醫(yī)學(xué)教材從中國慢乙肝指南更新看替諾福韋的臨床應(yīng)用

從中國慢乙肝指南更新看替諾福韋的臨床應(yīng)用本資料并非廣告。本資料旨在向且僅向醫(yī)療保健專業(yè)人士提供科學(xué)信息。如果您不是醫(yī)療保健專業(yè)人士，請勿閱讀或傳播其中的內(nèi)容。CNRX/TDF/0024/16

，有效期至2018年2月縮略詞表AASLD美國肝病研究學(xué)會(huì)ADV阿德福韋酯ALT丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶CHB慢性乙型肝炎DNA脫氧核糖核酸ETV恩替卡韋eGFR估算腎小球?yàn)V過率FTC恩曲他濱HBeAg乙型肝炎e抗原HBsAg乙型肝炎表面抗原HBV乙型肝炎病毒HCC原發(fā)性肝細(xì)胞癌LAM拉米夫定LdT替比夫定NAs核苷（酸）類似物PegIFN聚乙二醇干擾素PO4血磷TDF富馬酸替諾福韋二吡呋酯2目錄中國慢乙肝治療現(xiàn)狀1中國慢乙肝指南（2015年更新版）治療推薦2替諾福韋治療初治和經(jīng)治患者的循證證據(jù)3替諾福韋長期治療安全性43乙肝抗病毒藥物發(fā)展情況19911998-122002-92005-52005-32006-122008-819921998-122005-32005-52005-112007-22007-22013-10USFDACFDAIFN-α2b拉米夫定阿德福韋PegIFN-α2a恩替卡韋PegIFN-α2b替比夫定替諾福韋IFN-α2b：干擾素-α2b；PegIFN-α2a：聚乙二醇化干擾素-α2a；PegIFN-α2b：聚乙二醇化干擾素-α2bUSFDA:美國食品與藥物管理局；CFDA：國家食品藥品監(jiān)督管理局初治患者中仍有81%的患者使用低效、高耐藥的藥物1初治患者NAs使用比例高效低耐藥達(dá)80％~90％歐洲、美國、日本和韓國等國家和地區(qū)初治患者NAs使用比例中國大陸低效

高耐藥達(dá)81％30％使用LAM35％使用ADV2中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

臨床肝膽病雜志。2015；31（12）：1941-19491莊輝，翁心華。核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理。中國肝臟病雜志。2013；

21（01）：15-22

目前我國有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢乙肝約2000萬例24經(jīng)治患者人群龐大，耐藥類型中LAM-R最常見3

竇曉光，張文宏。拉米夫定經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療策略專家研討會(huì)紀(jì)要。肝臟。2011；16（1）：58-594LiuY,WangC,ZhongY,etal.GenotypicresistanceprofileofhepatitisBvirus(HBV)inalargecohortofnucleos(t)ideanalogue-experiencedChinesepatientswith

chronic

目前我國有近200萬慢乙肝患者接受抗病毒治療,其中采用拉米夫定抗病毒治療者約占40%3

慢乙肝患者耐藥類型中，LAM-R最常見477%14%耐藥類型及所占比例3%6%LAM耐藥(n=431)ADV耐藥(n=78)ETV耐藥(n=34)多藥耐藥(n=17)研究設(shè)計(jì)：北京302醫(yī)院從2007年7月至2009年3月就診的患者中，共收集到1803例CHB和CHB-LC患者的血清樣本。其中560例患者檢測到耐藥突變。rtM204I/V認(rèn)為是LAM-R，rtA181V以及rtN236T認(rèn)為是ADV-R，rtT184A/C/F/G/I/L/M/S,rtS202C/G/I和rtM250I/L/V伴隨rtM204I/V時(shí)認(rèn)為是ETV-R,

同時(shí)存在核苷類藥物耐藥和核苷酸類藥物耐藥被認(rèn)為是Coexist-R.HBVinfection.JViralHepat.

2011;18:e29-39.5目錄中國慢乙肝治療現(xiàn)狀1中國慢乙肝指南(2015年更新版)治療推薦2替諾福韋治療初治和經(jīng)治患者的循證證據(jù)3替諾福韋長期治療安全性46中國慢乙肝指南的演變與抗病毒藥物推薦的更新2中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

臨床肝膽病雜志。2015；31（12）：1941-19495

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)。慢性乙型肝炎防治指南（2005版）。中華肝臟病雜志。2005；13（12）：881-8916

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)。慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）。中國病毒病雜志。2011；1（1）：9-232005年2010年2015年

明確提出“抗病毒治療是關(guān)鍵”理念5

進(jìn)一步規(guī)范慢乙肝抗病毒治療，增加了對(duì)經(jīng)治患者的推薦6

確立了以替諾福韋為代表的強(qiáng)效高耐藥基因屏障藥物在慢乙肝治療中的地位27初治患者：TDF是一線推薦——中國慢乙肝指南2015年更新版對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或Peg-IFN2中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

臨床肝膽病雜志。2015；31（12）：1941-19499經(jīng)治患者：TDF是推薦藥物——中國慢乙肝指南2015年更新版2中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

