綠葉制藥與血脂康+藥理

綠葉制藥與血脂康心血管區(qū)域(qūyù)市場部顧佳共四十一頁綠葉制藥——以研發(fā)為基礎(jīchǔ)的特別藥物公司綠葉制藥成立于1994年，專注于天然藥物、新型制劑和生物技術產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售；集團現(xiàn)有員工4000余人,專業(yè)研發(fā)人員300多名；集團共有50多個產(chǎn)品在市場銷售，其中(qízhōng)具有自主知識產(chǎn)權的創(chuàng)新藥物以及新制劑產(chǎn)品的銷售額占90%以上，產(chǎn)品涉及抗腫瘤、心血管、骨科、消化、內(nèi)分泌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等領域；集團在煙臺、南京、北京、瀘州以及新加坡等地均有生產(chǎn)和研發(fā)基地共四十一頁1994

綠葉制藥成立1995七葉皂苷產(chǎn)品(chǎnpǐn)上市1998成立知識產(chǎn)權部

成立國際合作部1999

按GMP標準設計的新廠建成投產(chǎn)成立研究開發(fā)中心2007收購南京康海、思科收購北大維信43.0%的股份2008

成為國家重大新藥創(chuàng)制專項的首批課題承擔者2009增持北大維信股權至69.6%

山東綠葉通過澳大利亞TGAGMP認證2010確立新時期公司(ɡōnɡsī)發(fā)展戰(zhàn)略“長效和靶向制劑國家重點實驗室”獲批建設

2000

公司被認定為國家重點高新技術企業(yè)、“博士后科研工作站”2002與煙臺大學合作成立藥學院2003

綠汀諾上市2004

新加坡交易所主板上市2006

收購希美納及其市場銷售網(wǎng)絡2011四川寶光藥業(yè)加盟綠葉集團集團營運中心成立，轉型營銷模式，提升專業(yè)化推廣能力集團研發(fā)的第一個微球制劑正式向FDA提交IND申請2012確立綠葉新時期核心價值觀和經(jīng)營理念啟動管理變革和創(chuàng)新，提升公司運營效率與韓國東亞合作開發(fā)糖尿病新藥血脂康完成美國FDA二期臨床研究

2013

山東綠葉泮托拉唑腸溶片通過歐盟GMP認證綠葉常青學院項目啟動

多個微球產(chǎn)品在美臨床研究取得階段性進展2014綠葉制藥在香港主板上市（股票代碼：02186.HK）一類新藥艾格列汀進入臨床

與韓美制藥合作開發(fā)抗腫瘤新藥

“長效和靶向制劑國家重點實驗室”通過驗收

綠葉20年發(fā)展回眸2014–至今1994–19992000–20062007–20102011–20122013–至今共四十一頁集團(jítuán)主要產(chǎn)品希美納------世界上唯一的腫瘤放療增敏劑；力撲素------全球第一個上市的擁有中國(zhōnɡɡuó)自主知識產(chǎn)權的紫杉醇脂質(zhì)體劑型血脂康------唯一擁有大型循證研究證據(jù)的國產(chǎn)調(diào)脂藥，是世界公認的血脂調(diào)節(jié)產(chǎn)品;

