地中海貧血基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

14的遺傳性溶血性貧血疾病，在我國(guó)南方高發(fā)。據(jù)報(bào)道，中國(guó)5地貧基因攜帶者超過(guò)3000萬(wàn)人，根據(jù)臨床嚴(yán)重6需要定期輸血將地貧分為輸血依賴(lài)型地貧（Transfusion-7DependentThalassemia，TDT）和非輸血依賴(lài)型地12目前治療地貧的基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)主要集中在輸18《藥品注冊(cè)管理辦法》等藥品管理19療產(chǎn)品研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的申辦方，21此外，有關(guān)臨床試驗(yàn)的共性規(guī)定與要求，申請(qǐng)224于一般藥物臨床試驗(yàn)需要遵從的原則以及與其他指導(dǎo)原則26本指導(dǎo)原則中的觀點(diǎn)僅代表當(dāng)前對(duì)基因治療產(chǎn)品治療27地貧臨床試驗(yàn)的一般性認(rèn)識(shí)，不能涵蓋在新藥28所有情況。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和臨床試驗(yàn)29相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。在研發(fā)過(guò)程中可30具體分析的原則，根據(jù)非臨床研究得到的數(shù)據(jù)和既31種的研究結(jié)果，科學(xué)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，及時(shí)完32險(xiǎn)管理計(jì)劃。開(kāi)始基因治療產(chǎn)品治療地貧的臨床試驗(yàn)之前，33建議申請(qǐng)人與藥審中心溝通臨床研發(fā)計(jì)劃和臨床試驗(yàn)方案。34本指導(dǎo)原則旨在提出基因治療產(chǎn)品針對(duì)地貧治療的臨床試35驗(yàn)中普遍適用的技術(shù)指導(dǎo)。對(duì)于未能覆蓋的38基因治療作為一種全新的治療方式，在研的產(chǎn)品在產(chǎn)品39設(shè)計(jì)、特點(diǎn)、工藝路徑等方面都存在不同。目前在地貧適應(yīng)40癥領(lǐng)域的基因治療主要采用慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)或者基因編輯造血41干細(xì)胞，補(bǔ)充缺失的珠蛋白或者表達(dá)胎兒血紅蛋白等方式。43建議考慮以下重要因素：346全面了解地貧的臨床病史和現(xiàn)有最佳治療的療效情況47是基因治療產(chǎn)品臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃的重要組成部分。地貧由基因49唯一方法。與國(guó)外以同胞全相合移植和非血緣供者全相合移50植為主不同，我國(guó)臨床實(shí)踐中還采用單倍體51(haplo-HSCT)。鼓勵(lì)申辦方在產(chǎn)品研發(fā)的早期，深入評(píng)估目52標(biāo)受試人群的臨床病史和現(xiàn)有最佳治療手段的療效53和臨床需求，以確定基因治療產(chǎn)品的57幼年即發(fā)病，兒童和青少年患者是主要的患58兒童和青少年權(quán)益，仍建議在獲得一定的成人患60從既往治療上考慮，受試者應(yīng)有明確的臨床診斷和61可靠的2年以上的輸血史62輸血依賴(lài)的定義。開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)66或者沒(méi)有合適供者的患者。467從基因型別上考慮，國(guó)外個(gè)別已上市產(chǎn)品臨床試驗(yàn)顯示69機(jī)制的基因治療響應(yīng)有所不同。在探索性臨床試驗(yàn)70入較為廣泛的基因型患者，待積累一定的有效性數(shù)73臨床試驗(yàn)受試者可能會(huì)繼續(xù)使用在研究開(kāi)始前就已經(jīng)74在用的藥物用于治療合并疾病或者疾病本身。76維持高Hb狀態(tài)，確保患者造血77和避免鐵過(guò)載對(duì)動(dòng)員過(guò)程中的造血干細(xì)胞產(chǎn)生78某些袪鐵劑有可能影響白消安的代謝或者有骨髓抑制的不83臨床試驗(yàn)方案中需要明確規(guī)定合并用藥的使用時(shí)間和84種類(lèi)，臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)詳細(xì)記錄合并用藥的情況，以評(píng)估85對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性可能產(chǎn)生的影響。