糖皮質(zhì)激素在兒科疾病中的合理應(yīng)用3

糖皮質(zhì)激素

在兒科疾病中的合理應(yīng)用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院李彩鳳腎上腺皮質(zhì)激素的歷史1855

:ThomasAddison確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能障礙的后果1934:EdwardCKendall分離了17-羥-11-皮質(zhì)脂酮1935:

普強(qiáng)公司在DrsM.H.Kuizenga及G.F.Cartland的研究基礎(chǔ)上，將從動物身上提取的腎上腺復(fù)合物商業(yè)化腎上腺皮質(zhì)激素的歷史數(shù)年間，從腎上腺皮質(zhì)中分離提取出可的松DrH.MurrayetDrD.Peterson：黑色根霉菌將孕酮轉(zhuǎn)化為可的松1952：普強(qiáng)公司將其皮質(zhì)激素商業(yè)化1953：普強(qiáng)公司將其氫化可的松商業(yè)化腎上腺皮質(zhì)激素的歷史DrJHogg小組將氫化可的松分子修飾，使之成為甲基強(qiáng)的松龍，其效力更強(qiáng)而副作用更少1957年：普強(qiáng)公司正式推出甲強(qiáng)龍?腎上腺皮質(zhì)激素的歷史生理來源和分泌調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中層樹狀帶分泌的一種代謝調(diào)節(jié)激素，體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌主要受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié)保證了體內(nèi)糖皮質(zhì)激素含量的平衡內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜時(shí)含量最低，清晨時(shí)含量最高藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒素作用抗休克作用抗纖維化影響造血系統(tǒng)中樞興奮作用促進(jìn)胃酸分泌抑制松果體褪黑素分泌減少甲狀腺對碘離子的攝取清除和轉(zhuǎn)化

糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)

庫欣綜合征誘發(fā)或加重感染精神神經(jīng)癥狀誘發(fā)或加重潰瘍、出血、穿孔骨質(zhì)疏松肌萎縮、傷口愈合延遲兒童生長發(fā)育遲緩類固醇糖尿病增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)誘發(fā)青光眼、白內(nèi)障常用皮質(zhì)激素類別

藥

物

抗炎作用強(qiáng)度鈉潴留強(qiáng)度抗炎等效劑量（mg）半衰期(min)

作用持續(xù)時(shí)間（h）短效

可的松

氫化可的松0.8

1.02

2.02520

30908~12

8~12中效

潑尼松

潑尼松龍曲安西龍甲潑尼龍3.5

4.05.05.01.0

1.0很小很小554460

200300180

12~36

12~36

12~3612~36

長效

倍他米松

地塞米松2525

很小很小0.750.75

100-300

100-30036~54

36~54皮質(zhì)激素抗炎強(qiáng)度等效劑量氫化考的松120強(qiáng)的松45強(qiáng)的松龍45甲強(qiáng)龍54氟羥強(qiáng)的松龍54貝他米松250.75地塞米松250.75糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制作用HPA軸抑制時(shí)間(天)氫化考的松11.25–1.50強(qiáng)的松41.25–1.50強(qiáng)的松龍41.25–1.50甲強(qiáng)龍51.25–1.50氟羥強(qiáng)的松龍52.25貝他米松503.25地塞米松502.75對HPA軸的抑制皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力氫化考的松100強(qiáng)的松5強(qiáng)的松龍220甲強(qiáng)龍1190氟羥強(qiáng)的松龍190貝他米松710地塞米松540糖皮質(zhì)激素受體親和力強(qiáng)的松必須在肝臟中轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后才具有抗炎作用甲基強(qiáng)的松龍因其C11上有羥基基團(tuán)使其不需要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化美卓樂與強(qiáng)的松強(qiáng)的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3糖皮質(zhì)激素劑量小劑量：強(qiáng)的松0.5mg/kg/d中劑量：強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/d大劑量：強(qiáng)的松1-2mg/kg/d沖擊療法：甲基強(qiáng)的松龍15-30mg/kg/劑，最大量1g/劑，靜脈滴注，連用3天兒童呼吸系統(tǒng)疾病吸入激素氣霧劑丙酸氟替卡松氣霧劑干粉吸入劑布地奈德干粉吸入劑霧化溶液布地奈德霧化液全身用藥，用于急性喘息狀態(tài)口服/靜脈用藥強(qiáng)的松、甲潑尼龍、氫化可的松、地塞米松等甲基強(qiáng)的松龍l～4mg/kg/次，每6～8小時(shí)一次，一般用藥4～6小時(shí)后起作用，2～3天病情好轉(zhuǎn)后改氣霧劑支氣管哮喘兒童呼吸系統(tǒng)疾病對于大多數(shù)哮喘兒童，GINA推薦可以低劑量吸入激素(200g／d)作為起始控制治療的方案如療效欠佳，可選擇低劑量吸入激素加用其他藥物的聯(lián)合治療，或增加至中等劑量(400

