免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性機(jī)制

18/25免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性機(jī)制第一部分基因組不穩(wěn)定性和腫瘤異質(zhì)性 2第二部分免疫細(xì)胞功能障礙 4第三部分腫瘤細(xì)胞表位喪失 6第四部分信號通路旁路 8第五部分髓樣細(xì)胞抑制免疫反應(yīng) 11第六部分腫瘤微環(huán)境改變 13第七部分表觀遺傳調(diào)控 15第八部分免疫耐受恢復(fù) 18

第一部分基因組不穩(wěn)定性和腫瘤異質(zhì)性關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)基因組不穩(wěn)定性

1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖和死亡，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性增強(qiáng)。

2.基因組不穩(wěn)定性可以產(chǎn)生新的腫瘤抗原，使腫瘤細(xì)胞對免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥性。

3.腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)途徑缺陷會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性，從而促進(jìn)對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。

腫瘤異質(zhì)性

1.腫瘤異質(zhì)性是指同一腫瘤內(nèi)存在多種不同的腫瘤細(xì)胞，它們對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性可能不同。

2.耐藥的腫瘤細(xì)胞可以克隆擴(kuò)大，導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性增加，從而降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。

3.腫瘤異質(zhì)性使得免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療面臨挑戰(zhàn)，需要開發(fā)新的策略來克服這種異質(zhì)性?；蚪M不穩(wěn)定性和腫瘤異質(zhì)性

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療法通過解除抑制性免疫檢查點(diǎn)的抑制作用，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而顯著提高晚期癌癥的治療效果。然而，隨著治療持續(xù)，ICI耐藥性不可避免地會(huì)出現(xiàn)，這阻礙了ICI療法的長期成功。

基因組不穩(wěn)定性是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)常見特征，它會(huì)導(dǎo)致基因組的廣泛改變，包括拷貝數(shù)變異、點(diǎn)突變和染色體不穩(wěn)定性。這種不穩(wěn)定性可以通過多種機(jī)制促進(jìn)ICI耐藥性。

1.抗原丟失突變

腫瘤細(xì)胞可通過抗原丟失突變逃避ICI治療。這些突變導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞喪失或改變ICI靶向的抗原，從而降低免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。研究表明，抗原丟失突變是ICI耐藥性最常見的機(jī)制之一，在黑色素瘤、肺癌和結(jié)直腸癌中均有發(fā)現(xiàn)。

2.表觀遺傳修飾

表觀遺傳修飾，如DNA甲基化和組蛋白修飾，可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)而不改變DNA序列。一些研究表明，表觀遺傳修飾可以影響ICI靶向基因的表達(dá)，從而促進(jìn)ICI耐藥性。例如，PD-L1表達(dá)的表觀遺傳抑制與ICI耐藥性有關(guān)。

3.腫瘤異質(zhì)性

腫瘤異質(zhì)性是指單個(gè)腫瘤內(nèi)存在不同子克隆的現(xiàn)象。這些子克隆可能具有不同的基因組改變和表觀遺傳特征，導(dǎo)致對ICI治療的異質(zhì)反應(yīng)。腫瘤異質(zhì)性可以促進(jìn)耐藥性的出現(xiàn)，因?yàn)橐恍┳涌寺】赡軐CI敏感，而另一些子克隆可能具有抗性。

4.免疫編輯

免疫編輯是指免疫系統(tǒng)在選擇和塑造腫瘤免疫原性中的作用。ICI治療可以消除對免疫識(shí)別敏感的腫瘤細(xì)胞，但可能選擇出對ICI耐藥的細(xì)胞。這一過程被稱為免疫編輯，可以導(dǎo)致耐藥細(xì)胞的擴(kuò)增和ICI治療失敗。

5.代替性免疫檢查點(diǎn)通路

腫瘤細(xì)胞可以激活替代性免疫檢查點(diǎn)通路，例如VISTA、TIGIT和LAG-3，來逃避ICI治療。這些通路與PD-1/PD-L1通路具有重疊的功能，可以抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。替代性免疫檢查點(diǎn)的上調(diào)與ICI耐藥性有關(guān)，提示需要開發(fā)靶向多種免疫檢查點(diǎn)的聯(lián)合治療策略。

以上機(jī)制表明，基因組不穩(wěn)定性和腫瘤異質(zhì)性在ICI耐藥性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。因此，深入了解這些機(jī)制對于開發(fā)有效的抗耐藥性策略至關(guān)重要。第二部分免疫細(xì)胞功能障礙免疫細(xì)胞功能障礙

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療法是近年來癌癥免疫治療領(lǐng)域取得的重大突破。然而，隨著臨床應(yīng)用深入，患者對ICI療法的耐藥性逐漸成為制約其療效的主要障礙之一。免疫細(xì)胞功能障礙被認(rèn)為是ICI耐藥的一個(gè)重要機(jī)制。

腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制

腫瘤細(xì)胞可以通過多種機(jī)制抑制免疫細(xì)胞的功能，導(dǎo)致ICI耐藥。例如，腫瘤細(xì)胞可表達(dá)表面配體，與免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合，引發(fā)免疫抑制信號。常見的免疫抑制配體包括PD-L1、CD47和LAG-3L。這些配體與相應(yīng)受體（如PD-1、SIRPα和LAG-3）結(jié)合后，抑制T細(xì)胞活化、增殖和效應(yīng)功能。

免疫細(xì)胞自身功能受損

ICI耐藥的另一個(gè)機(jī)制是免疫細(xì)胞自身的缺陷。長期抗原刺激會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞耗竭，表現(xiàn)為T細(xì)胞功能障礙。耗竭的T細(xì)胞呈現(xiàn)以下特征：

*細(xì)胞毒性下降：耗竭的T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性分子IFN-γ和穿孔素的能力降低，導(dǎo)致其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力減弱。

*增殖受損：耗竭的T細(xì)胞對增殖信號反應(yīng)遲鈍，導(dǎo)致其擴(kuò)增能力下降。

*細(xì)胞因子產(chǎn)生減少：耗竭的T細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子（如IFN-γ、TNF-α）的能力減弱，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

耗竭的T細(xì)胞可以表達(dá)一系列免疫抑制受體，如PD-1、TIM-3和LAG-3。這些受體與配體結(jié)合后，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞功能。

T細(xì)胞調(diào)節(jié)性細(xì)胞（Treg）的擴(kuò)增

Treg是一類抑制性免疫細(xì)胞，在維持免疫耐受中發(fā)揮重要作用。在ICI耐藥患者中，Treg的數(shù)量和活性往往增加。Treg通過多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)：

*抑制T細(xì)胞活化：Treg表達(dá)CTLA-4和PD-1等免疫抑制受體，與抗原呈遞細(xì)胞或T細(xì)胞結(jié)合后，抑制T細(xì)胞活化。

*消耗免疫細(xì)胞：Treg可以通過釋放TGF-β和IL-10等免疫抑制細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和其他免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能。

*誘導(dǎo)免疫耐受：Treg可以通過促進(jìn)Foxp3+Treg的分化，誘導(dǎo)免疫耐受，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

其他免疫細(xì)胞功能障礙

除了T細(xì)胞和Treg之外，其他免疫細(xì)胞的功能障礙也可能導(dǎo)致ICI耐藥。例如：

*自然殺傷（NK）細(xì)胞：NK細(xì)胞是重要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。ICI耐藥患者中，NK細(xì)胞的活性往往減弱，可能與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的免疫抑制配體有關(guān)。

*巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞在抗腫瘤免疫中具有雙重作用，既可以吞噬腫瘤細(xì)胞，又可以釋放促炎細(xì)胞因子。在ICI耐藥患者中，巨噬細(xì)胞的極化向M2型（抗炎表型）轉(zhuǎn)變，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*樹突狀細(xì)胞（DC）：DC是抗原呈遞細(xì)胞，在啟動(dòng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ICI耐藥患者中，DC功能障礙常見，表現(xiàn)為抗原呈遞能力下降和共刺激分子表達(dá)減弱。

結(jié)論

免疫細(xì)胞功能障礙是ICI耐藥的一個(gè)重要機(jī)制，涉及多個(gè)免疫細(xì)胞亞群和不同的抑制機(jī)制。理解這些機(jī)制對于開發(fā)克服ICI耐藥性的新策略至關(guān)重要。通過靶向免疫細(xì)胞功能障礙，我們可以提高ICI療法的有效性，延長患者的生存時(shí)間。第三部分腫瘤細(xì)胞表位喪失腫瘤細(xì)胞表位喪失

腫瘤細(xì)胞表位喪失是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）耐藥的一個(gè)重要機(jī)制。表位是抗原上與免疫細(xì)胞受體結(jié)合的特異性結(jié)構(gòu)。在ICI治療中，表位是腫瘤細(xì)胞上T細(xì)胞受體（TCR）或自然殺傷（NK）細(xì)胞受體識(shí)別和靶向的分子。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞失去表達(dá)靶向免疫細(xì)胞受體的表位時(shí)，它們可以逃避免疫介導(dǎo)的殺傷。表位喪失的機(jī)制多種多樣，包括：

表位突變或缺失：腫瘤細(xì)胞可能會(huì)發(fā)生突變或缺失，從而破壞表位的完整性和與免疫細(xì)胞受體的結(jié)合能力。這種機(jī)制在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中很常見。

