第十三章-降血糖藥物及利尿藥

第十三章

降血糖藥物及利尿藥知識目標掌握降血糖藥物的結構類型；理解典型藥物的結構特點、理化性質(zhì)及主要用途，苯丙噻嗪類利尿藥的構效關系；了解利尿藥代表藥物的結構特點、主要理化性質(zhì)。能力目標能認識典型藥物的結構式，寫出典型藥物的結構特點，學會區(qū)分利尿藥的適用范圍；能應用典型藥物的理化性質(zhì)、構效關系解決該類藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗、貯存保管及臨床應用等問題。第一節(jié)降血糖藥物糖尿?。菏且匝窃龈邽樘卣鞯拇x紊亂性內(nèi)分泌疾病，可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、疲乏和消瘦等癥狀，嚴重時可發(fā)生酮癥酸中毒，并能誘發(fā)多種并發(fā)癥。糖尿病分類胰島素依賴型（I型糖尿?。┓且葝u素依賴型（II型糖尿?。┦褂靡葝u素及其類似物制劑治療使用胰島素、口服降糖藥治療胰島素及其類似物胰島素（insulin）是由胰臟β-細胞分泌的一種肽類激素，在體內(nèi)起調(diào)節(jié)糖代謝作用，是治療糖尿病的有效藥物。胰島素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展在20世紀20年代，加拿大科學家班廷和同事發(fā)現(xiàn)胰島素的降血糖作用，粗制品用于糖尿病人的治療，獲得成功。由此開始了糖尿病的藥物治療，胰島素成為糖尿病人控制血糖的主要用藥。以后胰島素被純化結晶，50年代確定其氨基酸序列，60年代我國科學家完成了牛胰島素的全合成研究。1987年諾和諾德公司開始基因工程生產(chǎn)人胰島素。除傳統(tǒng)的注射液外，現(xiàn)在各國競相開發(fā)非注射劑型。近年來，胰島素市場，已占全球降血糖藥物市場的10%以上，且有擴大的趨勢。我國胰島素約占全部糖尿病用藥份額的21.6%，胰島素市場估計在4億元左右，并將以每年10%~20%的速度增長。國內(nèi)主要生產(chǎn)廠家有上海生化和第一生化、武漢生化等生化制藥企業(yè)。相關鏈接典型藥物胰島素含30個氨基酸

含21個氨基酸

白色或類白色結晶粉末，直徑通常小于10μm。當它與氯化鋅共存時，形成胰島素鋅結晶，結晶隨pH變化得到不同晶型。在水、乙醇、氯仿或乙醚中幾乎不溶，在無機酸或氫氧化鈉溶液中易溶。有蛋白質(zhì)的典型性質(zhì)。一、胰島素分類短效類：包括胰島素、中性胰島素等。中效類：包括低精蛋白胰島素、珠蛋白鋅胰島素等。長效類：主要有精蛋白鋅胰島素和慢胰島素鋅混懸液。二、胰島素及類似物的化學結構和作用特點

藥物名稱化學結構特點作用特點普通胰島素(RegularInsulin)未作特別處理的動物或人胰島素，注射后形成六聚體，解聚后產(chǎn)生作用短效、皮下注射，且可靜脈注射門冬胰島素（InsulinAspart）B28脯氨酸換為天冬氨酸，注射后形成六聚體的傾向減少起效快，作用時間短賴脯胰島素（InsulinLispro）將人胰島素的B28脯氨酸和B29賴氨酸的順序進行交換超短效，吸收較人胰島素快3倍甘精胰島素(InsulinGlargine)將人胰島素的A21天冬酰氨換成甘氨酸和B30蘇氨酸后加兩個精氨酸可一日一次的超長效制劑三、胰島素分泌促進劑在20世紀40年代磺胺類抗菌藥的臨床應用中，曾發(fā)現(xiàn)用磺胺異丙噻噠唑(IPTD)治療中的傷寒病人，感到乏力和頭昏，死于不明原因，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)服用這類藥的病人都有不同程度低血糖反應。通過動物試驗證明該藥物是通過促進胰島釋放的胰島素而產(chǎn)生作用的。深入研究后發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性的氨磺丁脲（Carbutamide）具有更強的降血糖作用，它是第一個應用于臨床的磺酰脲類降血糖藥，但副作用仍多，特別對骨髓的毒性較大，后被停用。四、口服磺酰脲類降糖藥