g／d)兒童哮喘患者很少需要使用大劑量吸入激素(>400

g／d)如通過霧化器使用布地奈德混懸液，其相應(yīng)的劑量分別為：低劑量250-500

g／d，中劑量：500-1000

g／d，大劑量>1000

g／d支氣管哮喘兒童呼吸系統(tǒng)疾病以前用單一劑量地塞米松0.6mg/kg，但副作用相對較大布地奈德霧化吸入治療，0.5-1mg／次緊急狀態(tài)靜滴甲潑尼龍，劑量為0.5-2mg·kg·d急性喉炎第1個批準(zhǔn)用于嬰兒哮喘的藥物和皮質(zhì)激素霧化劑型；可用于治療小兒毛細(xì)支氣管炎和急性喉炎肺內(nèi)沉積率高。治療急性喉炎比甲潑尼龍、地塞米松靜脈注射見效快，可縮短治療時(shí)間。布地奈德霧化吸入劑血液系統(tǒng)疾病皮質(zhì)激素是治療ITP的首選藥物，適用于急性暴發(fā)型或慢性型出血顯著的患兒，也適用于脾臟切除術(shù)的前后其作用機(jī)理為促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板；抑制抗體生成、抑制單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過多地破壞血小板；改善毛細(xì)血管的脆性一般可用地塞米松0.2-0.3mg.kg.d靜脈滴注，共3天，接著休整4天，為1療程，可連續(xù)應(yīng)用4-6個療程病情較重或反復(fù)者也可用大劑量地塞米松沖擊1-2個療程，方法：1.5-2mg.kg.d（每日最大劑量不超過40mg），靜脈滴注，連續(xù)7天，間歇4天后可酌情再用1個療程，然后改為強(qiáng)的松減量口服血小板減少性紫癜血液系統(tǒng)疾病急性型或出血嚴(yán)重者也可靜滴氫化考的松5-10mg.kg.d，連續(xù)3天癥狀改善后改用強(qiáng)的松2mg.kg.d口服，2-4周內(nèi)病情穩(wěn)定者逐漸減量后停藥病情較緩和的患兒可給強(qiáng)的松1-2mg.kg.d，分2-3次口服血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正?；蚪咏：笾饾u減至最小劑量0.1-0.2mg.kg.d，維持4周后停藥服用治療量4周無效者，應(yīng)改用其它方法治療血液系統(tǒng)疾病皮質(zhì)激素能抑制淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，阻止巨噬細(xì)胞對附有IgG紅細(xì)胞的吞噬和破壞，保護(hù)紅細(xì)胞，減少抗體對其損害，對溫抗體型療效好常用劑量強(qiáng)的松2mg.kg.d連續(xù)服用1-2周即開始生效，如連續(xù)服用3-4周仍無效時(shí)應(yīng)改用其它方法如有效則繼續(xù)用藥，直至血紅蛋白穩(wěn)定在正常水平至1個月，以后逐漸減量，小劑量維持至少3-6個月方可撤除在皮質(zhì)激素減量時(shí)如病情反復(fù)，則應(yīng)將劑量恢復(fù)到最后一次的有效劑量對于病情危急者可先予氫化考的松4-8mg.kg.d靜脈滴注，待病情好轉(zhuǎn)時(shí)改強(qiáng)的松口服自身免疫性溶血性貧血風(fēng)濕性疾病腎上腺皮質(zhì)激素為治療狼瘡主要藥物潑尼松1-2mg/kg?d，口服甲基潑尼松龍沖擊治療：指征：①腎功能惡化②狼瘡危象③神經(jīng)精神狼瘡④狼瘡肺炎及肺出血綜合征劑量：15-30mg/kg/dose，最大量≯1g/劑，連用3-5天，必要時(shí)可重復(fù)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制基因作用機(jī)制或核受體依賴機(jī)制——激素可以非常容易地通過細(xì)胞膜進(jìn)人細(xì)胞，并與普遍存在的胞漿內(nèi)激素受體（GR）結(jié)合類固醇一受體復(fù)合體易位進(jìn)人細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNA位點(diǎn)結(jié)合，繼之啟動基因轉(zhuǎn)錄，然后合成各種蛋白質(zhì)這是一種經(jīng)典的受體介導(dǎo)的激素作用，歸類于1型機(jī)制基因效應(yīng)（調(diào)節(jié)機(jī)制1）糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制存在膜結(jié)合類固醇受體的證據(jù)這一受體與類固醇的快速效應(yīng)相關(guān)，目前這一受體已被克隆，其主要結(jié)構(gòu)已清楚可能在大劑量激素的抗炎作用中起根本作用T細(xì)胞凋亡是GCS靜脈沖擊效應(yīng)的重要機(jī)制。給予甲潑尼龍500-1000mg可誘導(dǎo)自身免疫性疾病患者的Th凋亡非基因的受體介導(dǎo)效應(yīng)（調(diào)節(jié)機(jī)制2）糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制激素可以直接抑制陽離子循環(huán)，恰當(dāng)劑量的甲基強(qiáng)的松龍可抑制鈣和鈉跨血漿膜的運(yùn)轉(zhuǎn)，并減少細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度，但極少影響蛋白的合成近來Buttgereit等發(fā)現(xiàn)甲基強(qiáng)的松龍?jiān)诎榈抖骨虻鞍状碳さ男叵偌?xì)胞中，對不同分系統(tǒng)的氧化磷酸化有明顯影響非基因的生化效應(yīng)（調(diào)節(jié)機(jī)制3）