表位調(diào)控：腫瘤細(xì)胞可以上調(diào)或下調(diào)表位表達(dá)，以逃避免疫識(shí)別。例如，某些腫瘤細(xì)胞可以下調(diào)人白細(xì)胞抗原（HLA）分子，使其無法向免疫細(xì)胞呈遞表位。這種機(jī)制在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）和結(jié)直腸癌中很常見。

表位遮蔽：腫瘤細(xì)胞可以分泌可溶性分子，如細(xì)胞因子或糖基化蛋白，覆蓋或遮蔽其表位，使免疫細(xì)胞無法識(shí)別。這種機(jī)制在乳腺癌和膀胱癌中很常見。

表位剪接體：腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生替代性的表位剪接體，與天然表位具有不同的結(jié)構(gòu)。這種機(jī)制會(huì)混淆免疫細(xì)胞，使其無法有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞。這種機(jī)制在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和卵巢癌中很常見。

表位異質(zhì)性：腫瘤細(xì)胞可以表現(xiàn)出表位異質(zhì)性，這意味著同一腫瘤的不同細(xì)胞可以表達(dá)不同的表位。這會(huì)使免疫細(xì)胞難以靶向所有腫瘤細(xì)胞，從而導(dǎo)致耐藥。表位異質(zhì)性在黑色素瘤和乳腺癌中很常見。

表位喪失給ICI治療帶來的影響：

表位喪失會(huì)嚴(yán)重影響ICI治療的有效性。如果沒有足夠的表位供免疫細(xì)胞識(shí)別，ICI無法激活免疫反應(yīng)并靶向腫瘤細(xì)胞。研究表明，表位喪失與ICI治療后較差的預(yù)后和更高的耐藥率相關(guān)。

克服表位喪失的策略：

研究人員正在探索多種策略來克服表位喪失介導(dǎo)的耐藥性，包括：

*表位特異性治療：開發(fā)針對特定表位的治療方法，即使腫瘤細(xì)胞失去表達(dá)其他表位，也能維持有效性。

*聯(lián)合療法：將ICI與其他免疫療法或靶向治療相結(jié)合，以靶向不同的免疫通路或克服表位喪失。

*個(gè)性化治療：根據(jù)腫瘤細(xì)胞的表位表達(dá)譜定制ICI治療方案，以最大限度提高治療有效性。

表位喪失是ICI耐藥的一個(gè)復(fù)雜機(jī)制，對ICI治療策略的優(yōu)化提出了挑戰(zhàn)。通過了解表位喪失的機(jī)制和開發(fā)有效的克服策略，研究人員旨在提高ICI治療的持久性和長期療效。第四部分信號通路旁路關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【信號通路旁路】：

1.癌細(xì)胞激活了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）抵抗途徑中未被ICI靶向的替代信號通路，從而繞過了ICI的阻斷。

2.例如，PD-L1阻斷后，癌細(xì)胞可能上調(diào)TGF-β信號通路或激活Wnt通路，從而維持免疫抑制。

3.信號通路旁路機(jī)制可以通過全基因組測序、蛋白組學(xué)或單細(xì)胞測序等方法來鑒定和表征。

【旁路途徑的異質(zhì)性】：

信號通路旁路：免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的重要機(jī)制

引言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）是革命性的癌癥治療方法，通過阻斷免疫抑制性通路中的檢查點(diǎn)蛋白（如PD-1、PD-L1和CTLA-4）來釋放免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。然而，ICIs治療后耐藥性的出現(xiàn)限制了其長期療效。信號通路旁路是ICI耐藥性的關(guān)鍵機(jī)制，涉及靶外的信號通路激活、腫瘤微環(huán)境改變和免疫細(xì)胞功能受損。

靶外信號通路激活

ICIs通過阻斷特定的免疫檢查點(diǎn)蛋白發(fā)揮作用，如PD-1/PD-L1或CTLA-4通路。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過激活其他免疫檢查點(diǎn)分子或靶外信號通路來逃逸ICIs的抑制。

*其他免疫檢查點(diǎn)分子的上調(diào)：腫瘤細(xì)胞可以增加表達(dá)其他免疫檢查點(diǎn)分子，如TIM-3、LAG-3和TIGIT，以補(bǔ)償ICIs抑制的靶向檢查點(diǎn)的缺失。這些免疫檢查點(diǎn)分子與ICIs的靶點(diǎn)具有相似的功能，可以抑制免疫細(xì)胞的活性。

*AKT/mTOR信號通路的激活：AKT/mTOR通路在細(xì)胞生長、增殖和代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ICIs治療后，AKT/mTOR通路可能被激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和逃避免疫殺傷。

*RAS/RAF/MEK/ERK信號通路的激活：RAS/RAF/MEK/ERK通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化。ICIs治療后，該通路可能被激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和對ICIs耐受。

