西醫(yī)藥理學(xué)第十二章-鎮(zhèn)痛藥知識(shí)課件

第十二章鎮(zhèn)痛藥

Analgesics9/26/20241西醫(yī)藥理鎮(zhèn)痛藥（中樞性）

定義：是一類選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定部位，在不影響意識(shí)和其他感覺的情況下，能選擇性抑制痛覺，減輕或消除疼痛的藥物。

本類藥物大多反復(fù)用藥易產(chǎn)生依賴性，屬麻醉藥品管理范疇，為國(guó)家管制藥品。

9/26/20242西醫(yī)藥理注意事項(xiàng)：1.不宜長(zhǎng)期使用；2.不能濫用；鎮(zhèn)痛藥的及時(shí)應(yīng)用不但能消除病人的感覺，還可改善、防止可能產(chǎn)生的生理功能紊亂。但疼痛的部位是診斷疾病的主要依據(jù)，對(duì)診斷不明確的病不要濫用鎮(zhèn)痛藥。3.只用于機(jī)體不能忍受的且其他藥物無效的疼痛；4.屬對(duì)癥治療。9/26/20243西醫(yī)藥理藥物分類：（作用機(jī)制）1.阿片受體激動(dòng)藥：如嗎啡；2.阿片受體部分激動(dòng)藥：如鎮(zhèn)痛新；3.其他鎮(zhèn)痛藥：如羅通定。9/26/20244西醫(yī)藥理【構(gòu)效關(guān)系】:嗎啡（Morphine）9/26/20246西醫(yī)藥理【體內(nèi)過程】1.口服易吸收，但有明顯首關(guān)消除，生物利用度低，常注射給藥(可ih或im)；2.僅有少量透過血腦屏障進(jìn)入中樞發(fā)揮作用，并可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)；3.主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失效；4.結(jié)合物及少量游離型藥物經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)膽汁、乳腺排泄。9/26/20247西醫(yī)藥理

作用機(jī)制研究簡(jiǎn)史:1962年，我國(guó)學(xué)者鄒剛等在腦室內(nèi)注射微量（10

g）嗎啡，確定嗎啡的鎮(zhèn)痛部位在丘腦第三腦室周圍及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。

1973年，Terenius、Snyder和Simon分別證實(shí)體內(nèi)阿片受體的存在。1975年陸續(xù)在人和動(dòng)物體內(nèi)找到了內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)—腦啡肽（enkephalin）等，他們具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，且可被嗎啡拮抗藥所阻斷，這些內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為嗎啡的受體學(xué)說奠定了基礎(chǔ)。1992年，阿片受體分子首次克隆成功，阿片類藥物通過受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù)9/26/20248西醫(yī)藥理有關(guān)研究現(xiàn)狀:阿片受體：至少有μ、δ、κ、σ四種亞型

分布廣泛，與情緒和精神活動(dòng)有關(guān)的邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核阿片受體密度最高。與痛覺的整合和感受有關(guān)的丘腦內(nèi)側(cè)、腦室和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體密度高。

鎮(zhèn)痛作用與μ、δ、κ3種阿片受體有關(guān)。9/26/20249西醫(yī)藥理

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在多種內(nèi)源性的可與阿片受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì),統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽.甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin）β-內(nèi)啡肽(β-endorphin)強(qiáng)啡肽A、B（DynorphinA、B）內(nèi)嗎啡肽I、II（EndomorphinI、II)阿片肽在CNS和外周均有分布在腦內(nèi)，阿片肽分布與阿片受體的分布比較一致9/26/202410西醫(yī)藥理①丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高---這些結(jié)構(gòu)與痛覺的感受和整合有關(guān)。②邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高---與情緒、精神活動(dòng)有關(guān)。③中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。④延腦的孤束核與鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)。⑤腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。⑥迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。作用部位與受體9/26/202411西醫(yī)藥理內(nèi)源性抗痛系統(tǒng):腦啡肽能神經(jīng)元內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽、內(nèi)啡肽等）阿片受體9/26/202412西醫(yī)藥理機(jī)理：