糖皮質(zhì)激素的劑量和效應(yīng)的相關(guān)性調(diào)節(jié)機(jī)制強(qiáng)的松劑量（分子數(shù)/L）作用機(jī)制開始作用時(shí)間1

10-12基因效應(yīng)大于30分鐘2

10-9非基因機(jī)制，受體介導(dǎo)的效應(yīng)數(shù)秒~2分鐘3

10-4非基因機(jī)制，生化效應(yīng)數(shù)秒鐘內(nèi)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制大劑量激素所產(chǎn)生的立即效應(yīng)可能與膜受體介導(dǎo)有關(guān)，并且對過度的免疫反應(yīng)的抑制和某些離子的變化在治療效果上起了決定性作用，這有利于終止病變的急性惡化在風(fēng)濕病和臨床免疫性疾病的急性階段或風(fēng)濕病變的嚴(yán)重時(shí)期，往往大劑量激素治療能取得明顯療效。此時(shí)，“沖擊治療”導(dǎo)致大部份患者的嚴(yán)重病變的終止和消退。而副作用輕微甲強(qiáng)龍沖擊治療激素受體結(jié)合速率高于其它激素類5～10倍起效時(shí)間快于各類激素藥物約1.5～2倍HPA抑制作用弱水溶性強(qiáng)，能達(dá)到血漿高濃度，以快速控制癥狀生物半衰期短，無藥物蓄積無鹽皮質(zhì)激素作用，安全性好

