西醫(yī)藥理學(xué)第3章-膽堿受體激動(dòng)藥教學(xué)教材

第三章膽堿受體激動(dòng)藥

（膽堿能神經(jīng)興奮癥狀）膽堿受體直接激動(dòng)藥抗膽堿酯酶藥（膽堿酯酶抑制藥）M、N受體激動(dòng)藥乙酰膽堿M受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿N受體激動(dòng)藥煙堿易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類9/26/20241藥物代謝動(dòng)力學(xué)

第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥

M膽堿受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿(匹羅卡品,匹魯卡品)是從毛果蕓香屬植物中提取的生物堿[藥理作用]作用機(jī)制和特點(diǎn)：激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼睛和腺體的作用明顯，對(duì)心血管的影響小。9/26/20242藥物代謝動(dòng)力學(xué)1.對(duì)眼睛的作用(1)縮瞳興奮虹膜括約肌細(xì)胞膜上的M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。9/26/20243藥物代謝動(dòng)力學(xué)

(2)降低眼內(nèi)壓（只見(jiàn)于眼壓高者）房水產(chǎn)生及回流9/26/20244藥物代謝動(dòng)力學(xué)

(3)調(diào)節(jié)痙攣（調(diào)節(jié)于近視）睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,視近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

睫狀肌

晶狀體

懸韌帶

9/26/20246藥物代謝動(dòng)力學(xué)2.對(duì)腺體作用皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌，淚腺、支氣管腺體、胰腺等分泌液增加。[臨床應(yīng)用]

1.青光眼毛果蕓香堿是治療青光眼首選藥物。特點(diǎn)：滲透性好，作用快、溫和、短暫，刺激性小。

9/26/20247藥物代謝動(dòng)力學(xué)

閉角型：前房角間隙狹窄。好

青光眼

開(kāi)角型：鞏膜靜脈竇變性或硬化。有效

9/26/20248藥物代謝動(dòng)力學(xué)2.虹膜炎

與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體發(fā)生粘連及瞳孔閉鎖。3.阿托品類中毒9/26/20249藥物代謝動(dòng)力學(xué)[不良反應(yīng)]局部應(yīng)用副作用較小，但滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥部避免藥液流人鼻腔吸收。藥物吸收后的不良反應(yīng)主要由M樣作用所致，表現(xiàn)為流涎、流淚、流涕、多汗；惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，可用阿托品作拮抗性治療。

9/26/202410藥物代謝動(dòng)力學(xué)第二節(jié)抗膽堿酯酶藥（膽堿酯酶抑制藥）它和乙酰膽堿一樣，也能與膽堿酯酶結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使膽堿酯酶失去活性，膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿便大量堆積，激動(dòng)膽堿受體，表現(xiàn)為M樣作用和N樣作用。

乙酸

Ach乙酰化AchE

結(jié)合物AchE

AchE膽堿

抗膽堿酯酶藥結(jié)合物9/26/202411藥物代謝動(dòng)力學(xué)

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥

難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類藥9/26/202412藥物代謝動(dòng)力學(xué)一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明(普魯斯的明)為人工合成品[體內(nèi)過(guò)程]1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用；不透過(guò)角膜，對(duì)眼睛無(wú)明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。9/26/202413藥物代謝動(dòng)力學(xué)3、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。

[藥理作用]

1.對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)；2.對(duì)胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的興奮作用較強(qiáng)；3.對(duì)心血管（活動(dòng)）、腺體（分泌）、眼睛（縮瞳）及支氣管平滑?。ㄊ湛s）的作用較弱。9/26/202414藥物代謝動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制：

①抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生M和N樣作用。

②直接激動(dòng)N2受體。

③促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。

9/26/202415藥物代謝動(dòng)力學(xué)[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無(wú)力（myastheniagravis）

為神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙所致的慢性疾病，主要特征是骨骼肌發(fā)生進(jìn)行性肌無(wú)力，表現(xiàn)為眼瞼下垂，肢體無(wú)力，咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重時(shí)可致呼吸困難，這是一種自身免疫性疾病，病人體內(nèi)產(chǎn)生了抗N2受體的抗體。新斯的明是治療重癥肌無(wú)力的首選藥。9/26/202416藥物代謝動(dòng)力學(xué)2、術(shù)后腹脹氣和尿潴留新斯的明能抑制胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌上的膽堿酯酶，間接興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進(jìn)排氣和排尿，適用于手術(shù)后及其他原因引起的腹氣脹和尿潴留。

9/26/202417藥物代謝動(dòng)力學(xué)3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速

