動物遺傳學：第9章 免疫遺傳基礎(chǔ)

第九章

免疫遺傳學基礎(chǔ)（Immunogenetics）免疫遺傳學研究的內(nèi)容免疫遺傳學是免疫學與遺傳學相互滲透發(fā)展起來的一門邊緣學科。主要研究抗原、抗體及它們之間相互作用的遺傳本質(zhì)，基因重徘產(chǎn)生免疫的多樣性，免疫應(yīng)答過程中的遺傳調(diào)控和抗原、抗體、抗原受體、補體等各種免疫活性物質(zhì)的基因調(diào)控以及免疫缺陷的遺傳學問題。免疫遺傳學研究的內(nèi)容抗原遺傳抗體遺傳免疫應(yīng)答遺傳補體的遺傳和干擾素的遺傳免疫遺傳學基礎(chǔ)主要內(nèi)容第一節(jié)免疫學基本概念第二節(jié)抗原與抗體第三節(jié)主要組織相容性復(fù)合體第四節(jié)補體系統(tǒng)第五節(jié)免疫遺傳學與動物育種第一節(jié)

免疫學基本概念——一個富有傳奇色彩的科學詞匯起源：Immunis：exemptfrom‘charges’控訴,稅役引申：Immune[i’mju:n]：exemptfromdiseases現(xiàn)代：以特異性識別機體的各種抗原性成分為基礎(chǔ)，協(xié)助機體對自身某些細胞和外來的異物（主要為病原成分）進行選擇性清除，以維持自身的結(jié)構(gòu)與功能穩(wěn)定。Immune中國古代的免疫知識晉朝 葛洪 肘后方 天行發(fā)斑瘡隋唐 王燾 外臺秘要 豌豆瘡唐開元年 江南趙氏 鼻苗種痘術(shù)，時苗宋真宗年 峨嵋山人 痘術(shù)(VARIOLATION)

明隆慶年 傳代減毒（熟痘）明朝的《治痘十全》和清朝的《痘疹定論》

一、免疫學簡史

（HistoryofImmunology)

盡管免疫學是近年才確立的一門新學科，但其發(fā)展歷史可追溯到很久以前。在約兩千年前古代人們就了解到長期接觸某種傳染病的人對該病有抵抗力，并陸續(xù)在實踐基礎(chǔ)上開始了應(yīng)用免疫學方法預(yù)防傳染病的偉大創(chuàng)舉，作為成果之一是在1980年從地球上消滅了曾令人類極為恐怖的天花瘟疫。

1979年10月26日：世界衛(wèi)生組織宣布天花病被消滅

1980年：全球消滅天花證實委員會要求各國停止預(yù)防天花的免疫種痘。人類廣泛應(yīng)用免疫學方法防治的第一種病是天花，據(jù)文獻追記最早在唐朝我國民間已利用人痘苗來防治；11世紀(宋真宗時)宰相王旦就曾接請人給兒子王素種過人痘.到16世紀初(明隆慶時)，我國醫(yī)生已廣泛用天花的干痂(人痘)作為免疫原,成功預(yù)防了天花，但其術(shù)仍為醫(yī)家秘傳．清康熙時(1662-1722)，醫(yī)家朱純嘏公開了種痘術(shù)(<<痘疹定論>>1713)，其后有關(guān)技術(shù)才廣為人知，傳播于天下，并很快傳入歐洲，啟發(fā)后人發(fā)明了牛痘。天花疫苗的發(fā)明ProgressionofSmallpoxDay7Day3Day5天花病毒

(Poxvirus)中國的人痘制作方法：人工將人痘（生苗）傳代7次，得到熟苗，抗原性得以保留而毒性盡除，使用無危險而有效。傳播：最早是俄羅斯，而后傳入朝鮮、日本，后經(jīng)俄羅斯傳入土耳其。1721年，經(jīng)英國駐土耳其大使夫人Montagu（馬大姑）將其傳入英國。歐洲的牛痘18世紀歐洲天花流行，牛羊不能幸免。擠奶工人感染牛痘，但不會全身感染發(fā)病，愈后再不會得天花。英國鄉(xiāng)村醫(yī)生Jenner(真能)的發(fā)現(xiàn)：牛痘膿液注射預(yù)防天花。菌苗的發(fā)現(xiàn)細菌學的發(fā)展：Leeuvenhoek,1676

