3.藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics2為什么要學(xué)習(xí)藥代動(dòng)力學(xué)!(1)選擇藥物(2)用藥劑量(3)給藥時(shí)間及間隔(4)療程3概念體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)4一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第三章5一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散61．簡(jiǎn)單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類(lèi)脂相而通過(guò)特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度有關(guān)7酸性藥

:

HA

H++A

堿性藥

:

BH+

H++B(分子型)

離子障：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過(guò)膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過(guò)

分子型越多，通過(guò)膜的藥物越多分子型越少，通過(guò)膜的藥物越少8某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性,催眠藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?problem9腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=10

10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)，分子量>100者即不能通過(guò)2.濾過(guò)（Filtration）水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響10腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)113．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴(lài)細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性124．易化擴(kuò)散

需特異性載體如：Glucose,Iron,calcium順濃度梯度，不耗能13二、藥物的體內(nèi)過(guò)程14一、吸收：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸15

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.0716胃酸微生物群蠕動(dòng)度消化酶稀釋dilution17代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位門(mén)靜脈首關(guān)消除(首過(guò)消除，F(xiàn)irstpasselimination)舌下→口腔粘膜(硝酸甘油)直腸→血流豐富，吸收快，可50%可繞過(guò)肝臟

19(2)注射給藥a.靜脈直接將藥物注入血管，無(wú)吸收過(guò)程b.肌肉注射和皮下注射被動(dòng)擴(kuò)散＋濾過(guò)，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過(guò)2021(3)呼吸道吸入給藥

氣體和揮發(fā)性藥物（吸入全麻藥，如恩氟烷、異氟烷）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2)22(4)經(jīng)皮給藥

脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油、有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥。⑸粘膜給藥：鼻腔粘膜面積大，血管豐富，吸收快，如縮宮素23二、分布：藥物從血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位影響分布的因素

1.藥物與血漿蛋白的結(jié)合

游離型：產(chǎn)生藥效。結(jié)合型：不跨膜，儲(chǔ)存形式，有飽和性。

結(jié)合率高的藥物消除慢、維持長(zhǎng)

24雙香豆素：99%保泰松：98%98%＋競(jìng)爭(zhēng)置換現(xiàn)象：結(jié)合率高的藥物同用，競(jìng)爭(zhēng)性置換。

華法令+保泰松；磺胺與膽紅素等↑1%252.體液的pH值和藥物理化性質(zhì)

細(xì)胞外液PH值為7.4，細(xì)胞內(nèi)液PH值為7.0

弱酸性藥物主要分布在細(xì)胞外液

弱堿性藥物主要分布在細(xì)胞內(nèi)液3.組織器官的血流量

4.藥物與組織的親和力

26⑴血－腦脊液屏障由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成5.體內(nèi)特殊屏障大分子、脂溶度低不能通過(guò)有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過(guò)可變性：炎癥時(shí)通透性↑，青霉素可透過(guò)27⑵胎盤(pán)屏障

選擇性低，大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散283.代謝（生物轉(zhuǎn)化）⑴部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎29⑵代謝方式及結(jié)果I相II相藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性

或

結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄303.藥物代謝酶（藥酶）專(zhuān)一性酶：非微粒體酶（CHE，MAO，COMT）非專(zhuān)一性酶：CP450單氧化酶系特點(diǎn)：①選擇性低；②變異性大；③酶活性可變CYP450有100余種同工酶31CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D632與藥酶的關(guān)系使酶活性酶的合成進(jìn)入體內(nèi)藥量藥效毒性影響誘導(dǎo)劑增強(qiáng)增加減少降低減少耐受性抑制劑減弱減少增加增強(qiáng)增加高敏性藥酶誘導(dǎo)劑：概念如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等藥酶抑制劑：概念如氯霉素、異煙肼、西米替丁等334.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑34重吸收分泌

濾過(guò)Kidney35Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過(guò) 主動(dòng)分泌重吸收競(jìng)爭(zhēng)抑制36

