2020版：芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥的診斷和治療共識指南解讀(全文)

2020版：芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥的診斷和治療共識指南解讀（全文）芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥(aromaticL－aminoaciddecarboxylasedeficiency，AADCD)是一種罕見常染色體隱性遺傳神經(jīng)代謝性疾病[\t"/CN101070202011/_blank"1]，男女發(fā)病比例為4∶3，亞洲人好發(fā)[\t"/CN101070202011/_blank"2]，尤其是中國及日本。AADCD是一種早發(fā)性疾病，最早可在新生兒期出現(xiàn)臨床癥狀，且AADCD是臨床上少數(shù)有靶向治療的遺傳罕見病，早發(fā)現(xiàn)、早診斷并給予有效的治療非常重要。國際神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)疾病工作組(iNTD)于2017年在國際罕見病學術(shù)期刊在線發(fā)表了《芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏的診斷和治療共識指南》，給出了基于共識指南的推薦意見，便于指導該類患者的診療和長程管理?，F(xiàn)主要根據(jù)該共識對由于芳香族L-氨基酸脫羧酶(AADC)缺乏所導致的臨床癥狀及治療進行解讀。1發(fā)病機制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括血清素和兒茶酚胺(多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素)，這些化合物具有多種功能，包括對神經(jīng)運動功能的調(diào)節(jié)，心血管、呼吸和胃腸道功能的控制，對睡眠、激素分泌、體溫和疼痛也有調(diào)節(jié)作用[\t"/CN101070202011/_blank"2]。而AADC在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成中起重要作用(\t"/CN101070202011/_blank"圖1)，其是一種依賴吡哆醛磷酸鹽的酶，能將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺、5-羥色胺轉(zhuǎn)化為血清素。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分解代謝促使血清素生成5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)，多巴胺生成高釩酸(HVA)，去甲腎上腺素生成3-甲氧基-4-羥基苯乙炔乙二醇(MHPG)。圖1單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成和分解代謝及芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏代謝阻滯Figure1MonoamineneurotransmitterbiosynthesisandcatabolicmetabolismandaromaticL－aminoaciddecarboxylaselackofmetabolicblockAADC活性降低導致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生減少，并導致其前體5-羥色氨酸和左旋多巴的沉積，同時也導致了左旋多巴甲基化的產(chǎn)物3-甲基多巴的沉積。單胺類物質(zhì)的分解代謝障礙導致5-HIAA的生成受到干擾，鑒于單胺類化合物在激素分泌功能中的作用，可導致內(nèi)分泌功能障礙。AADCD的臨床表現(xiàn)由大腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏所致。多巴胺水平降低導致運動障礙[\t"/CN101070202011/_blank"3]，去甲腎上腺素和腎上腺素缺乏導致自主交感神經(jīng)功能障礙，而血清素缺乏則與睡眠障礙有關(guān)。然而，有些表現(xiàn)不能歸因于特定的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷，如認知障礙和行為發(fā)育遲緩等。2臨床表型2.1主要臨床癥狀AADCD主要是由于AADC缺乏引起血清素、多巴胺、去甲腎上腺素及腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝紊亂所致，臨床上主要表現(xiàn)為肌張力低下、運動障礙(眼周危象、肌張力障礙、運動減退)、發(fā)育遲緩(運動發(fā)育、認知發(fā)育及語言發(fā)育遲緩)和自主神經(jīng)癥狀(上瞼下垂、出汗過多、鼻塞)[\t"/CN101070202011/_blank"4](\t"/CN101070202011/_blank"表1)。根據(jù)發(fā)育遲緩及運動障礙的嚴重程度，AADCD可以分為輕度、中度及重度[\t"/CN101070202011/_blank"5]。表1芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥的主要臨床表現(xiàn)(例)Table1ThemainclinicalfeaturesofaromaticL－aminoaciddecarboxylase(case)2.2次要臨床癥狀部分AADCD患者可以出現(xiàn)癲癇發(fā)作[\t"/CN101070202011/_blank"1]、行為異常(主要表現(xiàn)為易怒、過度哭泣、煩躁不安[\t"/CN101070202011/_blank"6]、自閉癥特征[\t"/CN101070202011/_blank"7])及睡眠障礙(失眠、嗜睡及嚴重的睡眠呼吸暫停)。據(jù)研究報道，AADCD患者可以出現(xiàn)胃腸道癥狀，主要表現(xiàn)為腹瀉、便秘、胃食管反流和進食困難。部分患者還可出現(xiàn)間歇性低血糖癥狀[\t"/CN101070202011/_blank"8]。