麻風分枝桿菌（1874）炭疽芽胞桿菌（1877）肺炎鏈球菌（1880）

結(jié)核分枝桿菌（1882）

破傷風梭菌（1884）二、Immunology免疫學：研究機體自我識別和對抗原性異物排斥反應(yīng)的一門科學。免疫系統(tǒng)：人體內(nèi)存在一個負責免疫功能的完整的解剖體系即免疫系統(tǒng)，與神經(jīng)和內(nèi)分泌等其他系統(tǒng)一樣，這個系統(tǒng)有著自身的運行機制并可以與其他系統(tǒng)相互配合，相互制約，共同維持機體在生命過程中總的生理平衡。概述——免疫的基本特性1識別自身和非自身，recognitionofselfandnonself這是免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)免疫細胞膜表面的抗原受體+外來抗原的表位（epitope）識別很精細，包括異種之間，同種不同個體之間2特異性，specificity即免疫具有很強的針對性3免疫記憶，immunologicalmemory對相同抗原物質(zhì)的再次進入具有記憶，會產(chǎn)生更快、更強的免疫應(yīng)答。概述——免疫的基本功能1.抵抗感染，defense指動物機體抵御病原微生物感染和侵襲的能力。免疫功能亢進變態(tài)反應(yīng)（allergy）免疫功能低下或缺陷機會感染（opportunisticinfection）2.自身穩(wěn)定，homeostasis清除機體產(chǎn)生的大量衰老死亡細胞功能異常自身免疫?。╝utoimmune

disease）3.免疫監(jiān)視，Immunolgicalsurveillance腫瘤細胞的發(fā)現(xiàn)和清除功能低下或失調(diào)腫瘤（tumor）發(fā)生免疫系統(tǒng)功能的生理和病理表現(xiàn)功能名稱生理功能病理表現(xiàn)免疫防御

清除病原微生物及超敏反應(yīng)（強）其它抗原性異物免疫缺陷?。ㄈ酰┟庖咦苑€(wěn)

清除損傷或衰老細胞自身免疫性疾病免疫監(jiān)視

清除突變或畸變細胞，腫瘤或病毒持續(xù)防止腫瘤發(fā)生，殺傷性感染病毒感染細胞免疫系統(tǒng)對“自己”與“非己”的識別。對“自己”成分的免疫耐受，對“非己”成分的免疫應(yīng)答這涉及細胞間的信息傳遞、細胞內(nèi)信號傳遞和能量轉(zhuǎn)換等生命過程的基本特性，對生命活動的研究有著重要意義。

免疫：機體受到抗原物質(zhì)刺激而產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的過程。

天然免疫：機體依賴自身天然存在的屏障結(jié)構(gòu)來防御有害物質(zhì)或病原微生物，這些結(jié)構(gòu)包括皮膚、黏膜、血液和淋巴組織中的巨噬細胞、自然殺傷細胞及各種細胞因子等。獲得性免疫：指非遺傳所致，個體通過與外源性物質(zhì)接觸而被誘導(dǎo)和激活的特異性的免疫能力。艾滋?。╝cquiredimmunodeficiencysyndrome）獲得性免疫缺陷綜合癥AIDS：1981年于美國率先報道；是感染人類免疫缺陷病毒（簡稱HIV）后引起的一種致死性傳染病。HIV主要破壞人體的免疫系統(tǒng)，使機體逐漸喪失防衛(wèi)能力而不能抵抗外界的各種病原體，因此極易感染一般健康人所不易患的感染性疾病和腫瘤，最終導(dǎo)致死亡。獲得性免疫：可分為體液免疫和細胞免疫;及主動免疫和被動免疫。

