非新生兒破傷風診療規(guī)范

非新生兒破傷風診療規(guī)范破傷風分為新生兒破傷風和非新生兒破傷風。我國已于2012年消除了新生兒破傷風，但非新生兒破傷風仍是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。非新生兒破傷風（Non-NeonatalTetanus）是指年齡超過28天，因破傷風梭狀芽胞桿菌通過皮膚或黏膜破口侵入人體，在厭氧環(huán)境中繁殖并產(chǎn)生外毒素，引起的以全身骨骼肌持續(xù)強直性收縮和陣發(fā)性痙攣為特征的急性、特異性、中毒性疾病。重癥患者可發(fā)生喉痙攣、窒息、肺部感染和器官功能衰竭，在無醫(yī)療干預的情況下，病死率接近100%，即使經(jīng)過積極的綜合治療，全球范圍病死率仍為30%～50%，是一種極為嚴重的潛在致命性疾病。為規(guī)范非新生兒破傷風診療行為、提高醫(yī)療質(zhì)量，保障醫(yī)療安全，特制定本規(guī)范。一、病原學破傷風梭狀芽胞桿菌屬于梭菌屬，在自然界中分布廣泛，可存在于土壤、灰塵、人或哺乳動物糞便等介質(zhì)中，其菌體細長，大小為（0.5～1.7）μm×（2.1～18.1）μm，革蘭染色陽性，有周鞭毛、無莢膜，芽孢呈正圓形，直徑大于菌體，位于菌體頂端，細菌呈鼓槌狀。破傷風梭狀芽胞桿菌嚴格厭氧。在血平板上，37℃培養(yǎng)48小時后始見薄膜狀爬行生長物，伴β溶血。不發(fā)酵糖類，不分解蛋白質(zhì)。芽孢在干燥的土壤和塵埃中可存活數(shù)年，在100℃持續(xù)1小時才可被完全破壞。破傷風梭狀芽胞桿菌產(chǎn)生兩種外毒素：破傷風溶血毒素和破傷風痙攣毒素，后者是引起破傷風臨床表現(xiàn)的主要致病物質(zhì)。破傷風痙攣毒素屬于神經(jīng)毒素，毒性極強，小鼠腹腔注射的半數(shù)致死量（LD50）為0.015ng，對人的致死量小于1μg。二、流行病學破傷風在發(fā)達國家發(fā)病率較低，但在免疫規(guī)劃項目執(zhí)行不規(guī)范的國家和地區(qū)，特別是在低收入國家和不發(fā)達地區(qū)仍然是一個重要的公共衛(wèi)生問題，估計全世界每年的破傷風發(fā)病數(shù)量約為100萬例，死亡人數(shù)為30萬例～50萬例。我國尚缺乏非新生兒破傷風流行病學監(jiān)測和報告體系，非新生兒破傷風多散發(fā)于鄉(xiāng)鎮(zhèn)和農(nóng)村地區(qū)，且誤診率和漏診率較高，因此報告發(fā)病率可能存在較嚴重低估。三、發(fā)病機制當破傷風梭狀芽胞桿菌的芽孢侵入人體組織，在缺氧環(huán)境中發(fā)育為增殖體，并大量繁殖，釋放痙攣毒素時，就會引發(fā)破傷風。常見的病因包括：1.皮膚、粘膜有外傷史或破損史（如動物致傷、注射毒品等藥物、分娩或流產(chǎn)等）；2.皮膚、粘膜、軟組織有細菌感染史（如慢性中耳炎、慢性鼻竇炎、牙周感染、肛周感染等）；3.有消化道破損病史（如消化道手術(shù)史、消化道穿孔等）。破傷風痙攣毒素通過逆行軸突運輸?shù)竭_脊髓和腦干，并與這些部位的受體不可逆地結(jié)合，抑制突觸釋放抑制性傳遞介質(zhì)，脊髓前角細胞和自主神經(jīng)元的去抑制導致肌張力增高、痛性痙攣和廣泛的自主神經(jīng)不穩(wěn)定。四、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（一）臨床表現(xiàn)非新生兒破傷風的潛伏期多數(shù)為3～21天，可短至1天內(nèi)，罕見病例可長至半年以上。