有些藥物如洋地黃大環(huán)類(lèi)酯類(lèi)頭孢哌酮頭孢曲松Liver小腸糞排泄門(mén)靜脈膽汁排泄和肝腸循環(huán)膽管

其它途徑：肺、乳腺、唾液腺，汗腺等。38三、血藥濃度的動(dòng)態(tài)變化39持續(xù)時(shí)間20406080100血藥濃度安全范圍峰濃度高峰時(shí)間潛伏期殘留期時(shí)間最小有效濃度最小中毒濃度（一）時(shí)量關(guān)系（藥時(shí)）曲線(xiàn)40（二）藥物消除動(dòng)力學(xué)體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）n=1dC/dt=-kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒量消除）n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)41時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度1.一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）速度與濃度差成正比2.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除達(dá)最大能力后的消除動(dòng)力學(xué)42四、常用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義第三章43

相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%（一）生物利用度(Bioavailability)

藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度和相對(duì)量(1)吸收相對(duì)量：

絕對(duì)生物利用度：F=

100%

AUC血管外AUC靜注44時(shí)間峰濃度（Cmax）AUC曲線(xiàn)下面積反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）

(2)吸收速度：

Tmax45時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射46三個(gè)藥廠(chǎng)生產(chǎn)的地高辛47（二）表觀分布容積(Volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／CVd，非體內(nèi)生理空間48血漿3L細(xì)胞間液11L細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重，總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)氯喹17000普萘洛爾250氨茶堿30甲苯磺丁脲

649意義：

推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍地高辛：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算用藥劑量：Vd=D/C50(三)消除半衰期（Half-life

time,t1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

t1/2=0.693/k

t1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值12481632642468101214160t1/2t1/2t1/2小時(shí)請(qǐng)計(jì)算：藥物消除＞95%需幾個(gè)t1/2血藥濃度(對(duì)數(shù))52半衰期的臨床意義：1.確定間隔時(shí)間2.預(yù)測(cè)達(dá)到CSS的時(shí)間：4～5個(gè)半衰期3.預(yù)測(cè)基本消除的時(shí)間：4～5個(gè)半衰期

53計(jì)算停止給藥后，多長(zhǎng)時(shí)間可基本消除初始藥量D100%第一個(gè)t1/20.5D50%第二個(gè)t1/20.25D25%第三個(gè)t1/20.125D12.5%第四個(gè)t1/20.0625D6.25%第五個(gè)t1/20.03125D3.125%第六個(gè)t1/20.01563D1.563%54也可用等比數(shù)列計(jì)算：公式：an=

a1qn-1,0.05C0=C0(1/2)n-1得出：4.22個(gè)t1/2時(shí)，血中藥物濃度下降至初始濃度的5%，認(rèn)為基本消除55（四）清除率(Clearance)來(lái)自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或mL/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計(jì)算公式：CL=kVd56五、多次給藥的血藥濃度變化及給藥方案571.等量分次給藥：目的是使血藥濃度達(dá)有效范圍

穩(wěn)態(tài)血藥濃度

（坪值，Steady-stateconcentration，Css）

CmaxCminCss58半衰期與其在體內(nèi)蓄積量與排泄量的關(guān)系半衰期數(shù)藥物排泄量累加排泄(或蓄積)量1100%×(1/2)

=50%50%2100%×(1/2)2=25%75%3100%×(1/2)3=12.5%87.5%4100%×(1/2)4=6.25%93.75%5100%×(1/2)5=3.125%96.88%6100%×(1/2)6=1.563%98.38%7100%×(1/2)7=0.776%99.19%59穩(wěn)態(tài)濃度約經(jīng)4～5個(gè)半衰期達(dá)到達(dá)到時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)Css、Cmax及Cmin值與給藥間隔和劑量相關(guān)（日總量）時(shí)間（半衰期）血藥濃度60某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，應(yīng)如何給藥?問(wèn)題其它方法縮短給藥間隔時(shí)間加大劑量612.負(fù)荷量-維持量負(fù)荷量：po,首劑加倍

ivgtt,第1個(gè)t1/2為1.44倍01234567051015202530時(shí)間先負(fù)荷量再維持量效應(yīng)濃度濃度623.間歇用藥：如：利尿藥氫氯噻嗪抗心絞痛藥硝酸硝酸甘油抗結(jié)核藥4.給藥個(gè)體化如：抗高血壓藥63檢測(cè)一下1.一次靜脈給藥5mg，藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡后測(cè)其血藥濃度為0.35mg/L，其表觀分布容積為:

A.1.4L

B.5L

C.14L