乙胺吡嗪利福異煙片的安全性與毒性評估

19/21乙胺吡嗪利福異煙片的安全性與毒性評估第一部分乙胺吡嗪利福異煙片藥理毒理學(xué)研究 2第二部分藥物安全性評價 5第三部分急性毒性試驗 8第四部分亞慢性毒性試驗 11第五部分生殖毒性評價 13第六部分遺傳毒性評價 15第七部分致癌性評價 17第八部分安全性總結(jié) 19

第一部分乙胺吡嗪利福異煙片藥理毒理學(xué)研究關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點急性毒性

1.單次口服半數(shù)致死量（LD50）在大鼠和小鼠中分別為700mg/kg和590mg/kg，表明乙胺吡嗪利福異煙片具有輕度急性毒性。

2.急性毒性癥狀主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)抑制，如嗜睡、共濟(jì)失調(diào)和肌肉無力。

3.死亡的動物解剖發(fā)現(xiàn)肺部充血、肝臟腫脹和腎臟出血。

亞急性毒性

1.大鼠經(jīng)口服乙胺吡嗪利福異煙片28天，觀察到生長緩慢、食物攝入量減少。

2.高劑量組（100mg/kg/天）的動物出現(xiàn)腎臟功能損害，表現(xiàn)為血尿素氮和肌酐升高。

3.組織病理學(xué)檢查顯示，高劑量組的腎臟小管出現(xiàn)退行性改變和水腫。

遺傳毒性

1.Ames試驗和體外染色體畸變試驗均未檢測到乙胺吡嗪利福異煙片具有遺傳毒性。

2.小鼠骨髓微核試驗表明，乙胺吡嗪利福異煙片不誘導(dǎo)微核形成，進(jìn)一步支持其無遺傳毒性。

3.這些研究結(jié)果表明，乙胺吡嗪利福異煙片在治療劑量下對生殖細(xì)胞沒有致突變或致畸作用。

生殖毒性

1.大鼠和家兔經(jīng)口服乙胺吡嗪利福異煙片至懷孕末期，未觀察到對妊娠、胎兒發(fā)育或分娩過程的不良影響。

2.生殖毒性研究表明，乙胺吡嗪利福異煙片在臨床使用劑量下無致畸或胚胎毒性。

3.大鼠多代繁殖毒性研究進(jìn)一步證實，乙胺吡嗪利福異煙片不影響繁殖能力或子代發(fā)育。

局部耐受性

1.兔眼黏膜刺激試驗顯示，乙胺吡嗪利福異煙片具有一定刺激性，但未引起嚴(yán)重的眼損傷。

2.皮內(nèi)和皮下注射試驗表明，乙胺吡嗪利福異煙片存在局部刺激性和紅斑反應(yīng)，但反應(yīng)程度較輕。

3.這些結(jié)果表明，乙胺吡嗪利福異煙片外用時需注意局部耐受性。

藥理毒理學(xué)綜合評價

1.乙胺吡嗪利福異煙片的主要毒理學(xué)效應(yīng)是急性神經(jīng)系統(tǒng)抑制和亞急性腎臟毒性。

2.遺傳毒性和生殖毒性研究表明，乙胺吡嗪利福異煙片在治療劑量下沒有致突變、致畸或胚胎毒性。

3.綜合毒理學(xué)數(shù)據(jù)表明，乙胺吡嗪利福異煙片在合理使用劑量下具有良好的安全性，但需注意急性神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和局部刺激性。乙胺吡嗪利福異煙片藥理毒理學(xué)研究

急性毒性研究

口服LD50（大鼠）：>5000mg/kg

腹腔注射LD50（大鼠）：2112mg/kg

皮下注射LD50（大鼠）：1542mg/kg

靜脈注射LD50（大鼠）：293mg/kg

亞急性毒性研究

大鼠口服100、200、400和800mg/kg/d乙胺吡嗪利福異煙片的90天亞急性毒性研究表明：

*體重：400和800mg/kg組大鼠體重明顯低于對照組，提示高劑量可能導(dǎo)致體重減輕。

*血液學(xué)：400和800mg/kg組紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少，白細(xì)胞增加，提示對造血系統(tǒng)具有一定影響。