七葉皂苷鈉系列產(chǎn)品的研究成果------曾獲“國家科技進步二等獎”；麥通納、綠汀諾、諾森、歐萊------“國家重點新產(chǎn)品”貝希（阿卡波糖膠囊）------是國內(nèi)首仿阿卡波糖膠囊劑型；寶光牌風濕液------1997年被評為“中國中藥名牌”；胃力康顆粒------是全國獨家品種、中藥三類新藥，國家處方專利品種。共四十一頁綠葉制藥是最早在國際市場（包括美國）進行臨床試驗的中國制藥公司之一。目前海外產(chǎn)品線包括七個在研產(chǎn)品，其中，三個產(chǎn)品在美國FDA處于臨床試驗階段；一個產(chǎn)品在美國已完成臨床試驗（經(jīng)FDA確認(quèrèn)不需再進行任何臨床試驗），進入NDA準備階段；一個產(chǎn)品即將進入美國臨床階段美國市場在研產(chǎn)品(chǎnpǐn)海外研發(fā)產(chǎn)品線LY02405LY03004LY03003LY03005產(chǎn)品編號一期二期三期注冊分類植物藥505(b)(2)505(b)(2)505(b)(1)適應癥植物藥植物藥植物藥植物藥高脂血癥精神分裂癥及躁郁癥帕金森氏病中至重度抑郁LY01005INDNDA505(b)(2)植物藥腫瘤共四十一頁血脂康是什么(shénme)共四十一頁他汀的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn),紅曲的新篇章在20世紀初，日本從中國帶回許多發(fā)酵物和微生物進行研究，紅曲就是其中一種(yīzhǒnɡ)。1979年，日本生物化學家遠藤章首次從紅曲霉菌中分離出monacolinK。共四十一頁血脂康是天然調(diào)脂藥

--利用現(xiàn)代生產(chǎn)工藝發(fā)酵(fājiào)而成的特制紅曲大米(dàmǐ)曲霉科真菌紫色紅曲菌特制紅曲從配料到發(fā)酵的溫度、濕度和生產(chǎn)均在現(xiàn)代化的生產(chǎn)車間中嚴格控制，其質(zhì)量得到嚴格保證。共四十一頁水稻(shuǐdào)

全稻米共四十一頁浸------熏蒸(xūnzhēng)------發(fā)酵共四十一頁粉碎(fěnsuì)----噴淋干燥----濃縮共四十一頁血脂康膠囊(jiāonánɡ)共四十一頁普通紅曲(hónɡqǔ)色譜圖特制(tèzhì)紅曲色譜圖特制紅曲與普通紅曲的區(qū)別250.00200.002.000.00nmAU2.00

4.006.008.0010.0012.00

250.00200.002.001.000.00nmAU2.004.006.008.0010.0012.0014.016.00JournalofChinesenewpharm.1998；7（3）：213共四十一頁特制(tèzhì)紅曲：紅曲菌發(fā)酵過程中能產(chǎn)生高含量的HMG-CoA還原酶抑制劑——他汀類物質(zhì)。普通紅曲：不含HMG-CoA還原酶抑制劑或含量較低、或不穩(wěn)定，不適合于制藥。特制(tèzhì)紅曲與紅曲---菌種區(qū)別共四十一頁

普通紅曲：作為一種傳統(tǒng)藥材，無法對其質(zhì)量標準、有效成分進行定量和定性分析，只能(zhīnénɡ)用其外觀性狀作為評判。特制紅曲：主要成分嚴格按照高效液相色譜及紫外光譜來測定的。指紋圖譜技術是歐美國家普遍采用的控制植物藥中已知組分及未知組分含量(hánliàng)的技術手段，并已形成相應的法規(guī)。國家藥品監(jiān)督管理局也大力提倡使用指紋圖譜技術來提高質(zhì)量標準。特制紅曲與紅曲---質(zhì)量控制共四十一頁血脂康藥理(yàolǐ)共四十一頁血脂康每日推薦(tuījiàn)劑量中含洛伐他汀10mgLipoColForte血脂康Cholestin實測洛伐他汀含量(mg/粒)5.35±0.192.36±0.210.96±0.05標注洛伐他汀含量(mg/粒)5.72.52.4%誤差-6.14-5.64-60.1常規(guī)劑量每日兩次每次1粒（600mg/粒）每日兩次每次2粒（300mg/粒）每天兩次每次2粒（600mg/粒）Thedataarethemean±SEMforthecontentpercapsuleforsixseparatepreparations血脂康300mg

2,bid=1200mg/日含洛伐他汀10mg/日共四十一頁藥物

劑量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀10+

39洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41瑞舒伐他汀5-1039-45氟伐他汀40-8025-35降脂與常規(guī)劑量中效他汀療效(liáoxiào)相近source:AmJCardiol1998;81:582–587.AmJCardiol.2003;92:152-160.他汀劑量加倍，降低LDL-C療效(liáoxiào)在原基礎上僅增4-6%1200mg/d血脂康降脂幅度與40mg