唯一可用于沖擊治療的激素類藥物沖擊治療的益處可使臨床治療快速起效成功用于治療對常規(guī)激素?zé)o反應(yīng)的患者極佳的患者耐受性副作用少使口服維持治療的激素用量減少并能快速減撤藥甲強(qiáng)龍沖擊治療的給藥方式給藥的各種方式：-1g

甲強(qiáng)龍連續(xù)三天靜脈給藥…-1g

甲強(qiáng)龍連續(xù)三次靜脈隔日給…-1g

甲強(qiáng)龍每月一次靜脈給藥，連續(xù)3至6個月…1g稀釋于100-250cc生理鹽水，緩慢給藥(至少30’)，嚴(yán)密觀察，注意心血管系統(tǒng)癥狀血中激素濃度對比沖擊療法激素療法血漿中激素濃度對比沖擊療法激素療法全身型：

強(qiáng)的松：0.5～1mg/kg甲基潑尼松龍沖擊：劑量為10~30mg/kg?劑，每日一劑，連續(xù)三天，共三劑，效果較好（尤其合并MAS時(shí)）多關(guān)節(jié)型：小劑量強(qiáng)的松（0.1～0.2mg/日）少關(guān)節(jié)型：一般不主張用激素全身治療，可關(guān)節(jié)腔注射虹膜睫狀體炎：局部注射激素外，需加用潑尼松每日口服腎上腺皮質(zhì)激素激素應(yīng)用適應(yīng)癥幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕性疾病幼年皮肌炎腎上腺皮質(zhì)激素：為本病首選藥物，早期足量使用皮質(zhì)激素是治療本病的關(guān)鍵強(qiáng)的松開始劑量為2mg／kg/d，分次口服甲基潑尼松龍沖擊治療：發(fā)病急，全身癥狀重，肌無力明顯，特別是咽下肌及呼吸肌受累者可用，待癥狀好轉(zhuǎn)后改為強(qiáng)的松口服風(fēng)濕性疾病風(fēng)濕性疾病激素是治療風(fēng)濕熱的基本藥物之一，尤其是治療急性風(fēng)濕性心臟病伴充血性心力衰竭早期用激素可能會減少風(fēng)濕性瓣膜病的發(fā)生率，尤其是對已發(fā)生急性心衰的患兒風(fēng)濕性心臟炎伴心衰時(shí)可給強(qiáng)的松2mg.kg.d，分3次服一旦病情緩解要盡早緩慢減量，總療程8-12周若僅有發(fā)熱伴關(guān)節(jié)炎，單用ASP即能見效，使用激素似無必要風(fēng)濕熱風(fēng)濕性疾病激素一般不作為治療川崎病首選藥物應(yīng)用要在患兒接受IVIG和阿司匹林治療基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療，可使發(fā)熱時(shí)間縮短，冠狀動脈瘤發(fā)生率降低劑量:甲潑尼龍沖擊量為20～30mg/(kg·d)，連用1～3d改為潑尼松2mg/(kg·d)，CRP正常后減為1mg/(kg·d)，2周后減量停藥適用于：KD并嚴(yán)重的心臟炎伴心功能不全對IVIG治療不反應(yīng)且病情難以控制者