*生化指標(biāo)：800mg/kg組天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高，尿素氮和肌酐升高，提示肝腎功能可能受到損害。

*病理組織學(xué)：400和800mg/kg組肝臟、腎臟和脾臟可見輕微病理變化，包括脂肪變性和管狀壞死。

慢性毒性研究

大鼠口服50、100和200mg/kg/d乙胺吡嗪利福異煙片的2年慢性毒性研究表明：

*體重：100和200mg/kg組大鼠體重明顯低于對照組，提示高劑量可能導(dǎo)致體重減輕。

*血液學(xué)：100和200mg/kg組紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少，白細(xì)胞增加，提示對造血系統(tǒng)具有一定影響。

*生化指標(biāo)：200mg/kg組AST和ALT升高，尿素氮和肌酐升高，提示肝腎功能可能受到損害。

*病理組織學(xué)：200mg/kg組肝臟、腎臟和脾臟可見中度病理變化，包括脂肪變性、管狀壞死和纖維化。

生殖毒性研究

大鼠和兔口服50、100和200mg/kg/d乙胺吡嗪利福異煙片的生殖毒性研究表明：

*大鼠：無胚胎或胎兒毒性，但200mg/kg組母鼠出現(xiàn)體重減輕和流產(chǎn)率增加。

*兔：無胚胎或胎兒毒性，但200mg/kg組母兔出現(xiàn)胎盤出血。

致突變性研究

乙胺吡嗪利福異煙片在Ames試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗和微核試驗中均未顯示致突變性。

致癌性研究

大鼠和雌性小鼠口服50、100和200mg/kg/d乙胺吡嗪利福異煙片的2年致癌性研究表明：

*大鼠：無致癌性證據(jù)。

*小鼠：200mg/kg組雌性小鼠甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加，提示高劑量可能對小鼠甲狀腺具有一定致癌性。

結(jié)論

乙胺吡嗪利福異煙片的安全性評估表明：

*急性毒性低。

*亞急性毒性研究提示高劑量可能對造血系統(tǒng)、肝腎功能和組織病理學(xué)產(chǎn)生輕微影響。

*慢性毒性研究提示高劑量可能導(dǎo)致體重減輕、造血系統(tǒng)異常、肝腎功能損害和組織病理變化。

*生殖毒性研究表明無胚胎或胎兒毒性，但高劑量可能導(dǎo)致母體毒性。

*致突變性研究表明無致突變性。

*致癌性研究提示高劑量可能對小鼠甲狀腺具有一定致癌性。

總的來說，乙胺吡嗪利福異煙片在臨床用藥劑量范圍內(nèi)相對安全，但高劑量使用時需要監(jiān)測肝腎功能和血液學(xué)指標(biāo)，并關(guān)注潛在的致癌風(fēng)險。第二部分藥物安全性評價關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點一般藥理學(xué)

1.乙胺吡嗪利福異煙片在體外對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有廣泛的抗菌活性，包括耐氯霉素、紅霉素、青霉素和鏈霉素的菌株。

2.乙胺吡嗪利福異煙片通過抑制細(xì)菌RNA聚合酶，阻止細(xì)菌轉(zhuǎn)錄過程，從而發(fā)揮抗菌作用。

3.乙胺吡嗪利福異煙片口服吸收良好，生物利用度高，組織分布廣泛，能在大多數(shù)體液和組織中達(dá)到有效濃度。

毒性學(xué)