體液免疫：以Bcells產(chǎn)生抗體來達到保護目的的免疫機制。屬后天的免疫機制。

細胞免疫：凡是由免疫細胞發(fā)揮效應(yīng)以清除異物的作用即稱為細胞免疫。由T細胞介導(dǎo)。

獲得性免疫的特征兩大特征：（1）記憶；（2）可增強天然免疫的防御能力，能夠直接或集中地作用在抗原進入部位而更有效地清除抗原。獲得性免疫的類型體液免疫：由血液中的抗體分子介導(dǎo)，能特異地識別和清除抗原，可通過血清或血漿傳遞給未免疫者。細胞免疫：由T細胞介導(dǎo)，可通過細胞從已免疫者傳遞給未免疫者。體液免疫作用機制當抗原(病菌或病毒)第一次感染人體時，會被行先天免疫的細胞所吞噬、清除，而其中一部分細胞特稱APC，它們除了能吞噬、分解抗原，還能將分解后的碎片呈現(xiàn)給Bcell，使之活化、分裂，并篩選出對抗原最具親和力的抗體，抗體的variableregion能與抗原產(chǎn)生專一性的結(jié)合，阻止它感染正常細胞，并用另一端的Fcportion與巨噬細胞結(jié)合，使巨噬細胞吞噬抗原，達到消菌的目的。主動免疫是指在抗原的刺激下，人體的免疫系統(tǒng)對抗原出反應(yīng)，產(chǎn)生了專門對付該抗原的抗體，以后，如果再碰到這種抗原的話，抗體等免疫物質(zhì)就會主動地去攻擊這種抗原，保護人體不受侵害。這個過程就是主動免疫的過程。打預(yù)防針就是主動免疫的方法之一。被動免疫則是直接將抗體類物質(zhì)輸入人體，不需身體的免疫系統(tǒng)“制造”抗體。用于治療。注射丙種球蛋白，就是被動免疫的一種。

三、免疫系統(tǒng)的組成

免疫器官：胸腺，骨髓、脾、淋巴結(jié)等。

免疫細胞：淋巴細胞、吞噬細胞等。

體液中的各種抗體和淋巴因子等。第一節(jié)免疫系統(tǒng)

TheimmunesystemImmuneSystem----是機體執(zhí)行免疫功能的組織機構(gòu)，是產(chǎn)生免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)。**3個組成部分：

免疫器官，Immuneorgan

免疫細胞，Immunocyte

免疫分子，Immunemolecule第一節(jié)免疫系統(tǒng)一、免疫器官，Immuneorgan

－－－淋巴細胞和其它免疫細胞發(fā)生、分化、成熟、定居和增殖以及產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場所初級（一級）免疫器官，Primaryimmuneorgan-------淋巴細胞等免疫細胞發(fā)生、分化和成熟的場所（中樞免疫器官，centralimmuneorgan）次級（二級）免疫器官，Secondaryimmuneorgan------成熟的T細胞和B細胞定居、增殖和對抗原刺激產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場所（外周免疫器官，Peripheralimmuneorgan）第一節(jié)免疫系統(tǒng)一、免疫器官，Immuneorgan（一）中樞免疫器官，Centralimmuneorgan

包括骨髓(bonemarrow)、胸腺(thymus)、腔上囊（bursa）及其類同結(jié)構(gòu)。胸腺和腔上囊起源于胚胎早期，為淋巴上皮結(jié)構(gòu)，是誘導(dǎo)淋巴細胞增殖分化為免疫活性細胞的器官。新生動物時切除，則造成淋巴細胞缺乏，影響免疫功能。

第一節(jié)免疫系統(tǒng)一、免疫器官，Immuneorgan（二）外周免疫器官，Secondary(Peripheral)immuneorgan包括脾臟（spleen）、淋巴結(jié)（lymphnode）和消化道、呼吸道和泌尿生殖道的淋巴小結(jié)等。起源于胚胎晚期的中胚層，并持續(xù)存在于整個成年期，切除后一般不明顯影響免疫功能。

