成功切除腫瘤后，大多數PPGL患者的高血壓可以被治愈，一般術后1周內CA恢復正常，75%的患者在1個月內血壓恢復正常，25%的患者血壓仍持續(xù)增高，但較術前降低，用一般降壓藥物可獲得滿意療效。非轉移性PPGL患者手術后5年存活率>95%，復發(fā)率<10%；轉移性PPGL患者5年存活率<50%。PPGL患者需終身隨訪，推薦每年至少復查1次；有基因突變、轉移性PPGL患者應3～6個月隨訪1次，對其直系親屬應檢測基因和定期檢查。PPGL診斷治療流程注：PPGL：嗜鉻細胞瘤和副神經節(jié)瘤；MN：甲氧基腎上腺素；NMN：甲氧基去甲腎上腺素；E：腎上腺素；NE：去甲腎上腺素；DA：多巴胺；3-MT：3-甲氧基酪胺；VMA：香草扁桃酸；HVA：高香草酸；CT：計算機斷層掃描；MRI：磁共振成像；SPECT：單光子發(fā)射計算機斷層成像；131I-MIBG:

131碘-間碘芐基胍；PET/CT：正電子發(fā)射計算機斷層掃描；18F-FDG:

18氟-氟脫氧葡萄糖；68Ga-Dotatate:

68鎵-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，