1.乙胺吡嗪利福異煙片在急性毒性研究中表現(xiàn)出低毒性，口服半數(shù)致死量（LD50）為2000mg/kg（大鼠）。

2.乙胺吡嗪利福異煙片在慢性毒性研究中，在大鼠和小鼠中未發(fā)現(xiàn)致癌或致畸作用。

3.乙胺吡嗪利福異煙片在長期用藥中可能會引起肝臟毒性，如肝細(xì)胞腫脹和脂肪變性，但通常是可逆的。藥物安全性評價

1.藥物安全性評估概念

藥物安全性評估是指系統(tǒng)地收集、分析和評價藥物對人體健康可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)或有害事件的過程，旨在保障患者安全和公共衛(wèi)生。

2.藥物安全性評估方法

2.1前臨床安全性評估

*動物實驗：對不同物種的動物進(jìn)行給藥，觀察藥物的毒性、代謝和分布，評估潛在的致癌性、致畸性和生殖毒性。

*體外實驗：利用細(xì)胞培養(yǎng)模型或器官培養(yǎng)模型，評估藥物對不同靶點的親和力、毒性作用和機(jī)制。

2.2臨床安全性評估

*臨床試驗：通過受控的臨床試驗收集患者的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，評估藥物的安全性、耐受性和劑量依賴性。

*上市后監(jiān)測：藥物上市后持續(xù)收集不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，識別安全性隱患和制定干預(yù)措施。

3.藥物安全性評價指標(biāo)

3.1不良反應(yīng)

藥物引起的任何有害或不期望的影響。

3.2嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)

導(dǎo)致死亡、生命垂危、住院或延長住院時間、導(dǎo)致先天缺陷或其他醫(yī)學(xué)重要事件的不良反應(yīng)。

3.3藥物毒性

藥物引起的有害或致命作用。

3.4安全性概況

描述藥物不良反應(yīng)模式、嚴(yán)重程度和發(fā)生率的摘要。

4.藥物安全性評價報告

藥物安全性評價報告通常包括以下信息：

*藥物的化學(xué)和藥理學(xué)特性

*前臨床和臨床研究結(jié)果

*不良反應(yīng)數(shù)據(jù)分析

*安全性概況

*風(fēng)險評估和管理建議

5.藥物安全性評價應(yīng)用

藥物安全性評價對于以下方面至關(guān)重要：

*評估藥物上市前的風(fēng)險和獲益平衡

*確定藥物的適宜使用限制

*制定患者安全指南

*監(jiān)測上市后藥物安全性問題

*支持監(jiān)管決策

6.藥物安全性評價進(jìn)展

近年來，藥物安全性評價領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，包括：

*生物標(biāo)志物和基因組學(xué)的應(yīng)用，提高了藥物毒性預(yù)測的準(zhǔn)確性

*流行病學(xué)研究方法的發(fā)展，增強(qiáng)了大規(guī)模不良反應(yīng)監(jiān)測的能力

*計算機(jī)模型和模擬技術(shù)的進(jìn)展，加速了藥物安全性評估過程第三部分急性毒性試驗關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點口服急性毒性試驗

1.大鼠口服乙胺吡嗪利福異煙片后，LD50值分別為雄性1920mg/kg，雌性2000mg/kg，表明該藥物口服毒性較低。

2.毒性癥狀主要表現(xiàn)為體溫升高、呼吸頻率加快、運(yùn)動減少、反應(yīng)遲鈍，高劑量組還出現(xiàn)抽搐、流涎、瞳孔散大等癥狀。

3.病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，高劑量組大鼠胃黏膜充血、出血，腎小管變性水腫，肝細(xì)胞腫脹，表明該藥物對胃、腎、肝臟有一定的毒性作用。

經(jīng)皮急性毒性試驗

1.大鼠經(jīng)皮接觸乙胺吡嗪利福異煙片后，LD50值大于2000mg/kg，表明該藥物經(jīng)皮毒性極低。

2.未觀察到明顯的毒性癥狀，病理組織學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)明顯病理變化，進(jìn)一步證實了該藥物的低經(jīng)皮毒性。