第一節(jié)免疫系統(tǒng)黏膜相關(guān)淋巴組織，Mucosa-associatedlymphoidtissues，MALT——微生物進入機體的主要部位是含有黏膜上皮細胞的上皮表面，大約50%的淋巴組織位于黏膜表面。這些被統(tǒng)稱為黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）。包括：鼻相關(guān)的淋巴組織，NALT(nasal)腸道相關(guān)的淋巴組織，GALT(gut)比如，Peyer‘spatches支氣管相關(guān)的淋巴組織，BALT(bronchus)泌尿生殖系統(tǒng)相關(guān)的淋巴組織骨髓bonemarrow是體內(nèi)重要的造血器官，同時也是各種免疫細胞發(fā)生和分化以及產(chǎn)生抗體的場所。髓樣干細胞紅細胞系、單核巨噬細胞系、粒細胞系。淋巴干細T、B前體細胞T、B細胞既是一級免疫器官，也是重要的二級免疫器官。

血細胞生成與干細胞發(fā)育分化胸腺thymus是T細胞成熟和發(fā)育的主要器官。未成熟的T細胞前體從骨髓遷移到胸腺，成為胸腺細胞，然后發(fā)育、分化成為成熟的T細胞，釋放到外周免疫器官。由第三咽囊的內(nèi)胚層分化而來，位于胸腔前部縱隔內(nèi)、胸骨后心臟上前方。主要免疫功能：1）T細胞成熟的場所；2）產(chǎn)生胸腺激素。腔上囊或類同結(jié)構(gòu)（BursaorBursaAnalogue）

腔上囊（法氏囊）位于泄殖腔上方，盲囊狀。鳥類特有。哺乳動物的腸道淋巴結(jié)，扁桃體及骨髓有類似功能。其主要作用為控制體液免疫。胚胎期用睪丸酮或可的松抑制腔上囊發(fā)育，或孵化時切除可影響體液免疫。

脾spleen外包被膜，實質(zhì)分為2部分，中央為白髓；紅髓量多，位于白髓周圍。紅髓——貯存紅細胞，捕獲抗原和生成紅細胞。脾索中含有大量B細胞和漿細胞以及巨噬細胞、樹突狀細胞等。白髓——發(fā)生免疫應(yīng)答。淋巴鞘主要由T細胞組成（胸腺依賴區(qū)）；淋巴小結(jié)和生發(fā)中心含有大量B細胞（非胸腺依賴區(qū)）。脾的免疫功能：1）血液濾過作用；2）滯留淋巴細胞作用；3）產(chǎn)生免疫應(yīng)答的重要場所；4）產(chǎn)生吞噬細胞增強激素。淋巴結(jié)lymphnode沿淋巴循環(huán)徑路分布。圓形或豆狀，外包被膜，其次是被膜下淋巴竇、皮質(zhì)、副皮質(zhì)和髓區(qū)。皮質(zhì)區(qū)主要由B細胞聚集而成，為非胸腺依賴區(qū)。接受抗原刺激后，B細胞分裂增殖形成生發(fā)中心（germinalcenter)，內(nèi)含不同分化階段的B細胞、漿細胞和少量T細胞。副皮質(zhì)區(qū)為T細胞集中區(qū)，為胸腺依賴區(qū)。髓質(zhì)由髓索和髓竇組成。髓索中含有B細胞、漿細胞和巨噬細胞等。髓竇內(nèi)有大量巨噬細胞。

雞無淋巴結(jié)，但有彌散的淋巴組織；鴨、鵝等水禽有2對淋巴結(jié)：頸胸淋巴結(jié)和腰淋巴結(jié)。淋巴結(jié)的免疫功能：過濾和清除異物作用產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場所Tonsil扁桃體Adenoid腺的Thymus胸腺LymphnodeSpleenPeryer’spatches淋巴集結(jié)Appendix闌尾BonemarrowLymphaticvessel淋巴管淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)被膜capsule皮質(zhì)cortex副皮質(zhì)paracortex