腫瘤微環(huán)境改變

腫瘤微環(huán)境（TME）在ICIs療效中起著至關(guān)重要的作用。ICIs治療后，TME可能會(huì)發(fā)生改變，有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。

*免疫抑制性細(xì)胞的增加：腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞（TILs）組成可以隨著ICIs治療而改變。治療后，免疫抑制性細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓系抑制細(xì)胞（MDSCs），可能會(huì)增加，抑制免疫反應(yīng)。

*免疫刺激性細(xì)胞的減少：免疫刺激性細(xì)胞，如CD8+T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，在ICIs治療中發(fā)揮重要作用。然而，治療后，這些細(xì)胞可能會(huì)耗竭或功能受損，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)減弱。

*血管生成增加：血管生成為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)和氧氣。ICIs治療后，血管生成可能會(huì)增加，為腫瘤細(xì)胞提供更多的資源并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

免疫細(xì)胞功能受損

ICIs治療后，免疫細(xì)胞的功能可能會(huì)受損，導(dǎo)致耐藥性出現(xiàn)。

*T細(xì)胞耗竭：持續(xù)的抗原刺激會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，這是一種功能喪失和死亡的狀態(tài)。耗竭的T細(xì)胞無法有效殺傷腫瘤細(xì)胞，降低ICIs的療效。

*NK細(xì)胞功能受損：NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的一部分，在ICIs治療中發(fā)揮作用。然而，治療后，NK細(xì)胞功能可能受損，無法有效識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。

*抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）受損：ADCC是抗體介導(dǎo)的抗腫瘤機(jī)制，涉及NK細(xì)胞和Fc受體+效應(yīng)細(xì)胞的激活。ICIs治療后，ADCC功能可能受損，限制抗體的抗腫瘤活性。

其他耐藥機(jī)制

除了信號通路旁路，免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性還涉及其他機(jī)制，包括：

*靶蛋白的異構(gòu)體表達(dá)：腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)靶免疫檢查點(diǎn)蛋白的異構(gòu)體，這些異構(gòu)體對ICIs的結(jié)合或功能有抵抗力。

*腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)改變：腫瘤細(xì)胞可以發(fā)生內(nèi)在信號傳導(dǎo)改變，導(dǎo)致靶免疫檢查點(diǎn)蛋白的下游通路被旁路。

*抗體失活：抗體藥物ICIs可能會(huì)被腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞中的抗體中和抗體失活，從而降低其療效。

結(jié)論

信號通路旁路是免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的重要機(jī)制。通過激活靶外信號通路、改變腫瘤微環(huán)境和損害免疫細(xì)胞功能，腫瘤細(xì)胞可以逃逸ICIs的抑制。了解信號通路旁路機(jī)制對于開發(fā)ICI聯(lián)合療法和克服耐藥性的策略至關(guān)重要，以提高ICIs治療的長期療效。第五部分髓樣細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【髓樣細(xì)胞促進(jìn)腫瘤發(fā)生】：

1.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）作為髓樣細(xì)胞亞群，在腫瘤微環(huán)境中數(shù)量增加。

2.TAMs通過釋放促腫瘤因子（如VEGF、TGF-β）和抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答因子（如IL-12），促進(jìn)腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞增殖和免疫抑制。

3.TAMs表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1），可直接抑制T細(xì)胞活性，從而逃避免疫監(jiān)視。

【髓樣細(xì)胞抑制抗原呈遞】：

髓樣細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）通過阻斷免疫檢查點(diǎn)蛋白（例如PD-1、CTLA-4和LAG-3），從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，腫瘤細(xì)胞和其他微環(huán)境成分可以利用髓樣細(xì)胞來抑制ICIs的抗腫瘤活性。

髓樣細(xì)胞是一組異質(zhì)性細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞。它們在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和抑制。

單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞

單核細(xì)胞從骨髓分化而來，在血液中循環(huán)，然后浸潤到組織中分化為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞在ICIs耐藥中有多種作用：

*免疫抑制性巨噬細(xì)胞（M2樣巨噬細(xì)胞）：M2樣巨噬細(xì)胞釋放促腫瘤因子，如白細(xì)胞介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），抑制T細(xì)胞活性和抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*表型轉(zhuǎn)換：腫瘤細(xì)胞可以通過釋放細(xì)胞因子，如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為促腫瘤的M2樣巨噬細(xì)胞。

*巨噬細(xì)胞極化：ICIs治療后，巨噬細(xì)胞可以從M1樣（促炎）極化為M2樣（免疫抑制）極化，從而促進(jìn)耐藥性的發(fā)展。

樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞是抗原呈遞細(xì)胞，在免疫反應(yīng)啟動(dòng)中至關(guān)重要。然而，在腫瘤微環(huán)境中，樹突狀細(xì)胞的功能會(huì)被抑制：