IVIG治療無反應(yīng)：意指治療后36h發(fā)熱不退或熱退2～7d,再出現(xiàn)發(fā)熱并伴至少1項(xiàng)KD主要臨床體征者川崎病風(fēng)濕性疾病皮質(zhì)激素能改善血管的通透性，抑制抗體形成和抗原抗體反應(yīng)可迅速減輕過敏性紫癜患兒的關(guān)節(jié)、胃腸和皮膚癥狀皮膚型及關(guān)節(jié)型者，可以不用糖皮質(zhì)激素治療，也可應(yīng)用口服激素腹型者常常加用激素治療可選用強(qiáng)的松1-2mg.kg.d分次口服，直至紫癜消退。重癥患兒可用氫化考的松5-10mg.kg.d靜脈滴注，根據(jù)病情減量停藥，不需維持過敏性紫癜風(fēng)濕性疾病腎臟病變，以前認(rèn)為應(yīng)用激素?zé)o預(yù)防作用；目前部分研究認(rèn)為，應(yīng)用激素可以減少腎臟受累的可能性對于腎臟受累者尤其是表現(xiàn)為腎病綜合征或急進(jìn)性腎炎者，需加用激素并聯(lián)合用藥常用潑尼松1-1.5mg/kg，口服6～8周，癥狀好轉(zhuǎn)后逐瀕減量，療程6～12個周對于腎功能急劇減退的急進(jìn)性腎炎患者，可用甲潑尼龍沖擊治療，每日1次，15-30mg/kg，靜脈滴注，連用3天過敏性紫癜腎臟疾病是治療腎病綜合征的主要藥物，也是目前誘導(dǎo)腎病緩解的最有效藥物強(qiáng)調(diào)早治、足量及適當(dāng)?shù)寞煶掏ǔＳ谠\斷原發(fā)性腎病綜合征后給予潑尼松每日60mg/M2，或按體重（理想的、標(biāo)準(zhǔn)體重）1.5-2mg.kg.d（總量每日不超過60mg），分次口服足量用藥期不宜過短，一般待尿蛋白轉(zhuǎn)陰后再鞏固2周，但不宜長于8周維持治療階段:維持治療時(shí)最好采用隔日晨頓服給藥，后每2-4周減量初治時(shí)總療程通常為3-6個月腎病綜合癥結(jié)核由于激素治療結(jié)核病，僅僅是利用抗炎、抗毒、抗過敏、抗纖維化作用故作為一種輔助治療，要在強(qiáng)有力的抗結(jié)核治療前提下使用，否則將使結(jié)核灶擴(kuò)散、蔓延結(jié)核結(jié)核性漿膜炎結(jié)核性腦膜炎血行播散性肺結(jié)核肺結(jié)核大咯血激素應(yīng)用適應(yīng)癥結(jié)核耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)艾滋病與結(jié)核病并發(fā)、結(jié)核病HIV感染者、結(jié)核菌／HIV雙重感染者肺結(jié)核并發(fā)糖尿病結(jié)核病并發(fā)活動性消化性潰瘍主要禁忌癥結(jié)核結(jié)核病患者糖皮質(zhì)激素的用藥劑量及療程，各不相同一般為小劑量或中劑量，非常偶爾的情況下用大劑量療程一般為短療程(1—3月)激素在急重癥的應(yīng)用重癥休克疑有腎上腺皮質(zhì)功能低下(如流腦)、急性呼吸窘迫綜合征、長期使用激素或出現(xiàn)兒茶酚胺抵抗性休克時(shí)可以使用應(yīng)用小劑量、中療程方法，氫化可的松3～5mg·kg·d，或甲潑尼龍2～3mg·kg·d，分2～3次給予小劑量腎上腺皮質(zhì)激素對早期膿毒癥(發(fā)病1～2d)和晚期膿毒癥(>2d)血液動力學(xué)及免疫反應(yīng)方面療效差異并不顯著，早期及晚期均可使用小劑量激素治療5～7d，以后每2～3天減半，直至停止使用感染性休克膿毒血癥激素在急重癥的應(yīng)用激素保護(hù)血腦屏障，降低腦部毛細(xì)血管通透性的作用，減少水份與蛋白質(zhì)從血管內(nèi)漏出激素拮抗炎性介質(zhì)，抑制細(xì)胞因子的釋放，拮抗氧自由基對細(xì)胞的損傷，保護(hù)細(xì)胞膜與溶酶體，改善腦微循環(huán)與供血，保護(hù)鈉泵與鈣泵功能而減輕細(xì)胞內(nèi)水腫激素減少炎性滲