第一代指20世紀50年代發(fā)現(xiàn)的，以甲苯磺丁脲（Tolbutamide）、氯磺丙脲（Chlopropamide）為代表。第二代磺酰脲類降糖藥是20世紀70年代發(fā)現(xiàn)的，代表藥物有格列本脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）等。第三代磺酰脲類降糖藥是20世紀90年代中期上市的格列美脲（Glimepiride）。作用機理

磺酰脲類降糖藥能刺激胰島素分泌，同時減少肝臟對胰島素的清除；改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增加胰島素與其受體的結合；增加肌肉細胞內(nèi)葡萄糖的運轉和糖原合成酶的活性，減少肝糖產(chǎn)生。典型藥物格列吡嗪5-甲基-N-[2-[4-[[[[環(huán)己氨基]羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺。白色或類白色結晶性粉末，無臭，幾乎無味。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。代謝吡嗪環(huán)的裂解

環(huán)己烷環(huán)上的氧代臨床用途：第二代磺酰脲類口服降糖藥；主要作用于胰島細胞，促進內(nèi)源性胰島素分泌，抑制肝糖原分解并促進肌肉利用葡萄糖；可能改變胰島素靶組織對胰島素的敏感性，增強胰島素的作用；主要用于非胰島素依賴型糖尿病合成

其他常見的磺酰脲類口服降糖藥

五、胰島素增敏劑

胰島素增敏劑按照化學結構可分為兩類：雙胍類噻唑烷二酮類

雙胍類降糖藥

結構特點：由一個雙胍母核連接不同的側鏈構成作用機制：能減少腸道對葡萄糖的吸收；增加葡萄糖的無氧酵解和利用；增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝；抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出；改善外周組織胰島素與其受體的結合和結合后作用。注意點：二甲雙胍本身無直接降血糖作用，不促進胰腺釋放胰島素；主要靠增加肌肉和脂肪中胰島素的作用降低血糖。一般不發(fā)生低血糖癥狀。典型藥物鹽酸二甲雙胍1,1-二甲雙胍鹽酸鹽。性質(zhì)：本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭。易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。具有高于一般脂肪胺的強堿性，其PKa值為12.4。其鹽酸鹽的1％水溶液的pH為6.68，呈近中性。鑒別：本品水溶液有顯氯化物的鑒別反應；水溶液加10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液，3分鐘內(nèi)溶液呈紅色。代謝：本品吸收快，半衰期短（1.5～2.8h），很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結合，幾乎全部以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。合成：臨床應用：本品應為抗高血糖藥，對正常人無降糖作用。鹽酸二甲雙胍還具有降低血脂和血壓、控制體重的作用，成為肥胖伴胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者首選藥。近年來，鹽酸二甲雙胍還用于多囊卵巢綜合征和非酒精性脂肪肝的治療。主要不良反應：可有食欲不振、惡心、嘔吐、口內(nèi)金屬味，體重減輕、乳酸酸中毒及低血糖等。噻唑烷二酮類降糖藥代表藥物有羅格列酮（如馬來酸羅格列酮）、吡格列酮等。α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類新型的口服降糖藥，可用于Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。作用機制：抑制小腸刷狀緣上的α-葡萄糖苷酶，減慢淀粉類分解為麥芽糖并進而分解為葡萄糖的速度，以及蔗糖分解為葡萄糖的速度，減緩了糖的吸收，降低餐后血糖，但并不增加胰島素分泌。阿卡波糖Acarbose米格列醇Miglitol第二節(jié)利尿藥利尿藥是直接抑制腎小管對水、鈉的重吸收及促進它們排泄的藥物。此類藥物作用于腎臟，能增加電解質(zhì)特別是Na+和水的排出，使尿量增加。根據(jù)它們的作用強度和部位，可以分為三大類：高效、中效、低效利尿藥。各類利尿藥的作用機制