*樹突狀細(xì)胞表型異常：腫瘤細(xì)胞可以釋放因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞喪失抗原呈遞能力和共刺激分子表達(dá)。

*樹突狀細(xì)胞耐受：腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子和細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞進(jìn)入耐受狀態(tài)，抑制T細(xì)胞活化。

*免疫抑制性樹突狀細(xì)胞（DC-SIGN+樹突狀細(xì)胞）：DC-SIGN+樹突狀細(xì)胞表達(dá)DC-SIGN受體，可以與ICIs結(jié)合，從而阻斷其抗腫瘤活性。

粒細(xì)胞

粒細(xì)胞是中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的總稱。它們在腫瘤微環(huán)境中釋放促炎細(xì)胞因子，并參與免疫抑制：

*髓系抑制細(xì)胞（MDSC）：MDSC是一組不成熟的粒細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中積累。它們釋放免疫抑制性細(xì)胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制T細(xì)胞活性和抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*粒細(xì)胞凋亡：ICIs治療后，粒細(xì)胞可以發(fā)生凋亡，釋放氧化劑和促炎因子，從而促進(jìn)耐藥性的發(fā)展。

結(jié)論

髓樣細(xì)胞在ICIs耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它們可以抑制T細(xì)胞活性和抗腫瘤免疫反應(yīng)，通過免疫抑制性細(xì)胞因子、表型轉(zhuǎn)換和極化來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。因此，克服髓樣細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制是提高ICIs療效的關(guān)鍵策略。第六部分腫瘤微環(huán)境改變關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【腫瘤細(xì)胞內(nèi)在改變】

1.PD-1配體（PD-L1）表達(dá)下調(diào)：腫瘤細(xì)胞可以在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過程中降低PD-L1表達(dá)，從而降低免疫細(xì)胞的抑制信號。

2.MHC-I抗原呈遞減少：MHC-I抗原呈遞是T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵機(jī)制，免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的腫瘤細(xì)胞可以減少M(fèi)HC-I抗原的表達(dá)，逃避T細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。

3.細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白異常：免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的腫瘤細(xì)胞可能出現(xiàn)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白失調(diào)，導(dǎo)致增殖速度加快和抗凋亡能力增強(qiáng)。

【腫瘤微環(huán)境改變】

腫瘤微環(huán)境改變對免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的影響

腫瘤微環(huán)境（TME）在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）療法的耐藥中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。ICIs通過阻斷免疫檢查點(diǎn)，如PD-1或CTLA-4，增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。然而，TME可以發(fā)生適應(yīng)性改變，從而阻礙ICI的療效。

免疫抑制細(xì)胞的浸潤

耐藥的TME的一個(gè)主要特征是免疫抑制細(xì)胞的浸潤增加。這些細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓系抑制細(xì)胞（MDSCs）和巨噬細(xì)胞。它們釋放免疫抑制因子，如TGF-β和IL-10，抑制T細(xì)胞活性并促進(jìn)腫瘤生長。

免疫細(xì)胞的功能缺陷

TME中免疫細(xì)胞的功能缺陷也是耐藥性的一個(gè)重要因素。持續(xù)的抗原刺激和免疫抑制因子的釋放會(huì)耗盡T細(xì)胞，導(dǎo)致其功能受損。它們可能表現(xiàn)出細(xì)胞毒性受損、增殖能力下降和細(xì)胞因子產(chǎn)生減少。

血管生成和缺氧

腫瘤微環(huán)境的血管生成和缺氧也是ICI耐藥性的關(guān)鍵因素。血管生成增加為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)和氧氣，促進(jìn)腫瘤生長。缺氧會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能受損和免疫抑制細(xì)胞浸潤增加。

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑

ECM在腫瘤微環(huán)境中起著結(jié)構(gòu)和功能性的作用。ICI耐藥的TME表現(xiàn)出ECM重塑，包括基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的增加表達(dá)。MMPs降解ECM，釋放免疫抑制分子并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。

代謝改變

腫瘤微環(huán)境中的代謝改變也與ICI耐藥性有關(guān)。腫瘤細(xì)胞通過糖酵解和氧化磷酸化等代謝途徑產(chǎn)生能量和中間產(chǎn)物。這些途徑可以抑制免疫細(xì)胞活性并促進(jìn)腫瘤生長。

免疫原性喪失

免疫原性是指腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別的能力。ICI耐藥的腫瘤可能失去免疫原性，包括抗原呈遞減少和免疫逃逸分子的表達(dá)增加。這使得T細(xì)胞難以識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。