嗎啡與阿片受體結(jié)合，興奮阿片受體，抑制感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，使后膜產(chǎn)生超極化，阻斷痛覺沖動(dòng)傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者可與感覺神經(jīng)末梢上的阿片受體結(jié)合，減少感覺神經(jīng)末梢在疼痛刺激時(shí)釋放P物質(zhì)從而阻止痛覺沖動(dòng)傳入腦內(nèi)。9/26/202413西醫(yī)藥理【藥理作用】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)痛嗎啡具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)各種疼痛均有效，但對(duì)持續(xù)性鈍痛較間歇性劇痛效力更強(qiáng)，且意識(shí)不受影響。皮下注射5～10mg即能顯著減輕或消除疼痛，作用持續(xù)4～5h。（丘腦、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)）還有明顯的鎮(zhèn)靜作用，可消除患者因疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼等不良情緒，患者在外界環(huán)境安靜的情況下易于入睡，但易被喚醒。（藍(lán)斑核、邊緣系統(tǒng)）絕大部分患者隨疼痛緩解和情緒穩(wěn)定，出現(xiàn)欣快感，表現(xiàn)精神舒暢，渴望再次用藥以致成癮。9/26/202414西醫(yī)藥理（2）抑制呼吸治療量嗎啡即可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低。隨劑量增加，呼吸抑制隨之加深。中毒時(shí)呼吸極度抑制，可使呼吸頻率減慢至3～4次/min，引起嚴(yán)重缺氧。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。此作用與嗎啡降低呼吸中樞對(duì)CO2張力的敏感性和抑制呼吸調(diào)節(jié)中樞有關(guān)。

9/26/202415西醫(yī)藥理（3）鎮(zhèn)咳嗎啡激動(dòng)延腦孤束核的阿片受體—抑制咳嗽中樞,因此具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)咳作用，但由于易產(chǎn)生成癮性，臨床上多用可待因代之。（4）其他

①

縮瞳嗎啡興奮中腦蓋前核的阿片受體，支配瞳孔括約肌的副交感神經(jīng)縮瞳核，引起瞳孔括約肌收縮，使瞳孔縮小，。嗎啡中毒時(shí)瞳孔極度縮小，可出現(xiàn)針尖樣瞳孔，為嗎啡中毒的特征。②興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)，引起惡心、嘔吐。

③促進(jìn)抗利尿激素釋放9/26/202416西醫(yī)藥理2.對(duì)平滑肌的影響：

⑴胃腸平滑肌-----止瀉及致便秘的作用。原因：

興奮胃腸平滑肌，提高其張力;

抑制消化液的分泌，使食物消化延緩;

抑制CNS，使排便反射減少.

⑵收縮膽道平滑肌：膽道奧狄氏括約肌收縮，膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓力增加，誘發(fā)膽絞痛。

阿托品可緩解。9/26/202417西醫(yī)藥理

⑶其他：

收縮平滑肌(支氣管、膀胱括約肌)；導(dǎo)致支氣管哮喘、尿潴留。⑷對(duì)抗縮宮素興奮子宮的作用，降低分娩子宮張力,產(chǎn)程延長(zhǎng)。

3.心血管系統(tǒng)

⑴降壓作用：①擴(kuò)張容量血管及阻力血管；②抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞；③釋放組胺。⑵升高顱內(nèi)壓：因抑制呼吸，引起CO2蓄積而致腦血管擴(kuò)張。9/26/202418西醫(yī)藥理臨床應(yīng)用1、鎮(zhèn)痛用于各種原因引起的其他鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛（嚴(yán)重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷、晚期癌癥）膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品心肌梗死性心前區(qū)劇痛——鎮(zhèn)靜和擴(kuò)血管9/26/202419西醫(yī)藥理2.心源性哮喘輔助治療心源性哮喘——急性左心衰竭引起肺水腫，導(dǎo)致呼吸困難。需強(qiáng)心、利尿、平喘、吸氧等綜合治療。9/26/202420西醫(yī)藥理[機(jī)制]

(1)降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，使呼吸頻率減慢；(2)擴(kuò)張外周血管，減少回心血量，減輕心臟前后負(fù)荷；(3)鎮(zhèn)靜作用有利于消除心臟病人煩躁、焦慮情緒。9/26/202421西醫(yī)藥理3.用于消耗性腹瀉

選用阿片酊或復(fù)方樟腦酊。【不良反應(yīng)】

1.常見的有眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、呼吸困難、嗜睡、體位性低血壓；9/26/202422西醫(yī)藥理2.耐受性及依賴性：連續(xù)多次用藥易產(chǎn)生，一旦停藥即出現(xiàn)戒斷癥狀。應(yīng)連續(xù)用藥不超過一周。依賴性

——表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，有明顯強(qiáng)迫性覓藥行為等。9/26/202423西醫(yī)藥理戒斷癥狀

停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等，造成很大痛苦。

成癮的治療：常用“替代療法”幫助患者脫癮。如應(yīng)用美沙酮或二氫埃托啡兩種藥物序貫交替使用。9/26/202424西醫(yī)藥理急性中毒原因：用量過大表現(xiàn)：

昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹。搶救：人工呼吸，給氧，呼吸抑制—用納洛酮、尼可剎米治療9/26/202425西醫(yī)藥理【禁忌癥】