洛伐他汀相當共四十一頁從藥學角度解析血脂康療效(liáoxiào)優(yōu)勢來源影響療效(liáoxiào)的藥學相關因素輔藥成分生物利用度劑型因素代謝因素共四十一頁生物藥劑學分類(fēnlèi)系統(tǒng)(BCS)洛伐他汀屬BCS2類藥物溶解度低(1.3ug/ml),BA<5%,吸收主要(zhǔyào)限制因素：水溶性共四十一頁血脂康中洛伐他汀以非晶型存在(cúnzài),易水溶示差掃描熱量(rèliàng)法（DSC）檢測粉末X射線衍射（PXRD）檢測藥物晶型分析共四十一頁Acetatebuffer0.2%SLS2%SLSSLS:十二(shíèr)烷基硫酸鈉(陰離子表面活性劑)洛伐他汀在不同(bùtónɡ)溶媒中的溶出度測試共四十一頁2:13.9:1口服生物(shēngwù)利用度血脂康2400mgvs洛伐他汀20mg生物(shēngwù)利用度比較共四十一頁從藥學角度解析血脂康療效優(yōu)勢(yōushì)來源影響療效的藥學相關(xiāngguān)因素輔藥成分生物利用度劑型因素代謝因素共四十一頁IC50(

M)

PurelovastatinLipoColForteXuezhikangCholestinSpecificCYPinhibitor*CYP1A2>100μM5.21a2.457.26a3.11(furafylline)CYP2B614.962.49a3.485.45a0.48(ticlopidine)CYP2C916.871.85a2.49a3.93a0.152(sulfaphenazole)CYP2C199.851.52a,b2.67a,b1.62a,b2.49(ticlopidine)CYP2D6>50μM3.97a,b5.52a7.26a0.44(quinidine)CYP3A414.043.13a1.72a8.26a0.062(ketoconazole)血脂康顯著(xiǎnzhù)抑制CYP3A4活性共四十一頁

LipoColForte

LipoColFortewithgemfibrozil

LipoColForte

LipoColFortewithgemfibrozilLovastatinLovastatinacidAUC0-12(ng×h/mL)5.00±3.294.25±1.7831.1±16.565.5±31.6*AUC0-inf(ng×h/mL)5.68±3.485.04±1.8633.1±18.269.7±31.7*Cmax(ng/mL)1.53±1.451.21±0.676.79±3.7814.31±7.43*Tmax(h)3.08±1.173.00±1.374.85±1.143.73±1.20MRT(h)4.87±1.285.32±1.686.19±1.385.77±1.87T1/2(h)2.12±0.702.55±1.131.94±0.751.94±0.70CL/F(L/h)1374.0±782.61372.5±763.8218.4±108.699.9±48.4*Vd/F(L)4000.5±2599.04512.9±1805.5644.3±586.2277.6±154.8*共四十一頁劑型和代謝特點(tèdiǎn)決定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高藥物劑型：特制紅曲（血脂康）中洛伐他汀為非晶型，溶解度及體內(nèi)(tǐnèi)溶出度更佳，從BCS2類轉化為BCS1類.藥物代謝：特制紅曲（血脂康）中洛伐他汀對CYP3A4和P-gp有更強的抑制作用，減少了首過消除特制紅曲（血脂康）中洛伐他汀生物利用度更高洛伐他汀原型

