良教授慢性乙型肝炎防治指南解讀

高志良教授博士生導師中山大學附屬第三醫(yī)院感染性疾病科主任國家級精品課程及國家級雙語示范課程負責人人民衛(wèi)生出版社本科統(tǒng)編教材《傳染病學》副主編現(xiàn)任：中國醫(yī)師協(xié)會感染病分會副會長中華醫(yī)學會感染病全國委員廣東省感染病學會主任委員廣東省醫(yī)師協(xié)會感染病學分會名譽主委廣東省病毒性肝炎醫(yī)學研究中心主任新版中國《慢性乙型肝炎防治指南》

要點更新中山大學附屬第三醫(yī)院高志良教授新流行病學數(shù)字，看到成就，更看到挑戰(zhàn)20億人曾感染HBV，2.4億為慢性HBV感染者，每年約有65

萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌2014年全國1~29歲人群乙型肝炎血清流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%30%全球肝硬化患者中由HBV引起比例45%全球肝癌患者中由HBV引起比例《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強調(diào)個體化治療大趨勢新更術語及治療目標新增中國數(shù)據(jù)，服務中國患者新的關注，給予特殊人群新指南卷首語：指南與個體化治療本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據(jù)、認真考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強調(diào)個體化治療大趨勢新更術語及治療目標新增中國數(shù)據(jù)，服務中國患者新的關注，給予特殊人群新增術語乙型肝炎康復既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg陰性，HBsAb陽性或陰性，抗-HBc陽性，HBVDNA低于最低檢測限，ALT在正常范圍慢性乙型肝炎急性發(fā)作臨床治愈ALT升至正常上限10倍以上持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織學輕微或無病變《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）新治療目標：臨床治愈治療目標：最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。對于部分適合的患者盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學應答，HBsAg消失，并伴有ALT復常和肝臟組織學的改善

HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學轉(zhuǎn)換HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答，ALT復常，并伴有HBeAg血清學轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答和ALT復常如無法獲得停藥后持續(xù)應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答(HBVDNA檢測不到)基本理想治療終點滿意《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）如何臨床治愈–重新認識患者哪些人群更容易實現(xiàn)臨床治愈？哪些人群更容易實現(xiàn)停藥？哪些人群更容易實現(xiàn)停藥后不復發(fā)？哪些人群更易實現(xiàn)s抗原轉(zhuǎn)陰？EFFORT研究1：基線ALT≥2×ULN，HBVDNA<9logcopies/ml且24周HBVDNA<300copies/mL的患者LdT治療2年，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率可達46.1%SunJ,etal.Hepatology2014Apr;59(4):1283-92.梁延秀等.臨床肝膽病雜志,2011;27:1275-1278.vanZonneveldM,etal.Hepatology.2004Mar;39(3):804-10.研究顯示2：發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后復發(fā)率更低，且延長鞏固治療時間可降低復發(fā)率研究顯示3：HBeAg應答良好(IFN治療12個月HBeAg消失)慢乙肝患者HBsAg消失率高NAs及IFN藥物療效總覽短期治療(48-52周)長期治療(2-8年)Peg-IFN-2aPeg-IFN-2bLAMLDTETVADVTDFPeg-IFN

(停藥后

3年)LAM

(5年)LDT

(2年)ETV

(5年)ADV

(5年)TDF

(8年)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換(%)322916-18222112-1821352230/2931HBVDNA轉(zhuǎn)陰(%)14736-44606713-217619/56945598ALT復常(%)413241-72776848-5468/58708077/HBsAg轉(zhuǎn)陰(%)370-10.520311/1.3