在壓迫眼球或頸動(dòng)脈竇等興奮迷走神經(jīng)措施無(wú)效時(shí)，可用新斯的明，通過(guò)抑制心肌上的膽堿酯酶，間接興奮M受體，使心率減慢。4.用于非去極化型骨骼肌松弛藥（如筒箭毒堿）和阿托品中毒時(shí)的解救。

9/26/202418藥物代謝動(dòng)力學(xué)

[不良反應(yīng)]治療量時(shí)不良反應(yīng)較少，過(guò)量表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力。膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無(wú)力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過(guò)大所致。本品禁用于機(jī)械性腸梗阻、支氣管哮喘、泌尿道梗阻和心動(dòng)過(guò)緩的病人。9/26/202419藥物代謝動(dòng)力學(xué)毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。

9/26/202420藥物代謝動(dòng)力學(xué)【作用機(jī)制】

抑制AchE，使Ach增加，通過(guò)Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。通過(guò)Ach興奮睫狀肌上的M受體，使睫狀肌向中心方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體自動(dòng)變凸，屈光度增加，引起調(diào)節(jié)痙攣9/26/202421藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2、作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長(zhǎng)期用藥，病人不易耐受。4、滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥9/26/202422藥物代謝動(dòng)力學(xué)

二、難逆性抗膽堿酯酶藥

有機(jī)磷酸酯類包括：(1)農(nóng)藥：甲拌磷（3911）、對(duì)硫磷（parathion，1605）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂(lè)果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲(chóng)（dipterex）(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等

9/26/202423藥物代謝動(dòng)力學(xué)胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收[中毒途徑][中毒機(jī)制]有機(jī)磷酸酯類與AchE結(jié)合，形成磷酰化膽堿酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過(guò)多而引起中毒。

中毒數(shù)h.酶“老化”,難復(fù)活.一旦中毒,須迅速搶救.

有機(jī)磷酸酯類+AchE磷酰化膽堿酯酶

老化9/26/202424藥物代謝動(dòng)力學(xué)【中毒癥狀】廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。

（1）M樣癥狀：瞳孔縮??；腺體分泌增加（流涎、流淚、流涕、多汗）；呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減慢、Bp下降。（2）N樣癥狀：N1受體興奮，心率加快，Bp

升高；N2受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫、抽搐、肌無(wú)力、麻痹。1．急性毒性9/26/202425藥物代謝動(dòng)力學(xué)（3）中樞癥狀：（先興奮，后抑制）興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過(guò)度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸停止和循環(huán)衰竭。2.慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他（頭痛、頭暈、思想不集中、多汗、失眠、乏力等）。3.遲發(fā)性神經(jīng)損害（個(gè)別嚴(yán)重中毒者，癥狀消失后數(shù)周乃至數(shù)月出現(xiàn)進(jìn)行性上、下肢麻痹，產(chǎn)生機(jī)制不明）。9/26/202426藥物代謝動(dòng)力學(xué)【解救原則】

清除毒物

:清洗皮膚（溫水、肥皂水）；洗胃；導(dǎo)瀉（昏迷者不用硫酸鎂而用硫酸鈉）。敵百蟲(chóng)在堿性條件下可轉(zhuǎn)變?yōu)閿硵澄贰?605被氧化后毒性更強(qiáng)。2.應(yīng)用解毒藥（1）必須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)阿托品化。阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、心跳增加、意識(shí)好轉(zhuǎn)等。

（2）必須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用3.對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。9/26/202427藥物代謝動(dòng)力學(xué)附┃膽堿酯酶復(fù)活藥

碘解磷定

(派姆PAM)氯解磷定（PAM-Cl）

解磷定9/26/202428藥物代謝動(dòng)力學(xué)氯磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液穩(wěn)定，可iv或im給藥，價(jià)格低廉。【藥理作用】

1.氯解磷定與磷?；憠A酯酶（中毒酶）的磷?；Y(jié)合，形成磷?；冉饬锥ǎo(wú)毒），使AchE游離（復(fù)活）。2.直接與有機(jī)磷酸酯結(jié)合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。

9/26/202429藥物代謝動(dòng)力學(xué)[使用原則]及早、足量、反復(fù)用藥.有機(jī)磷酸酯類+AchE磷?；憠A酯酶

PAM-Cl

ⅡPAM-Cl

Ⅰ

Ⅰ磷?；疨AM-Cl復(fù)合物

磷酰化PAM-ClAchE9/26/202430藥物代謝動(dòng)力學(xué)9/26/202431藥物代謝動(dòng)力學(xué)1.對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷中毒療效好；對(duì)敵百蟲(chóng)、敵敵畏中毒療效稍差；對(duì)樂(lè)果中毒無(wú)效。2