感染部位越接近中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如頭或頸部），潛伏期相對越短，而越遠離中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如手或足），潛伏期相對越長。非新生兒破傷風的臨床表現(xiàn)分為三種類型：全身型破傷風、局部型破傷風和頭部型破傷風。1.全身型破傷風全身型破傷風是最普遍和最嚴重的類型。此類患者的主要臨床表現(xiàn)為全身肌肉疼痛性痙攣，逐漸發(fā)展可出現(xiàn)張口困難、苦笑面容，以致牙關(guān)緊閉，進一步加重可表現(xiàn)為頸僵硬、角弓反張、板狀腹等。因呼吸肌收縮和/或聲門、咽肌收縮可分別導致周期性呼吸暫停和/或上氣道梗阻、吞咽困難。痙攣發(fā)作時患者神志清楚。上述發(fā)作可因輕微的刺激(如光、聲、接觸等)而誘發(fā)。嚴重者伴有自主神經(jīng)過度興奮的癥狀，可能在早期表現(xiàn)為易激惹性、躁動、出汗和心動過速。在疾病的晚期階段，常出現(xiàn)大量出汗、心律失常、不穩(wěn)定型高血壓或低血壓及發(fā)熱。壓舌板試驗可誘發(fā)咬肌反射性痙攣。2.局部型破傷風局部型破傷風較為少見。此類患者主要表現(xiàn)為傷口附近區(qū)域的單個肢體或身體某一部位發(fā)生強直性和痙攣性肌肉收縮。局部型破傷風可發(fā)展為全身型破傷風。3.頭部型破傷風頭部型破傷風是一種特殊的局部型破傷風。頭面部受傷或慢性中耳炎、慢性鼻竇炎的患者可能出現(xiàn)頭部型破傷風。此類患者可能出現(xiàn)吞咽困難和顱神經(jīng)麻痹表現(xiàn)，常伴有牙關(guān)緊閉。顱神經(jīng)麻痹最常見為面神經(jīng)麻痹，表現(xiàn)為面部表情肌的麻痹，也可因動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)和舌下神經(jīng)麻痹而出現(xiàn)相應的癥狀，如眼運動障礙和舌運動障礙。頭部型破傷風可發(fā)展為全身型破傷風。（二）實驗室檢查1.取傷口處分泌物標本直接涂片后鏡檢。陽性為：可見革蘭染色陽性細菌，菌體細長，兩端鈍圓，無莢膜，鞭毛染色鏡檢可見周身鞭毛。2.取傷口處分泌物行厭氧菌培養(yǎng)或破傷風梭狀芽孢桿菌PCR檢測。3.近期無破傷風人免疫球蛋白（HTIG）、馬破傷風免疫球蛋白[F(ab')2]/破傷風抗毒素（TAT）注射史的患者，如果破傷風抗體檢測陽性，患者為破傷風的可能性小，有助于除外診斷。五、診斷非新生兒破傷風的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)，需至少有以下兩項表現(xiàn)之一：1.牙關(guān)緊閉或苦笑面容；2.疼痛性肌肉痙攣。外傷史不是診斷的必要條件。存在破傷風常見病因，或取傷口處分泌物標本直接涂片后鏡檢、厭氧菌培養(yǎng)、破傷風梭狀芽孢桿菌PCR檢測陽性，可以協(xié)助診斷，但非必須。近期無HTIG、F(ab')2/TAT注射史的患者，破傷風抗體檢測陽性有助于除外非新生兒破傷風的診斷。對診斷有疑問的病例，可采用壓舌板試驗，方法為使用壓舌板輕觸患者咽后部，發(fā)生咬肌反射性痙攣，而非正常的反射性惡心為陽性，此檢查方法的敏感性（94%）和特異性（100%）均高。六、鑒別診斷（一）狂犬病狂犬病患者常有被貓、狗、蝙蝠等哺乳動物抓傷或咬傷病史，常有恐水、恐風、恐聲及精神亢奮等癥狀。非新生兒破傷風患者雖有張口困難或吞咽困難，但無恐水等癥狀。（二）腦膜炎腦膜炎患者除有頸項強直等癥狀外，還常有頭痛、嘔吐、意識障礙等癥狀，查體可存在病理征，可與非新生兒破傷風相鑒別。腦脊液檢查及顱腦磁共振檢查可協(xié)助鑒別。