5(2年)/13《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）發(fā)表于指南發(fā)布之際的新替比夫定5年治療數(shù)據(jù)LdT(5年)1ETV(5年)2TDF(8年)3HBeAg血清學轉(zhuǎn)換(%)772331HBVDNA轉(zhuǎn)陰(%)100(全部)94(e陽)98(e陽)ALT復常(%)82(全部)80(e陽)NAHBsAg轉(zhuǎn)陰(%)(全部人群)6NA6.4HBsAg轉(zhuǎn)陰(%)(HBeAg陽性)NA1.413肝纖維化改善率*80%88%4（長期*）71%5（5年）1.JLHou,etal.AdvTher.2015Aug;32(8):727-41.2.TTChang,etal.Hepatology.2010;51(2):422-30.3.MarcellinPGE,etal.Hepatology.2014;60:313A-314A.4.TTChang,etal.Hepatology.2010;52(3):886-93.5.MarcellinP，etal.Lancet2013;381:468-75.肝纖維化改善：治療后，Ishak纖維化評分較基線下降≥1分ETV長期治療中位數(shù)時間6年，范圍：3-7年抗病毒治療推薦意見及支持證據(jù)：HBeAg陽性初治“對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN(A1)。對于已經(jīng)開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：如果治療24周后病毒定量>300copies/ml,改用TDF或加用ADV治療118,142(A1)”推薦意見5推薦意見6新指南充分肯定了優(yōu)化治療的價值和意義研究1表明，除基線因素外，治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發(fā)生率。據(jù)此提出了NAs治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強調(diào)治療早期病毒學應答的重要性，并提倡根據(jù)HBVDNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療NAs治療中預測療效和優(yōu)化治療患者特征病毒學應答耐藥率血清學應答LdT早期應答好患者24周HBVDAN<300copies/ml88.6%5.5%41.3%部分合適的患者應最大限度追求HBeAg血清學轉(zhuǎn)換1.JSun,etal.Hepatology.2014;59:1283-92.臨床研究如何指導臨床實踐整體人群LDT治療24周應答佳的患者LDT治療24周應答不佳的患者LDT+ADV聯(lián)合治療LDT單藥治療LDT單藥治療鼓勵患者繼續(xù)單藥治療,爭取盡早獲得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換及時調(diào)整治療方案，推薦聯(lián)合治療，實現(xiàn)持久病毒抑制和極低耐藥率推薦意見6：核苷(酸)類藥物：建議總療程至少4年，在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個月復查一次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)(B1)ChiH,etal.AlimentPharmacolTher.2015May;41(9):867-76.鞏固治療時間持續(xù)病毒學復發(fā)危險比HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，鞏固治療時間延長至3年納入94例接受NA治療至少一年并可以停藥的患者，開始治療時患者可能為HBeAg陽性或陰性，停藥時所有患者均為HBeAg陰性且HBVDNA不可測(<200IU/mL).。鞏固治療定義第一次HBVDNA不可測治療(HBeAg陽性患者HBeAg轉(zhuǎn)陰)至停用NA基線HBVDNA<9log,ALT>2ULN24周HBVDNA<300copies/ml，應堅持治療HBeAg血清學轉(zhuǎn)換LdT治療2年時可以在獲得88.6%病毒學抑制的基礎上，讓41.3%的患者獲得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換3年的鞏固治療更長的鞏固治療時間可以讓患者病毒學復發(fā)的風險大大降低對于部分合適患者，通過盡早實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換最大限度縮短療程，以提高患者依從性，滿足患者需求如何讓HBeAg(+)初治慢乙肝患者在

替比夫定治療下盡快獲得臨床治愈的目標？一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強調(diào)個體化治療大趨勢新更術語及治療目標新增中國數(shù)據(jù)，服務中國患者新的關注，給予特殊人群全部22條推薦意見中，特殊人群占據(jù)11條孕婦、兒童是重中之重新指南重中之重：特殊人群特殊人群，需要特別關注乙型肝炎病毒感染女性生育管理專家委員會.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版).2014;8(1):104-107.OttJJ,etal.BMCInfectDis.2012Jun9;12:131.LaiCL,etal.Lancet2003;362:2089-2094.母嬰傳播是我國乙型肝炎最主要的傳播途徑，約30-50%HBV感染者來自母嬰傳播1我國育齡女性中約8%為慢性HBV感染者，其中1/3為慢乙肝患者1胎兒或1歲以內(nèi)嬰兒一旦發(fā)生HBV感染，90%將發(fā)展為慢性感染3亞太地區(qū)HBsAg陽性的育齡期女性(20-39歲)中，HBeAg陽性率約為25-35%2新指南強調(diào)

HBVDNA水平是影響HBV母嬰傳播的關鍵因素HBVDNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關鍵因素。HBVDNA水平較高(＞106IU/ml)母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播母嬰傳播免疫失敗組HBVDNA水平顯著高于對照組SinghAE,etal.JViralHepat.2011Jul;18(7):468-73.從2000年到2005年，從省登記處共篩選了12例研究者(HBsAg陽性母親分娩的嬰兒經(jīng)過免疫預防后仍感染HBV)和52例對照者(HBsAg陽性母親分娩的嬰兒經(jīng)過免疫預防后未感染HBV)，分析HBsAg陽性母親的產(chǎn)前HBsAg、HBeAg、HBVDNA水平聯(lián)合免疫可有效阻斷母嬰傳播，