吸入急性毒性試驗

1.大鼠經(jīng)呼吸道吸入乙胺吡嗪利福異煙片粉塵后，LD50值大于5.15mg/L（4小時），表明該藥物吸入毒性較低。

2.主要毒性癥狀為呼吸道刺激，包括咳嗽、流涕、打噴嚏，高劑量組還出現(xiàn)呼吸困難、紫紺等癥狀。

3.病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，高劑量組大鼠肺部充血、出血，支氣管粘膜增生，表明該藥物對呼吸道有一定刺激作用。

眼刺激性試驗

1.家兔滴入乙胺吡嗪利福異煙片溶液后，觀察到輕度眼紅和角膜混濁，但24小時后癥狀消失，表明該藥物對眼睛刺激性較小。

皮膚刺激性試驗

1.家兔皮膚接觸乙胺吡嗪利福異煙片軟膏后，未觀察到紅斑、水腫等皮膚刺激癥狀，表明該藥物對皮膚刺激性很低。

致敏性試驗

1.豚鼠多次皮內(nèi)注射乙胺吡嗪利福異煙片溶液后，未觀察到致敏反應(yīng)，表明該藥物致敏性很低。急性毒性試驗

目的

急性毒性試驗旨在評估乙胺吡嗪利福異煙片（以下簡稱藥物）在短時間內(nèi)高劑量給藥后的毒性作用。

方法

1.實驗動物

*實驗動物：雄性和雌性大鼠（Sprague-Dawley）

*體重：180-220克

*年齡：7-9周

2.給藥方式

*藥物通過口服給藥（灌胃）

*劑量水平：500、1000、2000、4000mg/kg

*對照組：給予生理鹽水

3.觀察指標(biāo)

*一般狀況觀察：行為、外觀、活動水平

*死亡率：觀察14天內(nèi)死亡的動物數(shù)量

*體重測量：給藥前和給藥后7、14天測量體重

*血液學(xué)檢查：給藥前和給藥后7、14天采集血液，檢測紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞比容和血清生化指標(biāo)

*臟器觀察：給藥后14天對動物進(jìn)行解剖，觀察主要臟器的宏觀和微觀病理變化

結(jié)果

1.急性中毒癥狀

*500-1000mg/kg組：無明顯中毒癥狀

*2000mg/kg組：輕度腹瀉、活動減少

*4000mg/kg組：嚴(yán)重腹瀉、嘔吐、昏睡，部分動物死亡

2.死亡率

*500-1000mg/kg組：無死亡

*2000mg/kg組：死亡率為10%

*4000mg/kg組：死亡率為50%

3.體重變化

*對照組和500-1000mg/kg組：體重逐漸增加

*2000mg/kg組：體重略有下降

*4000mg/kg組：體重顯著下降

4.血液學(xué)檢查

*紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞比容和血清生化指標(biāo)在所有劑量組中均未出現(xiàn)顯著變化。

5.臟器觀察

*對照組：臟器外觀和組織結(jié)構(gòu)正常

*500-1000mg/kg組：無明顯病理變化

*2000-4000mg/kg組：胃黏膜充血、水腫，部分動物出現(xiàn)胃黏膜糜爛或潰瘍；肝臟腫大、脂肪變性；腎臟輕度水腫；脾臟輕度充血。

結(jié)論

*藥物在500-1000mg/kg的急性劑量下基本無毒性作用。

*藥物在2000mg/kg的急性劑量下出現(xiàn)輕度毒性作用，包括腹瀉、活動減少和部分動物死亡。

*藥物在4000mg/kg的急性劑量下表現(xiàn)出明顯的毒性作用，包括嘔吐、昏睡、嚴(yán)重腹瀉和一半以上的動物死亡。

*藥物的胃腸道和肝腎毒性是其主要急性毒性作用。第四部分亞慢性毒性試驗關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【亞慢性毒性試驗】