應(yīng)對措施

克服腫瘤微環(huán)境改變對ICI耐藥性的影響需要多管齊下的策略：

*靶向免疫抑制細(xì)胞群，如Tregs和MDSCs

*逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞功能缺陷，如通過共刺激分子或細(xì)胞因子

*調(diào)節(jié)血管生成和缺氧，如通過血管生成抑制劑或氧氣吸入

*修飾ECM，如通過MMP抑制劑或膠原酶

*影響代謝途徑，如通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑或線粒體抑制劑

*增強(qiáng)腫瘤免疫原性，如通過腫瘤疫苗或免疫刺激性抗體

通過解決腫瘤微環(huán)境改變對ICI耐藥性的影響，我們可以改善ICI的療效并延長患者的生存期。第七部分表觀遺傳調(diào)控關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)DNA甲基化

1.DNA甲基化是一種表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，通過向CpG二核苷酸添加甲基基團(tuán)，影響基因表達(dá)。

2.在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中，DNA甲基化異常與耐藥性有關(guān)。例如，PD-L1啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化增加與PD-1阻斷劑耐藥性相關(guān)。

3.DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMTis）可逆轉(zhuǎn)DNA甲基化異常，恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)，從而提高免疫治療的療效。

組蛋白修飾

1.組蛋白修飾，如乙?；?、甲基化和磷酸化，影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。

2.在免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性中，組蛋白修飾異常已得到報(bào)道。例如，組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑可恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)，增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

3.組蛋白修飾酶的靶向治療有可能克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性，改善治療效果。

非編碼RNA

1.非編碼RNA，如長鏈非編碼RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA），在基因調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

2.在免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性中，lncRNA和miRNA異常表達(dá)可能影響免疫細(xì)胞的功能和免疫檢查點(diǎn)表達(dá)。

3.靶向lncRNA和miRNA可以調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)通路，提高免疫治療的療效。

微環(huán)境因素

1.腫瘤微環(huán)境中的因素，如細(xì)胞因子、生長因子和代謝物，可影響免疫檢查點(diǎn)表達(dá)和功能。

2.在免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性中，腫瘤微環(huán)境的改變，如髓樣抑制細(xì)胞（MDSCs）增加和T細(xì)胞耗竭，與耐藥性有關(guān)。

3.靶向微環(huán)境因素，如抑制MDSCs或促進(jìn)T細(xì)胞活化，可以克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性。

免疫細(xì)胞亞群

1.腫瘤免疫微環(huán)境中存在多種免疫細(xì)胞亞群，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突細(xì)胞。

2.在免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性中，免疫細(xì)胞亞群的失衡，如T細(xì)胞耗竭和MDSCs增加，可能導(dǎo)致免疫抑制和治療耐受。

3.靶向不同免疫細(xì)胞亞群，恢復(fù)免疫反應(yīng)平衡，可以提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

免疫耐受機(jī)制

1.免疫耐受機(jī)制是防止免疫系統(tǒng)攻擊自身組織的保護(hù)性機(jī)制。

2.在免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性中，免疫耐受機(jī)制的異常激活，如T細(xì)胞抑制性和共刺激信號失衡，可能導(dǎo)致免疫抑制和治療耐受。

3.靶向免疫耐受機(jī)制，如增強(qiáng)T細(xì)胞共刺激信號或阻斷抑制性通路，可以克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性。表觀遺傳調(diào)控

表觀遺傳是指可遺傳但不會(huì)改變基因序列的染色質(zhì)改變。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的耐藥性可能涉及表觀遺傳調(diào)控，包括：

DNA甲基化：

*耐藥性：ICI耐藥的腫瘤細(xì)胞顯示出免疫檢查點(diǎn)基因啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化增加，抑制其轉(zhuǎn)錄。例如，在非小細(xì)胞肺癌中，PD-L1啟動(dòng)子的甲基化與ICI療法的反應(yīng)性降低有關(guān)。

*逆轉(zhuǎn)：DNA甲基化抑制劑，如去甲基啶酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)甲基化，恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)ICI的有效性。

組蛋白修飾：

*耐藥性：ICI耐藥的腫瘤細(xì)胞顯示出免疫檢查點(diǎn)基因啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白的修飾異常，如組蛋白乙?；档秃图谆黾?。這些修飾抑制基因轉(zhuǎn)錄。

*逆轉(zhuǎn)：組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDACi)可逆轉(zhuǎn)組蛋白乙?；?，而組蛋白甲基化抑制劑可逆轉(zhuǎn)組蛋白甲基化，從而恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)。

非編碼RNA：

*耐藥性：長鏈非編碼RNA(lncRNA)在ICI耐藥性中發(fā)揮作用。例如，lncRNAMALAT1可通過募集抑制性組蛋白修飾酶，抑制PD-L1啟動(dòng)子的活性。

*逆轉(zhuǎn)：靶向lncRNA的策略，如小干擾RNA(siRNA)或反義寡核苷酸，可以抑制其功能，恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)。