生發(fā)中心germinalcenter髓質(zhì)medulla第一節(jié)免疫系統(tǒng)二、免疫細胞，

Immunocyte

-----凡參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的細胞。免疫活性細胞，Immunocompetent

cell(ICC)

mainlyT,Bcells；Kcell&NKcell輔佐細胞，Accessorycell(AC)單核巨噬細胞，mononuclearphagocyte

(Mφ)

樹突狀細胞，dendriticcell(DC)其它細胞

粒細胞，Granulocyte----neutrophil

（PMN）,eosinophil，basophil&mastcell

紅細胞，Erythrocyte(redbloodcell)第一節(jié)免疫系統(tǒng)二、免疫細胞，

Immunocyte免疫活性細胞，

ICC－－接受Ag刺激后能分化增殖、產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的細胞輔佐細胞（即抗原遞呈細胞，antigenpresentingcell,APC）-----能捕捉和處理Ag、把Ag遞呈給ICC的細胞，在免疫應(yīng)答中起輔助作用。polymorphonuclearcell，PMN：多形態(tài)核細胞CellsoftheImmuneSystemAllderivefromthebonemarrowTwomainlineages

：derivefromthebonemarrowhematopoieticstemcells:Lymphoidlineage——Tcells,Bcells,NaturalKiller(NK)cellsMyeloidlineage——Monocytes,Macrophages,Dendriticcells,Megakaryocytes,Granulocytes淋巴細胞淋巴細胞類型：T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞T淋巴細胞：主要分為T輔助細胞（HelperTcell,Th）和細胞毒性T細胞（cytotoxicTcell,Tc）。B淋巴細胞：可分為B1和B2細胞。淋巴細胞的作用特點：淋巴細胞決定了適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特異性（specificity）和記憶性（memory）。淋巴細胞在一級免疫器官中產(chǎn)生并成熟；在二級淋巴器官/組織中發(fā)揮作用。能遷移到組織中和經(jīng)淋巴管返回血流（再循環(huán)）

T淋巴細胞T細胞是胸腺依賴性淋巴細胞（thymusdependentlymphocyte）的簡稱。T細胞的發(fā)育：T細胞前體從骨髓進入胸腺（thymus）皮質(zhì)，然后向髓質(zhì)移動，最后到達髓質(zhì)而成為成熟的T淋巴細胞，隨后遷移到二級淋巴器官和組織。T輔助細胞（HelperTcell,Th）——主要功能是協(xié)助其他細胞（B細胞）發(fā)揮免疫功能。細胞毒性T細胞（cytotoxicTcell,Tc）——介導(dǎo)殺傷受感染的細胞（主要是病毒感染細胞）。B淋巴細胞和漿細胞B淋巴細胞（Bonemarrowdependentlymphocyte，or，bursadependentlymphocyte）是由哺乳動物骨髓或鳥類法氏囊中淋巴樣前體細胞分化成熟而來。漿細胞（plasmacell）由活化的B細胞而來，能分泌針對特異性抗原（antigen，Ag）的抗體（antibody，Ab）。B細胞在骨髓中產(chǎn)生，并遷移到二級淋巴器官中，在此與外源性抗原作用，發(fā)生免疫應(yīng)答。在抗原激活時和有Th輔助時，B細胞增殖并成熟為記憶細胞（memorycell）或漿細胞（plasmacell）。B細胞有B1和B2兩種，其中B2是常規(guī)B細胞，擔負體液免疫功能（產(chǎn)生抗體）。Lymphocyte，LNeutrophil&lymphocyteTlymphocyte，erythrocyteandplatelet三、免疫分子，Immunemolecules補體（Complements）系統(tǒng)細胞因子，Cytokines：包括干擾素（Interferon）、白細胞介素（Interleukin)等急性期蛋白（Acutephaseprotein）防御素（defensin)抗體，Antibodies受體，Receptors：(TCR，BCR，F(xiàn)cR，MHC分子，等)第一節(jié)免疫系統(tǒng)第二節(jié)抗原與抗體抗原（antigen,Ag）:

凡是能夠刺激機體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體或效應(yīng)細胞，并且能夠和相應(yīng)的抗體或效應(yīng)細胞發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)的物質(zhì)，就叫做抗原?？乖瓫Q定簇抗原物質(zhì)表面具有的某些特定的化學基團，抗原依此與相應(yīng)的抗體或效應(yīng)T細胞發(fā)生特異性結(jié)合，即抗原決定簇?？乖袃煞N性能，即免疫原性和反應(yīng)原性。免疫原性是指能夠刺激機體產(chǎn)生抗體或效應(yīng)細胞；反應(yīng)原性是指能夠和相應(yīng)的抗體或效應(yīng)細胞發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)。兼?zhèn)溥@兩種性能的物質(zhì)叫做完全抗原。如病原體、異種動物血清等。只具有反應(yīng)原性而沒有免疫原性的物質(zhì)叫做半抗原。如青霉素、嗎啡等。

抗原的特性抗體（antibody,Ab）:機體受抗原刺激后產(chǎn)生的，并且能與該抗原發(fā)生特異性結(jié)合的具有免疫功能的球蛋白。抗體的分布：主要分布于血清中，也分布于組織液及外分泌液中，如乳汁中，所以新生兒在一定時間內(nèi)可由于獲得母體乳汁內(nèi)的抗體而獲得免疫。

功能區(qū)（domain）

輕鏈L:可變區(qū)VL，穩(wěn)定區(qū)CL

重鏈H:可變區(qū)VH，穩(wěn)定區(qū)（CH1，CH2，CH3）

抗體分子多樣性的遺傳機制一個機體何以能產(chǎn)生多達106～108種具有不同抗體特異性的Ig分子，其機制至今雖未完全清楚，但從基因的結(jié)構(gòu)組成及重排中可找到一些答案。眾多v區(qū)基因和一個或少數(shù)幾個c區(qū)基因不連續(xù)地排列在染色體上，它們在DNA水平隨機地結(jié)合是Ig分子多樣性的基礎(chǔ)，而體細胞突變又可增大v區(qū)的庫容。Ig基因重排（組）重鏈基因人類重鏈基因位于第14號染色體上，基因結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，分為4個不連續(xù)的基因節(jié)段，從著絲點5＇末端起依次為：可變區(qū)（vh）基因、多樣性區(qū)（diversityregion，dh）基因、接合區(qū)（jh）基因和穩(wěn)定區(qū)（ch）基因（圖2-5）。第三節(jié)主要組織相容性復(fù)合體導(dǎo)致排斥反應(yīng)的抗原稱為組織相容性抗原，能夠?qū)Υ丝乖M行快而強的排斥反應(yīng)的免疫系統(tǒng)稱為主要組織相容性系統(tǒng)MHS，編碼MHS的基因群為主要組織相容性復(fù)合體MHC；同樣，引起慢而弱的排斥反應(yīng)的基因群稱為次要組織相容性復(fù)合體mHCMHCMHC的意義抗原特異性淋巴細胞不能識別游離或溶解狀態(tài)的抗原，只識別MHC分子非共價結(jié)合的抗原。當抗原與MHC分子結(jié)合形成復(fù)合物并呈遞到T細胞表面時，T細胞才能與帶有MHC-抗原復(fù)合物的細胞相互作用，并被激活?？乖cⅠ類還是Ⅱ類分子結(jié)合，決定為激活的T細胞種類，也因此出現(xiàn)不同性質(zhì)的免疫應(yīng)答。兩條分開的肽鏈兩條結(jié)合肽鏈MHC基因區(qū)

一

小鼠H-2復(fù)合體定位：第17號染色體構(gòu)成：K、I、S、D/L等位基因

根據(jù)編碼分子不同分成三類：Ⅰ類基因：

K、D、L位點---編碼Ⅰ類分子的α鏈Ⅱ類基因：

I位點I-A亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈

I-E亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈III類基因：

S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）