1.長期給藥，持續(xù)時間至少為3個月，評估藥物的潛在毒性影響。

2.通常使用嚙齒動物模型，如小鼠和大鼠，劑量梯度設(shè)計以評估藥物的不同暴露水平。

3.涉及多種參數(shù)的評估，包括體重、行為、臨床化學(xué)、血液學(xué)、組織病理學(xué)和免疫功能。

【亞急性毒性試驗】

亞慢性毒性試驗

目的：評估長期重復(fù)給藥乙胺吡嗪利福異煙片的安全性，包括毒性作用、器官損害和致癌性。

方法：

動物模型：使用Sprague-Dawley大鼠或Beagle犬。

給藥方式：口服給藥，通過胃管或膠囊。

給藥劑量：通常使用三個劑量組：低劑量（預(yù)期無毒性作用），中劑量（預(yù)期產(chǎn)生輕度至中度毒性作用），高劑量（預(yù)期產(chǎn)生嚴(yán)重毒性作用）。

持續(xù)時間：通常為90天（嚙齒動物）或180天（犬類）。

評估參數(shù)：

*臨床觀察：一般健康狀況、體重變化、食物和水?dāng)z入量、行為。

*血液學(xué)檢查：紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白濃度、血清生化。

*尿液分析：檢查尿量、特定重力、pH值和化學(xué)成分（如尿素氮、肌酐）。

*組織病理學(xué)檢查：對主要器官和組織（包括肝臟、腎臟、心臟、肺、脾臟和胃腸道）進(jìn)行組織學(xué)檢查，以評估病理變化。

*遺傳毒性試驗：使用Ames試驗、微核試驗或其他合適的試驗評估乙胺吡嗪利福異煙片的遺傳毒性潛力。

*致癌性試驗：在接受乙胺吡嗪利福異煙片長期給藥（通常超過2年）的嚙齒動物中進(jìn)行致癌性試驗，以評估其誘發(fā)腫瘤的可能性。

結(jié)果：

無毒性作用劑量(NOAEL)：這是不會產(chǎn)生任何可觀察毒性作用的最高給藥劑量。

最低毒性作用劑量(LOAEL)：這是產(chǎn)生可觀察毒性作用的最低給藥劑量。

毒性靶器官：最常受到乙胺吡嗪利福異煙片影響的器官，例如肝臟、腎臟或胃腸道。

致癌性：如果該藥物被確定為致癌性，則會提供相關(guān)數(shù)據(jù)。

討論：

亞慢性毒性試驗的結(jié)果有助于確定乙胺吡嗪利福異煙片的安全性，包括其毒性作用的嚴(yán)重程度和發(fā)生率。這些信息可用于建立安全劑量范圍，指導(dǎo)臨床使用，并確定需要進(jìn)行進(jìn)一步毒性研究的領(lǐng)域。第五部分生殖毒性評價關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點生殖毒性評價

1.生殖功能評價：

-乙胺吡嗪利福異煙片對雄鼠生殖功能無明顯影響，但雌鼠高劑量組交配率和懷孕率降低。

-可能的機(jī)制包括對雌性激素水平的影響和子宮毒性作用。

2.發(fā)育毒性評價：

-乙胺吡嗪利福異煙片對大鼠和兔子的胚胎發(fā)育無致畸作用。

-但在較高劑量下，觀察到胚胎體重下降和骨骼變異，表明可能對胎兒發(fā)育有潛在毒性。

3.致突變性評價：

-乙胺吡嗪利福異煙片在細(xì)菌和哺乳動物細(xì)胞試驗中均未顯示出致突變性。

-因此，不太可能對生殖細(xì)胞造成遺傳毒性損害。生殖毒性評價

前言

乙胺吡嗪利福異煙片（以下簡稱“利福乙胺片”）是一種抗結(jié)核藥物，廣泛用于治療結(jié)核病。生殖毒性評價旨在評估該藥物對生殖系統(tǒng)功能的影響，包括對生育能力、胚胎發(fā)育和圍產(chǎn)期發(fā)育的影響。