分類作用機制高效抑制髓袢升支粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對Na+／Cl-的再吸收，干擾腎臟的稀釋功能和濃縮功能，如呋塞米中效抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠曲小管前段對Na+／Cl-的再吸收，只影響腎臟的稀釋功能．對濃縮功能無影響，如氧氯噻嗪低效作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑和作用于遠曲小管后段和皮質(zhì)集合管，干擾Na+再吸收K+分泌的保鉀利尿藥，如乙酰唑胺、螺內(nèi)酯高效利尿藥典型藥物呋塞米5-(氨磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸，又名速尿、利尿磺酸，呋喃苯胺酸。性質(zhì)：本品為白色或類白色結晶粉末，無臭無味。可溶于丙酮、乙醇、甲醇及堿性溶液中，不溶于水，略溶于乙醚、氯仿。因有一個游離的羧基顯弱酸性，pKa為3.9，可溶于氫氧化鈉溶液。鑒別：本品鈉鹽水溶液與硫酸銅試液反應，生成綠色沉淀。本品醇溶液滴加對二甲基氨基苯甲醛即顯綠色，漸變深紅色。代謝：在體內(nèi)多以原藥排泄，17.8%-21.3%與葡萄糖醛酸結合，大約有1.9%代謝為5-磺酰胺基-4-氯-鄰氨基苯甲酸。臨床應用：作用強而快，但作用時間短，價格低廉，是臨床最常用的利尿藥之一。主要用于心臟性水腫，腎性水腫，肺水腫，肝硬化腹水；多用于其他利尿藥無效的嚴重病例，同時具有溫和降壓作用。還可用于預防急性腎衰和藥物中毒時加速藥物排泄。實例分析下列處方是否合理?有位患者系肝硬變腹水，醫(yī)生開具如下處方：

呋塞米注射液

40mg

25％葡萄糖注射液

40mL分析：不合理，因為呋塞米注射液為鈉鹽，pH8.5～10.0，若用葡萄糖注射液（中國藥典規(guī)定pH3.2～5.5）稀釋后，因pH改變，呋塞米出現(xiàn)細微沉淀、有變渾濁的可能，因此兩藥不能配伍使用。i.v.中效利尿藥效價從弱到強依次為：氫氯噻嗪<氫氟噻嗪<芐氟噻嗪<環(huán)戊噻嗪典型藥物氫氯噻嗪6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，又名雙氫克尿塞。性質(zhì)：白色結晶，無臭，略帶苦味。易溶于無機堿水溶液，在中性、酸性水溶液中溶解度較小，難溶于醋酸、氯仿、乙酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮。含磺酰氨基顯弱酸性。穩(wěn)定性：本品固體室溫放置5年，未見顯著降解。但水溶液可發(fā)生水解，加熱和加堿會加速水解。鑒別：本品水解產(chǎn)物為芳香胺化合物，經(jīng)重氮化后再與變色酸、硫酸反應，生成紅色偶氮化合物；甲醛與變色酸、硫酸反應后生成藍紫色化合物，可用于鑒別。代謝：本品很少經(jīng)肝臟代謝，主要以原型從腎小管排泄，臨床用途：具有利尿降壓作用，臨床上用于多種類型的水腫及高血壓的治療，大劑量或長期應用時應補充氯化鉀。本有抗利尿的作用，可用于治療尿崩癥。在治療肝硬化而引起的腹水時，最好與螺內(nèi)酯合用，以防止發(fā)生肝昏迷。本品因服用方便、安全、價廉，應用于臨床多年。目前不僅是最受患者歡迎、最常用的利尿藥，而且也廣泛用于高血壓病的基礎降壓，銷售量較大。

低效利尿藥典型藥物螺內(nèi)酯17-羥基-7α-乙酰巰基-3-氧-17α-孕-4-烯-21-羧酸-γ-內(nèi)酯，又名安體舒通。性質(zhì)：略黃白色結晶粉末，有旋光性。不溶于水，易溶于氯仿、乙醇。穩(wěn)定性：在空氣中穩(wěn)定，室溫放置7天未見變色，其制劑很少發(fā)生降解。鑒別：含有甾環(huán)，具甾環(huán)特殊反應。本品加入一定量的濃硫酸，可呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫臭氣體產(chǎn)生；和異煙肼在甲酸溶液中反應生成可溶性黃色產(chǎn)物；在甲酸中和羥胺鹽酸鹽、三氯化鐵反應產(chǎn)生紅色絡合物。代謝：本品口服迅速吸收，在肝中轉為活性代謝物坎利酮。臨床用途：利尿作用不強，但緩慢持久。一般用于醛固醇增多的頑固性水腫，屬保鉀利尿藥，常與氫氯噻嗪合用，增加