（三）癲癇癲癇發(fā)病時多伴有意識障礙，癲癇發(fā)作間歇期無肌肉強直表現(xiàn)，而非新生兒破傷風痙攣發(fā)作時意識清楚、陣發(fā)性痙攣間歇期肌肉仍持續(xù)強直。（四）口腔感染或咽部感染口腔感染或咽部感染可能造成張口困難，但無其他部位肌肉痙攣。（五）顳下頜關(guān)節(jié)紊亂顳下頜關(guān)節(jié)紊亂可以表現(xiàn)為關(guān)節(jié)局部酸脹、疼痛和張口受限，但無其他部位肌肉痙攣。（六）士的寧中毒士的寧又名番木鱉堿，是毒鼠藥的常用成分。士的寧中毒可造成類似于破傷風的臨床綜合征，從臨床表現(xiàn)上難以鑒別。當懷疑有毒鼠藥中毒的可能，或缺乏破傷風常見病因，或患者已充分進行破傷風免疫預防、破傷風抗體檢測陽性時，進行血液、尿液和組織學的士的寧檢測可以協(xié)助鑒別。（七）癔病癔病可以出現(xiàn)牙關(guān)緊閉和肌肉痙攣。此病既往常有癔病史，有獨特的性格特征，常在精神因素誘發(fā)下突發(fā)張口困難或牙關(guān)緊閉。當患者注意力被轉(zhuǎn)移時，肌肉痙攣緩解，可協(xié)助鑒別。（八）藥物性肌張力障礙吩噻嗪類藥物（如氯丙嗪等）或甲氧氯普胺等可引起眼球偏斜、頭部和頸部的扭轉(zhuǎn)動作，但在痙攣發(fā)作間歇期無強直性肌肉收縮。非新生兒破傷風不會造成眼球偏斜，并且在痙攣發(fā)作間歇期出現(xiàn)特征性的肌肉強直性收縮。藥物性肌張力障礙給予抗膽堿能藥（如阿托品等）可逆轉(zhuǎn)肌痙攣，而對非新生兒破傷風患者無效。（九）神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征患者可表現(xiàn)為自主神經(jīng)不穩(wěn)定和肌肉強直。近期使用有此作用的藥物（如氟哌啶醇等）出現(xiàn)發(fā)熱及神志改變等，可與非新生兒破傷風鑒別。（十）僵人綜合征僵人綜合征是一種罕見的以重度肌肉強直為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。自主運動、聽覺、觸覺或情感刺激可突然導致軀干與肢體痙攣。但僵人綜合征無牙關(guān)緊閉或苦笑面容癥狀，且使用地西泮后效果顯著，可與非新生兒破傷風鑒別。七、嚴重程度分級非新生兒破傷風的嚴重程度取決于可到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)的破傷風毒素量。其嚴重程度分級見表1。表1非新生兒破傷風的嚴重程度分級嚴重程度牙關(guān)緊閉肌肉痙攣發(fā)作吞咽困難呼吸窘迫自主神經(jīng)功能障礙輕型輕至中度無無或輕微無無中型中度輕至中度、短暫中度呼吸頻率30-40次/分無重型嚴重嚴重、持續(xù)嚴重呼吸頻率超過40次/分、言語無法正常發(fā)音心率超過120次/分特重型嚴重嚴重、持續(xù)嚴重呼吸頻率超過40次/分、言語無法正常發(fā)音嚴重且持續(xù)高血壓、心動過速，或低血壓、心動過緩八、治療嚴重程度為中型及以上的非新生兒破傷風，建議在有氣管切開或氣管插管能力的重癥監(jiān)護病房(ICU)進行治療。治療要點包括：滅活循環(huán)毒素；消除傷口中破傷風梭狀芽胞桿菌；控制肌肉痙攣；治療自主神經(jīng)功能障礙；氣道管理；一般支持性措施和并發(fā)癥的防治；免疫預防。（一）滅活循環(huán)毒素破傷風毒素與神經(jīng)系統(tǒng)會發(fā)生不可逆地結(jié)合。尚未與神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)合的毒素為循環(huán)毒素，使用破傷風被動免疫制劑只能中和循環(huán)毒素并消除其致病性。HTIG是首選制劑。