86（二）探索性臨床試驗(yàn)87目前這類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)一般分為探索性臨床試驗(yàn)和關(guān)88鍵性臨床試驗(yàn)階段。589探索性臨床試驗(yàn)不僅評(píng)估安全性和可行性，還應(yīng)探索生90物活性和初步療效，以及產(chǎn)品最佳的給藥方案和適用人群，91為后期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。本部分內(nèi)容將92論給藥方案和探索性研究?jī)?nèi)容。94產(chǎn)品回輸前患者需接受預(yù)處理化療，申請(qǐng)人需關(guān)注受試95者對(duì)預(yù)處理藥物的耐受性，臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)按照說(shuō)96行，可根據(jù)受試者狀況及時(shí)調(diào)整預(yù)處理藥物劑98基因修飾造血干細(xì)胞給藥可借鑒常100治療產(chǎn)品特點(diǎn)、前期研究數(shù)據(jù)并參考臨床102際接受的移植劑量與移植成功率和安全性的相關(guān)性。103挽救治療是造血干細(xì)胞移植過(guò)程中的常規(guī)104植操作本身有失敗風(fēng)險(xiǎn)，因105輯的造血干細(xì)胞，采集后由108基因修飾干細(xì)胞產(chǎn)品可能難以進(jìn)行吸收、分布109排泄等傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。由于檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，鼓110勵(lì)申請(qǐng)人利用科學(xué)合理的評(píng)估方法6111和表達(dá)情況，例如病毒載體拷貝112等位基因編輯比例、特定血紅蛋113方法不能完全反映細(xì)胞在體內(nèi)的存續(xù)特114多種方法監(jiān)測(cè)，有助于互相驗(yàn)證檢測(cè)方法的可靠性。117床試驗(yàn)可以考慮選擇單臂設(shè)計(jì)。119根據(jù)基因修飾的造血干細(xì)胞的作用機(jī)制，這類(lèi)產(chǎn)品為一120次給藥、終生起效。評(píng)價(jià)這類(lèi)產(chǎn)品的療121功率和脫離輸血依賴(lài)，另一方面關(guān)注療效維持122終點(diǎn)需要體現(xiàn)該類(lèi)產(chǎn)品的療效持續(xù)優(yōu)勢(shì)。123建議采用脫離輸血依賴(lài)（Transfusion-independent，TI）130有效性評(píng)價(jià)還包括患者輸血量和輸血頻率的變化7133臟鐵負(fù)荷以及血清鐵蛋白的影響等134血頻率的變化，是重要的有141便秘、惡心、食欲下降、色素沉著障142驗(yàn)室檢查異常有中性粒細(xì)胞減少癥、143減少癥、貧血和淋巴細(xì)胞減少癥等144發(fā)熱、血小板減少癥、肝靜脈閉塞146申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)過(guò)程中分析重要的已知風(fēng)險(xiǎn)和潛在147風(fēng)險(xiǎn)信息，包括發(fā)生率、嚴(yán)重性和148風(fēng)險(xiǎn)最小化，并建議成立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察149進(jìn)行判斷，以維護(hù)受試者的權(quán)益，保證試驗(yàn)質(zhì)量。150關(guān)于產(chǎn)品的植入情況，如中性粒細(xì)胞的151板的植入時(shí)間，既是安全性評(píng)價(jià)的152血狀態(tài)產(chǎn)生影響，從而影響產(chǎn)品的153試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)一步收集植入時(shí)間與脫離輸血依賴(lài)的時(shí)間的8156原則上，樣本量需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)相157終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)而確定。但由于該類(lèi)產(chǎn)品158數(shù)據(jù)較少，過(guò)小的樣本量可能無(wú)法充分159險(xiǎn)，故關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)綜164為充分保護(hù)受試者的權(quán)益，在臨床165計(jì)原理、工藝特征、前期藥理毒理166理特點(diǎn)和