第十五章-藥物代謝

第十五章

藥物的變質(zhì)反應(yīng)與代謝反應(yīng)

知識目標(biāo)

掌握氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)的類型及反應(yīng)物；掌握結(jié)合反應(yīng)的類型及結(jié)合產(chǎn)物；熟悉藥物變質(zhì)、代謝反應(yīng)類型；了解藥物變質(zhì)反應(yīng)與代謝反應(yīng)的異同；能力目標(biāo)

能根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)判斷藥物的穩(wěn)定性，并能提出藥物在生產(chǎn)和使用過程中應(yīng)注意的變質(zhì)反應(yīng)；能正確的認(rèn)識藥物的變質(zhì)反應(yīng)，提高藥物的生物利用度；能在藥物作用過程中正確的應(yīng)用藥物的代謝反應(yīng)；第一節(jié)

藥物的化學(xué)穩(wěn)定性

藥物的變質(zhì)反應(yīng)：水解反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、脫羧反應(yīng)及聚合反應(yīng)等。藥物的水解反應(yīng)和氧化反應(yīng)最為常見。空氣中二氧化碳對藥物質(zhì)量也有一定的影響。易發(fā)生水解反應(yīng)的藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上一定含有易被水解的基團(tuán)。易發(fā)生水解的基團(tuán)：鹽類、酯類、酰胺類、苷類、酰肼類、酰脲類、活潑鹵素化合物、縮氨、多聚糖、蛋白質(zhì)、多肽等。常見的：鹽類的水解、酯的水解、酰胺的水解、苷的水解一、藥物的水解性對藥物穩(wěn)定性影響鹽類藥物的水解一般情況下，鹽類的水解是組成鹽的離子鍵與水發(fā)生復(fù)分解反應(yīng)，生成弱電解質(zhì)（弱酸或弱堿）；當(dāng)溶液中水解產(chǎn)生的弱酸或弱堿超過其溶解度時，則由溶液中析出。

強酸弱堿鹽鹽酸地巴唑在水溶液中受熱水解后析出地巴唑沉淀。酯類藥物的水解：酯類藥物包括：無機酸酯類、有機酸酯類及內(nèi)酯類藥物，均有水解性，水解產(chǎn)物為酸和醇。一般情況下，酯類藥物的水解反應(yīng)為：

酯類藥物的水解反應(yīng)在酸性及堿性下均可發(fā)生，且在堿性下的水解反應(yīng)速度比酸性下的水解反應(yīng)度快，并能水解完全。酰胺類藥物的水解：酰胺類藥物是氨或胺的氮原子上的氫被?；〈傻聂人嵫苌?，亦易水解，產(chǎn)物為羧酸和氨或胺。一般情況下，酰胺類藥物的水解反應(yīng)為：酰胺類藥物的水解反應(yīng)過程與酯類藥物水解反應(yīng)過程相似，酸、堿亦催化酰胺類藥物的水解反應(yīng)。苷類藥物的水解：苷類藥物均易水解，水解產(chǎn)物為苷元和糖。其他類型藥物的水解：

有機藥物除了上述幾種結(jié)構(gòu)類型易水解外，尚有酰肼、磺酰脲、活潑鹵素結(jié)構(gòu)、肟類、腙類、多糖以及多肽等易水解的基團(tuán)。在一定條件下也可發(fā)生水解反應(yīng)。影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素：1．藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)對水解速度的影響如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度降低，則水解速度增快；如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度增加，則水解速度降低。2．離去酸酸性越強的藥物越易水解在RCOA水解時，C-A鍵斷裂，A-為離去基團(tuán)，A-與H+形成H+A-，H+A-稱為離去酸。離去酸酸性越強的藥物越易水解，反之，離去酸酸性越弱的藥物越不易水解。3．鄰助作用加速水解鄰助作用是指在酰基的鄰近位置有親核基團(tuán)，能引起分子內(nèi)催化，使水解反應(yīng)加速。如青霉素類藥物的水解除β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定以外，還有其側(cè)鏈?；踉拥泥徶饔?。4．空間位阻的掩蔽作用減慢水解速度空間位阻的掩蔽作用是指在酯類、酰胺類等藥物結(jié)構(gòu)中的羰基兩側(cè)具有較大空間體積的取代基，產(chǎn)生較強的空間掩蔽作用，減緩水解反應(yīng)的速度。如異丁基水楊酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。

影響藥物水解的主要外界因素：水分溶液的酸堿性溫度重金屬離子

藥物的自動氧化過程：藥物的自動氧化反應(yīng)是指藥物在貯存過程中遇空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。

二、藥物還原性對藥物穩(wěn)定性的影響具有自動氧化反應(yīng)的官能團(tuán)類型：1．碳碳雙鍵2．酚羥基3．芳香第一胺4．巰基5．其他類醛類、雜環(huán)結(jié)構(gòu)等

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對自動氧化的影響1．在不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，C—H鍵的離解能不同。2．含有酚羥基結(jié)構(gòu)的藥物易于形成苯氧負(fù)離子發(fā)生異裂自動氧化。3．烯醇的自動氧化。4．通常芳香胺比脂肪胺更易發(fā)生自動氧化。5．含脂肪或芳香巰基的藥物一般都具有還原性，均易發(fā)生自動氧化。影響藥物自動氧化的外界因素：氧、光、金屬離子、溫度和溶液酸堿性等三、其他變質(zhì)反應(yīng)類型異構(gòu)化反應(yīng)聚合反應(yīng)脫羧反應(yīng)四、二氧化碳對藥物穩(wěn)定性的影響（一）改變藥物的酸堿度（二）促使藥物分解變質(zhì)（三）導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀（四）引起固體藥物變質(zhì)第二節(jié)