診斷為非新生兒破傷風后，應當盡快一次性使用HTIG臀部及其他大塊肌肉處多點肌內(nèi)注射，推薦劑量為3000～6000IU。不能獲得HTIG時，可于F(ab')2或TAT皮試陰性后，以10000～60000IU一次性多點肌內(nèi)注射或者以100毫升0.9%氯化鈉稀釋緩慢輸注，時間不低于15分鐘。F(ab')2與TAT相比，發(fā)生過敏反應的幾率低、安全性高。不推薦HTIG、F(ab')2及TAT進行鞘內(nèi)注射。（二）消除傷口中破傷風梭狀芽胞桿菌完成滅活循環(huán)毒素后，在條件允許下，所有非新生兒破傷風患者均應行傷口清創(chuàng)以清除傷口內(nèi)的破傷風梭狀芽胞桿菌和壞死組織。對于已結(jié)痂的傷口可清除結(jié)痂，必要時擴大創(chuàng)面及深度。傷口使用3%過氧化氫溶液和生理鹽水反復交替沖洗后，視情況予以曠置或充分引流?？垢腥舅幬锸走x甲硝唑500mgQ6h或Q8h，口服或靜脈給藥。青霉素是備選藥物，皮試陰性后，200～400萬IU，Q4h或Q6h。靜脈給藥，也可與甲硝唑聯(lián)合使用，療程建議為7～10天。如果懷疑存在混合感染，可采用第二代、第三代頭孢菌素類抗菌素或其他相應抗菌素。（三）控制肌肉痙攣注意控制病房內(nèi)的光線和噪聲，以避免誘發(fā)肌肉痙攣。鎮(zhèn)靜劑可用于控制肌肉痙攣，常用苯二氮卓類（如地西泮）等。地西泮的成人常規(guī)起始劑量為10～30mg，按需口服或靜脈給藥。對于嚴重病例，可能需要高達500mg的日總劑量。大劑量使用地西泮，要警惕呼吸抑制，必要時使用機械通氣支持。靜脈用地西泮，可導致乳酸性酸中毒。病情穩(wěn)定后，地西泮應當逐漸減量至停用，以避免發(fā)生停藥反應。當單獨使用鎮(zhèn)靜劑的效果不滿意時，如果已使用機械通氣，可考慮神經(jīng)肌肉阻滯劑（如維庫溴銨）。維庫溴銨初始用量為0.08～0.1mg/kg，維持劑量為每0.5～1.0小時予0.01～0.15mg/kg。使用神經(jīng)肌肉阻滯劑的患者應密切監(jiān)護，且一日應當至少停藥1次，以便評估患者的狀態(tài)。硫酸鎂可作為控制肌肉痙攣的輔助用藥，不推薦常規(guī)使用。（四）治療自主神經(jīng)功能障礙充分鎮(zhèn)靜是糾正自律性不穩(wěn)定的首要前提。首選阿片類藥物（如嗎啡）。嗎啡可使用0.5-1.0mg/kg·h持續(xù)靜脈泵點。硫酸鎂也可作為糾正自律性不穩(wěn)定的輔助用藥，不推薦常規(guī)使用。α和β受體阻滯劑可作為糾正自律性不穩(wěn)定的輔助用藥，不推薦常規(guī)使用。當存在低血壓時應補充血容量，必要時靜脈泵入多巴胺或去甲腎上腺素。（五）氣道管理氣道管理是治療破傷風的關(guān)鍵措施。對嚴重程度為中度及以上的患者，尤其是用藥后肌肉痙攣控制不理想的患者，應當考慮盡早行氣管切開或氣管插管術(shù)。氣管切開術(shù)可更好地進行氣管吸引和預防肺部并發(fā)癥。對早期表現(xiàn)為輕型的患者應密切觀察，防止發(fā)生咽喉肌痙攣窒息。（六）一般支持性措施和并發(fā)癥的防治支持治療是非新生兒破傷風的基本治療。營養(yǎng)支持優(yōu)先考慮腸內(nèi)營養(yǎng)，必要時使用鼻飼營養(yǎng)，但應警惕嘔吐、誤吸，推薦抬高床頭30°～45°。定期監(jiān)測水、電解質(zhì)及酸堿平衡狀態(tài)并及時糾正。對于頻繁肌肉痙攣患者定期監(jiān)測腎功能，警惕橫紋肌溶解及急性腎功能衰竭的發(fā)生，必要時充分補液并堿化尿液。推薦留置尿管緩解尿潴留并記錄24小時液體出入量。使用機械通氣患者應注意預防呼吸機相關(guān)肺炎。還應當注意預防應激性潰瘍、下肢深靜脈血栓、長期臥床造成的壓力性損傷、墜床、舌咬傷等。（七）免疫預防當日在使用