2洛伐他汀酸

2共四十一頁從藥學角度解析(jiěxī)血脂康療效優(yōu)勢來源生物利用度劑型因素(yīnsù)代謝因素影響療效的藥學相關因素輔藥成分共四十一頁

血脂康含多種其他天然成分，可能(kěnéng)協(xié)同他汀降脂療效血脂康膠囊(jiāonánɡ)天然復合他汀<6mg/粒多種氨基酸1.62mg/粒麥角甾醇0.51mg/粒黃酮類物質(zhì)0.135mg/粒有降脂活性。抑制HMG-COA還原酶干擾膽固醇吸收促溶抗炎等作用作用廣泛，可抑制CYP3A4及P-gp活性，增加天然他汀生物利用度有廣泛的生理保護作用調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化共四十一頁血脂康的療效(liáoxiào)共四十一頁31血脂康FDAⅡ期臨床(línchuánɡ)研究設計評價血脂康在門診高脂血癥患者的降脂療效和安全性

一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的2期臨床研究試驗(shìyàn)分組：安慰劑、血脂康1200mg/天,血脂康2400mg/天觀察時點：0，4，8，12周病例數(shù)：中美患者約120例首要終點：治療后LDL-C相對于基線的變化%次要終點：治療后LDL-C<100或<130mg/dL的比例

治療后TC、TG，Apo-B相對于基線的變化%

治療后HDL-C,ApoA-I相對于基線的變化%共四十一頁FDAⅡ期：血脂康治療(zhìliáo)4-12周時LDL-C

降低28%-32%32***p<0.001與安慰(ānwèi)組比******************FDA二期共四十一頁CCSPSLuZL,etal.AmJCardiol.2008;101:1689–1693.首個針對(zhēnduì)中國冠心病患者進行的冠心病二級預防的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、長期隨訪研究中國國家九五攻關(ɡōnɡɡuān)課題編號：96-906-02-10中國冠心病二級預防研究

ChinaCoronarySecondaryPreventionStudy血脂康具有顯著的臨床事件獲益共四十一頁CCSPS研究(yánjiū)設計4870例冠心病患者18-70歲既往心梗史

TC：4.40～6.47mmol/l(170-250mg/dl)LDL-C:2.6～4.1mmol/l(100-157mg/dl)TG≤4.52mmol/L(400mg/dl)隨機1:1血脂康0.6gBID安慰劑平均隨訪4.5年LuZL,etal.AmJCardiol.2008;101:1689–1693.主要終點事件：主要冠脈事件，包括非致死性心梗和冠心病死亡(sǐwáng)次要目標：心血管死亡、全因死亡、經(jīng)皮冠狀動脈介入術（PCI）/冠狀動脈旁路移植術（CABG）需求、血脂水平變化研究目的：評估在中國心肌梗死后穩(wěn)定患者，以血脂康為基礎的調(diào)脂治療能否帶來各種冠心病相關事件及死亡的臨床獲益。共四十一頁血脂康顯著降低臨床終點事件(shìjiàn)風險風險降低百分比(%)P<0.0001P=0.005P=0.004P=0.005P=0.014P=0.00034870例冠心病患者，血脂基線(jīxiàn)LDL-C平均3.34mmol/l。LuZL,etal.AmJCardiol.2008;101:1689–1693.血脂康組較安慰劑組，冠心病事件、冠心病死亡及總死亡風險均顯著降低。共四十一頁血脂康的安全性共四十一頁血脂康具有中國(zhōnɡɡuó)人群長期使用的安全性證據(jù)名稱安慰劑組n＝2441

血脂康組n＝2429

P值n次/1000人

n次/1000人

胃腸道反應145.7208.20.3469精神神經(jīng)癥狀62.520.80.1586過敏反應83.3114.50.4840肌無力或肌痛41.652.10.7332性功能障礙52.000.00.0253關節(jié)痛00.020.80.1573排尿困難10.400.00.3174皮下血腫00.020.80.3174其它10.410.40.9972總計3916.04317.70.6842因不良反應終止病例281.15%

371.52%

0.2527LuZL,etal.AmJCardiol.2008;101:1689–1693.血脂康治療(zhìliáo)組與安慰劑組不良反應發(fā)生率無差別共四十一頁血脂康對老年(lǎonián)患者CK等指標幾乎無影響ALT：谷丙轉氨酶；CK：肌酸激酶；BUN：尿素氮實驗室指標安