但母體高病毒載量會影響其成功率中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.中華肝臟病雜志.2011;19(1):13-24.ZhangL,etal.Vaccine.2014Oct21;32(46):6091-7.ZouH,etal.JViralHep2012;19:e18.一項多中心前瞻性研究，納入1202對HBsAg陽性母親和及其分娩的8-12月齡嬰兒，所有嬰兒均完成免疫預防(乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗或僅為乙肝疫苗)免疫失敗率(%)11/18811/6529/36729/1014P=0.036P=0.021HBsAg(+)母親HBsAg(+)且HBeAg(+)母親單用乙型肝炎疫苗母嬰傳播的阻斷率為87.8%1接受主動聯(lián)合被動免疫(乙肝免疫球蛋白+疫苗)的嬰兒(母親HBsAg陽性)，病毒載量越高，免疫失敗風險越高3一項回顧性研究，納入869例HBsAg陽性母親分娩的嬰兒，出生后均接受乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗聯(lián)合免疫免疫失敗率(%)P＜0.001HBVDNA水平(log10copies/mL)P＜0.001P＜0.0010/4263/9519/2825/66乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗母嬰阻斷率更高2妊娠相關情況處理推薦意見：全面關注推薦意見18妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用替諾福韋或替比夫定抗病毒治療(A1)推薦意見19對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應用干擾素治療，建議終止妊娠(B2)。若應用的是妊娠B級藥物(替比夫定或替諾福韋)或拉米夫定，治療可繼續(xù)；若應用的是恩替卡韋和阿德福韋酯，需換用替比夫定或替諾福韋繼續(xù)治療，不建議終止妊娠(A1)推薦意見20為進一步減少HBV母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中后期HBVDNA載量大于2×106IU/ml，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，可于妊娠第24-28周開始給予妊娠B類藥物或拉米夫定，建議于產(chǎn)后1～3個月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)(B1)妊娠晚期開始應用NA有利于降低HBV母嬰傳播ZhangH,etal.Hepatology.2014Aug;60(2):468-76.嬰兒52周HBsAg陽性率(%)*0/30910/352P=0.002一項前瞻開放性干預研究,共納入HBeAg陽性，HBVDNA>6log10

拷貝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周開始接受NA治療直至產(chǎn)后4周或不治療(對照組363例)，分娩了316/370例嬰兒。所有嬰兒均接受聯(lián)合免疫（25例失訪），隨防至52周

*實際處理分析的結(jié)果。實際處理分析(on-treatmentanalysis)，包括方案偏倚的研究對象，但排除治療前退出、失訪或提前終止研究的研究對象新增腎損害患者的處理推薦意見：與時俱進已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風險的CHB患者盡可能避免應用阿德福韋酯替諾福韋酯存在腎損害風險的CHB患者推薦使用替比夫定或恩替卡韋治療(B1)20152015

LdT可作為慢性HBV感染合并腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。同時應根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量[A1]

接受TDF或ETV長期治療的患者，應每年監(jiān)測腎功能

[基于低等級證據(jù)的選擇性推薦]2015中國我國慢性腎臟病(CKD)*患病率達10.8%1*我國CKD定義為eGFR<60ml/min.1.73m2或出現(xiàn)蛋白尿

納入47,204名成年人，旨在調(diào)查中國人群中CKD的患病率ZhangL,etal.Lancet.2012Mar3;379(9818):815-22.ChenYC,etal.BMCNephrol.2015Jul22;16:110.

我國慢性腎臟病患病率達10.8%在臺灣進行的一項全國性隊列研究，納入慢性HBV感染且未使用核苷(酸)類似物治療的成人患者(n=17758)和未感染HBV的成年人(n=71032)。評估13年CKD累計發(fā)生率CKD累計發(fā)生率(%)P＜0.001HBV感染者CKD#發(fā)生率顯著高于非HBV人群2#CKD定義：住院或門診患者滿足ICD-9-CM585，且大病登記卡中無終末期腎病HBV感染患者ESRD發(fā)生風險顯著高于非HBV感染組ChenYC,etal.KidneyInt.2015May;87(5):1030-8.P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001ESRD累積發(fā)生率(%)一項全國性隊列研究，于1999年-2010年間在臺灣納入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例無HBV的對照組患者，旨在探索慢性HBV感染與終末期腎病的相關性只有替比夫定在聯(lián)合治療方案中提供長期治療的腎臟安全性無論是ETV+ADV還是LAM+ADV方案，均無法逆轉(zhuǎn)ADV