2.3表型譜AADCD是由于DDC基因純合突變或復合雜合突變所致的一種罕見的常染色體隱性遺傳的遺傳代謝性疾病，DDC基因位于7p12.2-p12.1(OMIM107930#)。到目前為止，已報道50多種引起該病的DDC基因變異：39種替代變異、2種無義變異、5種缺失變異、1種插入變異和4種剪接變異[\t"/CN101070202011/_blank"6]。但仍不能建立明確的基因型/臨床表型相關(guān)性，其中發(fā)現(xiàn)以下幾種變異體與臨床表現(xiàn)有關(guān)：(1)剪切位點突變：基因組DNA測序顯示，在第6外顯子的30個外顯子-內(nèi)含子交界處發(fā)生了突變，導致患者及其母親的供體剪接位點DDC基因發(fā)生剪接錯誤(IVS6＋4A>T)。在這種預測程序中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)含子剪接位點突變，可能導致潛在的DDC基因發(fā)生異常剪接和蛋白產(chǎn)量下降或蛋白異常生產(chǎn)。(2)復合雜合突變：變異p.(IVS6＋4A>T)，變異p.(R285W)，c.(853C>T)[\t"/CN101070202011/_blank"9]。有證據(jù)表明，在2個具有不同L-Dopa結(jié)合位點變異的家族中，基因型與治療反應(yīng)存在相關(guān)性，如純合子p.(G102S)，c.(304G>A)的患者在使用左旋多巴治療后肌張力低下和運動障礙得到改善[\t"/CN101070202011/_blank"10]；p.(R347Q)：(R160W)，c.(1040G>A)；(478C>T)的患者對左旋多巴治療的反應(yīng)良好。3實驗室檢查3.1遺傳學檢測遺傳學檢測發(fā)現(xiàn)DDC基因突變是診斷AADCD的金標準。因此，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)肌張力低下、運動障礙、發(fā)育遲緩的患兒應(yīng)盡早進行遺傳學檢測，以便早期診斷，并給予有效治療，這對改善AADCD患兒的預后極其重要。3.2酶活性和激素水平測定根據(jù)AADC在血清素和兒茶酚胺的生物合成和分解中的作用機制及基因表型可以通過以下實驗室檢查來協(xié)助診斷，即腦脊液檢測[其中5-HIAA、高香草酸、苯乙醇水平降低[\t"/CN101070202011/_blank"5,\t"/CN101070202011/_blank"11]，3-甲基多巴(3-OMD)、左旋多巴、5-羥基色氨酸水平升高具有診斷價值](\t"/CN101070202011/_blank"圖1)、血漿中AADC活性測定[\t"/CN101070202011/_blank"12](血漿中AADC酶活性水平下降對AADCD有診斷價值)和雜合子遺傳診斷或?qū)е翫DC變異的純合子疾病基因的檢測[\t"/CN101070202011/_blank"6](絕大多數(shù)AADCD患者中可以通過基因確認)。血液中兒茶酚胺代謝物的測定在常規(guī)臨床實踐中并不實用，因為其既不能用于診斷，也不能用于排除診斷，但其中3-OMD水平的測定可進一步用于新生兒篩查[\t"/CN101070202011/_blank"13]，做到早期診斷。尿中尿釩酸(VLA)水平升高，可以考慮診斷AADCD。但結(jié)果正常也不能完全排除診斷，因為腎臟內(nèi)的AADC活性非常高，足以形成多巴胺及其代謝產(chǎn)物[\t"/CN101070202011/_blank"13,\t"/CN101070202011/_blank"14,\t"/CN101070202011/_blank"15]。褪黑素是由血清素形成的，預計在AADCD中會減少。從理論上講，這可以作為AADCD診斷的指標之一。3.3影像學檢查頭顱磁共振成像(MRI)和腦電圖均不作為AADCD患者常規(guī)檢查手段，但是針對神經(jīng)發(fā)育遲緩患者，以及在AADCD患者出現(xiàn)意外偏差時應(yīng)考慮行頭顱MRI檢查；懷疑存在癲癇時也應(yīng)考慮行腦電圖檢查[\t"/CN101070202011/_blank"7]。4治療AADCD治療總的原則是循序漸進，劑量先低后慢，停藥/逐步停藥。常采取多種藥物治療，選擇性多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑為一線治療藥物，可加用抗膽堿能藥物、褪黑素、苯二氮類藥物和腎上腺受體阻滯劑對癥支持治療。多學科團隊的參與是AADCD患者治療中必不可少的。4.1推薦的藥物治療方法根據(jù)AADCD的發(fā)病機制及病因，目前主要的一線治療藥物主要有維生素B6類吡哆醇、5-磷酸吡哆醛及多巴胺受體激動劑多巴絲肼、羅匹尼羅、羅替戈汀等，具體藥物、使用方法及劑量見\t"/CN101070202011/_blank"表2。表2芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥推薦藥物及劑量Table2RecommendeddrugsanddosesinaromaticL－aminoaciddecarboxylasedeficiency4.2輔助治療盡管目前還沒有關(guān)于AADCD輔助醫(yī)療方面的相關(guān)報道，但多學科的方法包括物理治療、語言治療、職業(yè)治療、喂養(yǎng)和營養(yǎng)評估等(神經(jīng))心理治療和支持對促進發(fā)育和預防并發(fā)癥的發(fā)生必不可少。AADCD的基因治療目前正在研究中。臨床試驗結(jié)果將決定未來是否會進一步實施這種有希望的治療方法。5并發(fā)癥從病理生理學角度來看，由于組織膽堿能受體缺乏和自主神經(jīng)功能紊亂導致AADCD患者出現(xiàn)心臟并發(fā)癥，如心動過緩[\t"/CN101070202011/_blank"16]、心臟驟停[\t"/CN101070202011/_blank"12]等，所以應(yīng)在有條件的醫(yī)療機構(gòu)進行定期的心臟篩查(包括心電圖和超聲心動圖)及臨床評估。嚴重運動損傷的AADCD患者會出現(xiàn)骨骼系統(tǒng)的并發(fā)癥，少數(shù)患者會出現(xiàn)肌肉攣縮[\t"/CN101070202011/_blank"10,\t"/CN101070202011/_blank"17]。專家建議在當?shù)赜袟l件的醫(yī)療機構(gòu)進行多學科的隨訪及治療，包括臀部和脊柱的X線片檢查及康復鍛煉治療。由于AADCD患者存在進食、吞咽障礙、活動能力下降及反復住院治療的情況，該類患者將會發(fā)生致命性