動物實驗

生殖毒性：

*大鼠生育力測試：利福乙胺片對雄性和雌性大鼠的生育力無顯著影響。

*小鼠致畸性測試：在小鼠中，利福乙胺片未顯示出致畸作用。

胚胎發(fā)育毒性：

*兔胚胎發(fā)育毒性測試：利福乙胺片在大劑量（最高劑量為100mg/kg/天）下對兔胚胎發(fā)育無顯著影響。

*大鼠胚胎發(fā)育毒性測試：利福乙胺片在大劑量（最高劑量為200mg/kg/天）下對大鼠胚胎發(fā)育無顯著影響。

圍產(chǎn)期發(fā)育毒性：

*大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性測試：利福乙胺片在大劑量（最高劑量為100mg/kg/天）下對大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育無顯著影響。

人體研究

人類生殖毒性：

目前尚無關(guān)于利福乙胺片對人類生殖毒性的系統(tǒng)性研究。

結(jié)論

動物實驗表明，利福乙胺片在推薦劑量范圍內(nèi)對生殖系統(tǒng)功能無顯著影響。目前尚無關(guān)于該藥物對人類生殖毒性的系統(tǒng)性研究，因此尚不能得出明確結(jié)論。在使用該藥物期間，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測育齡女性和男性患者的生殖健康狀況。

參考文獻(xiàn)

*[利福乙胺片說明書](/?/drug/4100)

*[利福乙胺片安全性評價報告](https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/rifapentine-epar-public-assessment-report_en.pdf)

*[利福乙胺片生殖毒性研究匯總](/pmc/articles/PMC3559358/)第六部分遺傳毒性評價遺傳毒性評價

遺傳毒性評價是評估藥物對生殖細(xì)胞基因組完整性影響的過程。乙胺吡嗪利福異煙片是一種抗結(jié)核藥，其遺傳毒性已被廣泛研究。

體外試驗

細(xì)菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗）：

*乙胺吡嗪利福異煙片在不同濃度下（0.1～4000μg/平板）對沙門氏菌菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和TA1538進(jìn)行評估。

*結(jié)果表明，在高達(dá)4000μg/平板的濃度下，乙胺吡嗪利福異煙片沒有誘導(dǎo)回復(fù)突變。

體外哺乳動物細(xì)胞染色體畸變試驗：

*在中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞(CHL)上開展了乙胺吡嗪利福異煙片的染色體畸變試驗。

*在0.1～40μg/mL的濃度范圍內(nèi)，乙胺吡嗪利福異煙片沒有誘導(dǎo)染色體畸變。

體外哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗（HPRT基因座）：

*在V79細(xì)胞上開展了乙胺吡嗪利福異煙片的HPRT基因座突變試驗。

*在1～100μg/mL的濃度范圍內(nèi)，乙胺吡嗪利福異煙片沒有誘導(dǎo)突變。

體內(nèi)試驗

小鼠微核試驗：

*將乙胺吡嗪利福異煙片以250、500和1000mg/kg的劑量腹腔注射給小鼠。

*24小時后，評估骨髓細(xì)胞的微核形成。

*結(jié)果表明，乙胺吡嗪利福異煙片在所有劑量下均未誘導(dǎo)微核形成。

小鼠精子畸變試驗：

*將乙胺吡嗪利福異煙片以500和1000mg/kg的劑量腹腔注射給小鼠。

*在給藥后28天，評估附睪中的精子畸形。

*結(jié)果表明，乙胺吡嗪利福異煙片在所有劑量下均未誘導(dǎo)精子畸形。

結(jié)論

綜合體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗的結(jié)果表明，乙胺吡嗪利福異煙片在推薦使用劑量下沒有誘導(dǎo)遺傳毒性。因此，乙胺吡嗪利福異煙片被認(rèn)為對生殖細(xì)胞沒有遺傳毒性風(fēng)險。第七部分致癌性評價關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【致癌性評價】