微環(huán)境的影響：

*腫瘤微環(huán)境：腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞，如髓樣抑制細(xì)胞(MDSC)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，可通過表觀遺傳機(jī)制抑制免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)。

*逆轉(zhuǎn)：靶向腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞，如抑制MDSC或Treg，可以改善ICI的有效性。

臨床影響：

*了解表觀遺傳調(diào)控在ICI耐藥性中的作用有助于開發(fā)新的治療策略。

*結(jié)合表觀遺傳藥物與ICI治療可能有望提高療效并克服耐藥性。

結(jié)論：

表觀遺傳調(diào)控在ICI耐藥性中發(fā)揮著重要作用，涉及DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA。靶向表觀遺傳機(jī)制可能提供有效的策略來逆轉(zhuǎn)耐藥性，提高ICI治療的功效。第八部分免疫耐受恢復(fù)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)免疫耐受恢復(fù)

1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）通過阻斷免疫檢查點(diǎn)通路，重新激活T細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，隨著時(shí)間的推移，部分患者會(huì)對ICI產(chǎn)生耐藥，這可能是由于免疫耐受的恢復(fù)造成的。

2.免疫耐受恢復(fù)的機(jī)制尚不完全清楚，但可能涉及多個(gè)因素，包括免疫細(xì)胞浸潤的改變、抑制性免疫分子（如PD-L1）的重新表達(dá)以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的擴(kuò)張。

3.克服ICI耐藥性的一種策略是聯(lián)合使用ICI和其他免疫治療方法，例如腫瘤疫苗或細(xì)胞因子治療，以增強(qiáng)免疫應(yīng)答并防止耐藥的發(fā)生。

T細(xì)胞耗竭

1.T細(xì)胞耗竭是指T細(xì)胞長期接觸抗原刺激后喪失其功能和增殖能力的現(xiàn)象。ICI治療中T細(xì)胞耗竭是ICI耐藥性發(fā)展的一個(gè)常見原因。

2.T細(xì)胞耗竭可能由多種因素引起，包括慢性抗原刺激、共刺激分子的缺乏以及抑制性免疫分子（如CTLA-4和PD-1）的表達(dá)。

3.預(yù)防和克服T細(xì)胞耗竭的策略包括使用聯(lián)合療法，例如ICI與共刺激劑或細(xì)胞因子療法的組合，以增強(qiáng)T細(xì)胞功能并防止耗竭的發(fā)生。

抗原丟失

1.抗原丟失是腫瘤細(xì)胞逃避ICI治療的另一機(jī)制。腫瘤細(xì)胞可以通過多種方式丟失抗原，包括突變、表觀遺傳修飾和剪接變異。

2.抗原丟失可導(dǎo)致T細(xì)胞無法識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞，從而限制ICI的抗腫瘤活性。

3.克服抗原丟失的策略包括使用針對多種抗原的ICI聯(lián)合療法，或與其他免疫治療方法相結(jié)合，例如CAR-T細(xì)胞療法，以增加識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞的機(jī)會(huì)。

轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）通路激活

1.TGF-β是一種pleiotropic細(xì)胞因子，在免疫調(diào)節(jié)和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。TGF-β通路激活與ICI耐藥性有關(guān)。

2.TGF-β可以通過抑制T細(xì)胞增殖、分化和效應(yīng)功能來抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，TGF-β還可以促進(jìn)Treg擴(kuò)張和免疫耐受的建立。

3.阻斷TGF-β通路可增強(qiáng)ICI的抗腫瘤活性。TGF-β抑制劑或抗TGF-β抗體與ICI的聯(lián)合治療正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估。

腫瘤微環(huán)境（TME）的變化

1.TME可以調(diào)節(jié)ICI的抗腫瘤活性。ICI耐藥性可能與TME中免疫抑制因素的增加和免疫激活因素的減少有關(guān)。

2.TME中的免疫抑制因素包括髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）、Treg和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）。這些細(xì)胞可通過分泌抑制作用物或抑制T細(xì)胞功能來抑制免疫應(yīng)答。

3.靶向TME中的免疫抑制因素是克服ICI耐藥性的潛在策略。這包括使用MDSC抑制劑、Treg耗竭劑或TAM抑制劑。

免疫細(xì)胞異質(zhì)性

1.ICI治療對不同患者的反應(yīng)存在異質(zhì)性。這可能歸因于腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞亞群的差異，例如T細(xì)胞、Treg、MDSC和TAM。

2.腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞亞群組成和功能可以影響ICI的抗腫瘤活性。例如，高T細(xì)胞浸潤和低Treg浸潤與ICI治療反應(yīng)更好有關(guān)。