分娩止痛及哺乳婦女、支氣管哮喘及肺心病患者（因收縮支氣管及抑制呼吸）顱腦損傷所致顱內(nèi)壓增高肝功能嚴(yán)重減退患者。9/26/202426西醫(yī)藥理

可待因（Codeine）【特點(diǎn)】1.在體內(nèi)脫甲基轉(zhuǎn)化為嗎啡后才產(chǎn)生作用；2.鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10；3.鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4；4.鎮(zhèn)靜、抑制呼吸作用比嗎啡弱；5.成癮性比嗎啡小。6.用于中等疼痛和中樞性鎮(zhèn)咳。9/26/202427西醫(yī)藥理

哌替啶（度冷丁，Dolantin）【特點(diǎn)】1.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用時(shí)間比嗎啡短，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10；抑制呼吸、成癮性小于嗎啡；無鎮(zhèn)咳、縮瞳作用；4.無止瀉、致便秘作用；不延緩產(chǎn)程。過量中毒，中樞興奮，驚厥9/26/202428西醫(yī)藥理【用途】1.劇痛：如術(shù)后、創(chuàng)傷、燒傷、晚期癌痛等；2.代替嗎啡用于心源性哮喘3.麻醉前給藥：可消除患者手術(shù)前緊張、恐懼情緒，減少麻醉藥用量。4.人工冬眠：與氯丙嗪、異丙嗪合用于人工冬眠療法。9/26/202429西醫(yī)藥理美沙酮

1.p.o與注射均有效2.鎮(zhèn)痛：強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間與嗎啡相當(dāng)；耐受性與成癮性產(chǎn)生較慢；戒斷癥狀略輕且易于治療。

3.多次用藥有明顯鎮(zhèn)靜作用。

4.抑制呼吸、縮瞳、便秘及收縮膽道平滑肌比嗎啡弱。5.適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥所致劇痛，也用于戒毒。t1/2

35h。9/26/202430西醫(yī)藥理芬太尼

◆鎮(zhèn)痛比嗎啡強(qiáng)80倍，可用于各種劇痛。◆也可產(chǎn)生欣快感、呼吸抑制和依賴性，大劑量產(chǎn)生肌肉僵直?！襞c全麻或局麻藥合用，可減少麻醉藥用量。◆不良反應(yīng)可用納洛酮對(duì)抗。[禁忌]支氣管哮喘、腦腫瘤、顱腦外傷引起的昏迷患者。9/26/202431西醫(yī)藥理第三節(jié)┃其他鎮(zhèn)痛藥

羅通定（rotundine，延胡索乙素）

羅通定為植物玄胡（元胡）的有效成分，有活血散瘀、行氣止痛之功。是消旋四氫巴馬汀的左旋體?！緳C(jī)制】

通過阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，也可促進(jìn)腦啡肽和內(nèi)啡肽的釋放，產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用。與阿片受體無關(guān)。9/26/202432西醫(yī)藥理3.用于胃腸及肝膽系統(tǒng)等內(nèi)科疾病引起的鈍痛，也用于痛經(jīng)及分娩止痛，對(duì)產(chǎn)程及胎兒均無影響。4.鎮(zhèn)靜和安定作用，用于疼痛性失眠；5.不良反應(yīng)小，無成癮性?！咎攸c(diǎn)】

1.口服吸收好；2.鎮(zhèn)痛作用小于度冷丁，治療慢性持續(xù)性鈍痛效果好，對(duì)銳痛療效差。9/26/202433西醫(yī)藥理【藥理作用】

納洛酮（naloxone）的化構(gòu)與嗎啡相似，對(duì)阿片受體有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，能快速對(duì)抗阿片類藥物過量中毒?！九R床應(yīng)用】

主要用于嗎啡類及酒精類急性中毒，解除呼吸抑制及中樞抑制癥狀，也用于吸毒成癮患者的診斷。納洛酮也是重要的工具藥。第四節(jié)┃阿片受體拮抗藥9/26/202434西醫(yī)藥理小結(jié)、測(cè)試1.嗎啡不用于慢性鈍痛的主要原因是A.抑制呼吸B.療效差C.有軀體依賴性D.易致體位性低血壓2.嗎啡主要用于A.頭痛B.關(guān)節(jié)痛 C.心肌梗死所致疼痛D.神經(jīng)痛9/26/202435西醫(yī)藥理3.嗎啡過量致死的主要原因是A.昏迷 B.呼吸抑制C.循環(huán)衰竭D.體溫下降4.嗎啡的不良反應(yīng)不包括A.眩暈B.成癮性C.耐受性D.血壓升高5.下列哪項(xiàng)不是嗎啡的禁忌癥A.支氣管哮喘B.心源性哮喘C.肺心病D.顱內(nèi)高壓9/2