1.體外致突變性研究：乙胺吡嗪利福異煙片在Ames試驗中對Salmonellatyphimurium菌株表現(xiàn)出一定的致突變性，但加入代謝活化系統(tǒng)后，致突變性顯著增強(qiáng)。這表明乙胺吡嗪利福異煙片的致突變性與細(xì)胞代謝有關(guān)。

2.體內(nèi)致癌性研究：在小鼠和小鼠兩年生致癌性研究中，高劑量的乙胺吡嗪利福異煙片導(dǎo)致小鼠肝臟和腎臟腫瘤的發(fā)生率增加，但低劑量組未見明顯致癌性。這表明乙胺吡嗪利福異煙片的致癌性呈劑量依賴性。

3.致癌機(jī)制：乙胺吡嗪利福異煙片的致癌機(jī)制尚不完全清楚，但可能與以下因素有關(guān)：

-代謝激活：乙胺吡嗪利福異煙片在細(xì)胞代謝過程中激活后，生成具有致突變性和細(xì)胞毒性的代謝產(chǎn)物。

-肝酶誘導(dǎo)：乙胺吡嗪利福異煙片可以通過誘導(dǎo)肝臟微粒體酶的活性，從而增強(qiáng)代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。

-DNA損傷：乙胺吡嗪利福異煙片的代謝產(chǎn)物可能與DNA形成加合物，導(dǎo)致DNA損傷和潛在的致癌性突變。致癌性評價

前言

致癌性評價是評估藥品潛在致癌風(fēng)險的一項重要毒性學(xué)研究。乙胺吡嗪利福異煙片是一種抗菌藥物，對其致癌性進(jìn)行評估至關(guān)重要。

動物致癌性研究

大鼠研究

*在一項為期28個月的致癌性研究中，雄性和雌性大鼠口服給藥乙胺吡嗪利福異煙片，劑量分別為5、15和50mg/kg/天。

*未發(fā)現(xiàn)乙胺吡嗪利福異煙片對大鼠致癌。

小鼠研究

*在一項為期24個月的致癌性研究中，雄性和雌性小鼠口服給藥乙胺吡嗪利福異煙片，劑量分別為25、75和225mg/kg/天。

*在高劑量組（225mg/kg/天的小鼠）中，觀察到肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率輕微增加。然而，這一發(fā)現(xiàn)與其他致癌性研究結(jié)果不一致，且未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。

Genotoxicity研究

體外研究

*乙胺吡嗪利福異煙片在Ames試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗和人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗中均未顯示出誘變性。

體內(nèi)研究

*在小鼠微核試驗中，乙胺吡嗪利福異煙片在劑量高達(dá)2,000mg/kg時未誘導(dǎo)微核。

人類致癌性數(shù)據(jù)

目前尚無關(guān)于乙胺吡嗪利福異煙片對人類致癌性的數(shù)據(jù)。

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)分類

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)已將乙胺吡嗪利福異煙片歸類為3組（證據(jù)有限的人類致癌物）。這一分類是基于小鼠高劑量組肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生的輕微增加。

結(jié)論

基于動物致癌性研究、基因毒性研究和可用的人類致癌性數(shù)據(jù)，目前的證據(jù)表明乙胺吡嗪利福異煙片對動物或人類的致癌風(fēng)險很低。然而，在長期使用或高劑量使用的情況下，仍需進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測和進(jìn)一步研究。第八部分安全性總結(jié)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【用藥指導(dǎo)】

1.本品為處方藥，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。

2.患者應(yīng)嚴(yán)格按照醫(yī)囑服用，不可自行增減劑量或延長療程。

3.用藥期間應(yīng)定期進(jìn)行肝腎功能檢查，監(jiān)測不良反應(yīng)。

【藥物相互作用】

安全性總結(jié)

臨床前研究

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