藥物的物理性、化學(xué)性配伍變化一、藥物的物理性配伍變化

指不同的藥物混合在一起發(fā)生的物理性質(zhì)的變化，比如潮解、液化、結(jié)塊、分離、融化、分散、沉淀或分層、粒徑的變化及鹽析等改變。發(fā)生物理性配伍變化后，藥物原來的物理性狀不再存在，其療效也會受到嚴(yán)重影響，甚至造成藥物不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。二、藥物的化學(xué)性配伍變化指不同的藥物混合在一起而發(fā)生的化學(xué)性質(zhì)的變化，如產(chǎn)生氣體，渾濁或沉淀、變色、甚至燃燒和爆炸或外感無變化而產(chǎn)生其他的毒副反應(yīng)而產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)使原藥物療效改變的現(xiàn)象。第三節(jié)

藥物的貯存保管一、影響藥物變質(zhì)的外界因素影響藥物變質(zhì)的外界因素很多，如空氣、光線、溫度、濕度、微生物和昆蟲及時間等，這些因素對藥物穩(wěn)定性的影響往往是幾種因素交叉進(jìn)行，它們相互作用、相互促進(jìn)，加速藥物的變質(zhì)失效。藥物的貯存原則：任何一種藥物都有可能在各種外界因素的影響下發(fā)生理化性質(zhì)的改變及變質(zhì)。所以根據(jù)藥物的理化性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)馁A存條件，采取適當(dāng)?shù)拇胧ＷC藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的貯存方法得以實施，使藥物的質(zhì)量得到保證即為藥物的貯存原則。二、藥物貯存的原則和方法藥物貯存的常用方法：1.密閉貯存密閉貯存是指將盛裝藥品的容器密閉，防止塵土和異物進(jìn)入藥物的貯存方法。性質(zhì)較為穩(wěn)定和不易受外界因素影響而變質(zhì)的藥物可以采用本方法貯存。2.密封貯存密封貯存是指將盛裝藥品的容器密封，以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入的貯存方法。凡是易風(fēng)化、潮解、揮發(fā)、串味的藥物可以采用本方法貯存。3.熔封或嚴(yán)封貯存熔封或嚴(yán)封是指將容器熔封或用適當(dāng)?shù)牟牧蠂?yán)封，防止空氣和水份及其它氣體入侵，防止污染，必要時抽出空氣或灌入惰性氣體后熔封的貯存方法。凡是極易被空氣中的氧氣氧化或吸水后水解的藥物以及一些生物制品采用本法貯存。4．避光貯存避光貯存是指藥物盛裝于棕色玻璃瓶或黑紙包裹的無色容器或其它不透明的容器中，避免藥物受光線的影響而變質(zhì)的貯存方法。凡是見光易氧化、易分解或易變色的藥物均采用本法貯存。5.陰涼處、涼暗處及冷處貯存

陰涼處貯存：貯存溫度不超過20℃，適用于易升華、易揮發(fā)和熔點低的藥物或溫度升高易被氧化分解的藥物。

涼暗處貯存：避光且貯存溫度不超過20℃，適用于遇溫度較高時和遇氧、遇光易氧化分解的藥物。

冷處貯存：貯存溫度2～10℃，適用于特定溫度要求的藥物的貯存，如某些生物制劑、維生素和抗腫瘤藥物等。6．指定溫度貯存某些藥物由于特殊性質(zhì)的要求，需要在指定的溫度條件下貯存。7.干燥處貯存：相對濕度不超過40%（冬季）至70%（夏季），適用于易吸濕的藥物或吸濕后引起潮解、稀釋、發(fā)霉、分解、氧化、滋生微生物等的藥物。8.特殊藥品的貯存危險品：應(yīng)按照其不同的特性特殊貯存特殊管理藥品：專人專柜加鎖或?qū)鞂Ｈ斯芾淼谒墓?jié)

藥物的代謝反應(yīng)藥物的代謝反應(yīng)類型：

藥物在體內(nèi)的藥物代謝類型以氧化、還原、水解及與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合等反應(yīng)為常見。一、藥物的代謝反應(yīng)類型氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)在藥物的代謝反應(yīng)過程中占有重要的地位。很多脂溶性藥物通過酶系的作用，經(jīng)過氧化反應(yīng)增加水溶性后利于排泄。有些藥物還可通過生物氧化使藥物活性增強，更好地發(fā)揮藥理療效。還原反應(yīng)還原過程對于藥物代謝也相當(dāng)重要。特別是含有羰基、硝基、偶氮基及鹵代的藥物在藥物代謝過程中可以被還原成羥基、氨基等官能團(tuán)及鹵化物的還原脫鹵，還原產(chǎn)物有利于進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化，有的還具有藥理作用或毒性。水解反應(yīng)水解反應(yīng)為常見的藥物代謝反應(yīng)。藥物在體內(nèi)的水解反應(yīng)是在酶的作用下發(fā)生，且過程與體外的藥物水解反應(yīng)相似。酯的水解速度受結(jié)構(gòu)的空間效應(yīng)和電效應(yīng)的影響較為明顯；酰胺及酰肼的水解較相應(yīng)的酯的水解速度要慢。結(jié)合反應(yīng)藥物在體內(nèi)通過氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化后，與內(nèi)源性物質(zhì)如葡糖醛酸、