3.了解腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞異質(zhì)性可以幫助識(shí)別對ICI治療敏感和耐藥的患者。此外，靶向特定免疫細(xì)胞亞群可以提高ICI的抗腫瘤活性。免疫耐受恢復(fù)

免疫耐受恢復(fù)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的一種潛在機(jī)制，是指調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞的活性或數(shù)量恢復(fù)，從而恢復(fù)腫瘤免疫抑制微環(huán)境。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）

Treg是免疫耐受的主要調(diào)控者。它們表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1、CTLA-4）并抑制效應(yīng)T細(xì)胞的激活。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷這些分子來激活效應(yīng)T細(xì)胞，但耐藥性可能由于Treg活性恢復(fù)而發(fā)生。

髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）

MDSC是骨髓來源的異質(zhì)性細(xì)胞群，具有免疫抑制功能。它們表達(dá)各種免疫檢查點(diǎn)分子，并通過產(chǎn)生免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β）來抑制免疫反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，MDSC數(shù)量和活性可能增加，從而導(dǎo)致耐藥性。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）

TAM是存在于腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞。它們通常具有促腫瘤作用，表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子并產(chǎn)生免疫抑制因子。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，TAM可能會(huì)重新極化為M2樣，從而促進(jìn)耐藥性。

樹突細(xì)胞（DC）

DC是抗原呈遞細(xì)胞，在啟動(dòng)T細(xì)胞應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，DC功能可能會(huì)受損，導(dǎo)致抗原呈遞能力下降和免疫耐受恢復(fù)。

耐藥機(jī)制

免疫耐受恢復(fù)導(dǎo)致耐藥性的機(jī)制包括：

*Treg頻率增加：免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，腫瘤微環(huán)境中Treg數(shù)量和活性可能會(huì)增加。這可能是由于腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子（如TGF-β）或免疫細(xì)胞（如MDSC）的刺激所致。

*Treg表面免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)增加：Treg表面的PD-1和CTLA-4表達(dá)水平可能增加，導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷的療效下降。

*MDSC積累：免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，MDSC數(shù)量和活性可能會(huì)增加。這可能是由于腫瘤細(xì)胞釋放的因子（如GM-CSF）或免疫細(xì)胞（如TAM）的刺激所致。

*TAM極化：免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，TAM可能會(huì)重新極化為促腫瘤的M2樣，從而產(chǎn)生免疫抑制因子并抑制效應(yīng)T細(xì)胞活性。

*DC功能受損：免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，DC功能可能會(huì)受損，導(dǎo)致抗原呈遞能力下降和T細(xì)胞應(yīng)答減弱。

克服耐藥性策略

克服免疫耐受恢復(fù)導(dǎo)致的耐藥性的策略包括：

*聯(lián)合治療：將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向Treg、MDSC、TAM或DC的療法聯(lián)合使用，以最大限度地提高抗腫瘤療效。

*調(diào)控Treg功能：開發(fā)靶向Treg活性或數(shù)量的療法，例如抗CTLA-4抗體。

*抑制MDSC：開發(fā)靶向MDSC存活、分化或功能的療法，例如小分子抑制劑或抗體。

*重編程TAM：開發(fā)靶向TAM極化或功能的療法，例如抗M2極化因子抗體或小分子抑制劑。

*增強(qiáng)DC功能：開發(fā)靶向DC功能的療法，例如DC疫苗或免疫調(diào)節(jié)劑，以增強(qiáng)抗原呈遞和T細(xì)胞激活。

總之，免疫耐受恢復(fù)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的一種潛在機(jī)制，涉及Treg、MDSC、TAM和DC的活性恢復(fù)?？朔@些耐藥性機(jī)制需要多模式治療策略，靶向免疫抑制細(xì)胞和增強(qiáng)免疫激活。關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)T細(xì)胞功能障礙

關(guān)鍵要點(diǎn)：

1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的T細(xì)胞功能障礙，表現(xiàn)在細(xì)胞毒性降低、增殖受損和細(xì)胞因子生成減少。

2.T細(xì)胞耗竭是一種由慢性抗原刺激引起的T細(xì)胞功能障礙，其特征是T細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)下降、轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)和細(xì)胞凋亡。

3.耗竭的T細(xì)胞對PD-1抑制劑的反應(yīng)不佳，并且可能對免疫治療產(chǎn)生耐藥性。

T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)異常

關(guān)鍵要點(diǎn)：

1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑可通過抑制T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)來導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙。

2.PD-1和CTLA-4可抑制Lck和ZAP-70激酶的活性，從而阻斷TCR下游信號傳導(dǎo)。

3.TCR信號傳導(dǎo)異常會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞激活和增殖受損，以及細(xì)胞因子產(chǎn)生減少。

共刺激途徑受損

關(guān)鍵要點(diǎn)：

1.共刺激分子，例如CD28和ICOS，對于T細(xì)胞激活