臨床肝膽病雜志。2015；31（12）：1941-1949應(yīng)答不佳患者耐藥患者

LAM或LdT治療應(yīng)答不佳的患者，改用TDF或加用ADV

ADV治療應(yīng)答不佳的患者，改用ETV或TDF

對(duì)于使用ETV或TDF治療后出現(xiàn)原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，是否需要調(diào)整治療方案目前仍未闡明LAM、LdT、ETV耐藥：換用TDF或加用ADV

ADV耐藥：之前未使用LAM，換用ETV或TDF；治療LAM/LdT耐藥時(shí)出現(xiàn)ADV耐藥，換用TDF或ETV+ADV

多藥耐藥突變（A181T+N36T+M204V）：ETV聯(lián)合TDF，或ETV+ADV10目錄中國慢乙肝治療現(xiàn)狀1中國慢乙肝指南（2015年更新版）治療推薦2替諾福韋治療初治和經(jīng)治患者的循證證據(jù)3替諾福韋長期治療安全性411初治患者1297988993

9996

99 97

99 99

99.6 99.499.3 98

99.683806040200100HBV

DNA<400拷貝/ml患者比例（%）治療時(shí)間（年）HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者

TDF治療8年，98%以上的患者達(dá)到HBVDNA<400拷貝/ml(On-treatment人群)

7TDF治療初治慢乙肝患者8年強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制?8?9,10?

11?

12,13?

14?

15?

16?

7第1年第2年第3年第4年第5年第6年第7年第8年7MarcellinP,GaneEJ,FlisiakR,etal.LongtermtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisBinfectionissafeandwelltoleratedandassociatedwithdurablevirologicresponsewithnodetectableresistance:8yearresultsfromtwophase3trials.Hepatology.2014;60(S1):313A,Abs.229;8MarcellinP,HeathcoteEJ,ButiM,etal.TenofovirdisoproxilfumarateversusadefovirdipivoxilforchronichepatitisB.NEnglJMed.2008;359:2442–2455；9HeathcoteEJ,GaneE,deManR,etal.TwoYearTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)TreatmentandAdefovirDipivoxil(ADV)SwitchDatainHBeAg-PositivePatientsWithChronicHepatitisB(Study103).Hepatology,2008;48(4):suppl:376A,abstract158；10MarcellinP,ButiM,KrastevZ,etal.Twoyeartenofovirdisoproxilfumarate(TDF)Treatmentandadefovirdipivoxil(ADV)switchDatainhbeag-negativepatientswithchronicHepatitisb(study102),preliminaryanalysis.Hepatology,2008;48(4):suppl:370A,abstract146；11HeathcoteEJ,MarcellinP,ButiM,etal.Three-year

efficacyandsafetyof13MarcellinP,ButiM,KrastevZ,etal.Continuedefficacyandsafetythrough4Yearsoftenofovirdisoproxilfumarate(TDF)TreatmentinHBeAg-negativepatientswithChronichepatitisB(study102):preliminary.AnalysisHepatology,2010;52(4):suppl:555A,abstract476；14MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet.2013;381(9865):468-75;15TsaiN,ButiM,EdwardGaneE,etal.SixYearsofTreatmentWithTenofovirDFforChronicHepatitisBVirusInfectionisSafeandWellToleratedandAssociatedWithSustainedVirological,Biochemical,andSerologicalResponsesWithNoDetectableResistance.HepatolInt.2013;7(Suppl1):11.abstract:1888;16ButiM,TsaiN,PetersenJ,etal.Seven-YearEfficacyandSafetyofTreatmentwithTenofovirDisoproxilFumarateforChronicHepatitisBVirusInfection.

DigDisSci.2015May;60(5):1457-64.?TDF-TDF組（On-treatment分析）；?TDF-TDF

和ADV-TDF兩組（On-treatment分析）研究設(shè)計(jì)：兩項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、多中心III期注冊臨床研究，納入375例HBeAg陰性初治CHB患者（HBVDNA≥105拷貝/ml）（102研究）和266例HBeAg陽性初治CHB患者（HBVDNA≥106拷貝/ml）（103研究），隨機(jī)給予TDF300mg和ADV10mg每天一次，治療48周，主要研究終點(diǎn)是48周血清HBVDNA<400拷貝/ml和組織學(xué)改善（Knodell壞死性炎癥評(píng)分下降≥2分且肝纖維化未加重）的患者比例。48周后，所有患者進(jìn)入開放期，ADV治療改為TDF

300mg治療至8年。tenofovir

disoproxil

fumarate

treatment

for

chronic

hepatitis

B.

Gastroenterology.

2011;140(1):132-43；12

EJ

Heathcote,

EJ

Gane,

RA

de

Man,

et

al.

Long

term

(4

year)

efficacy

and

safety

of

Tenofovir

disoproxil

fumarate

(TDF)

treatment

In

hbeag-positive

patients

(HBeAg+)

with

Chronic

hepatitis

b

(study

103):

preliminary

Analysis.

Hepatology,

2010;

52(4):suppl:556A,

abs1tra2ct

477；TDF與ETV治療HBeAg陽性高病毒載量初治患者的累積完全病毒學(xué)應(yīng)答率*在HBeAg陽性的高病毒載量初治患者中，TDF療效較ETV更顯著TDF與ETV在HBeAg陽性及陰性高病毒載量?初治患者中的比較17GaoL,TrinhHN,LiJ,etal.TenofovirissuperiortoentecavirforachievingcompleteviralsuppressioninHBeAg-positivechronichepatitisBpatientswithhighHBVDNA.AlimentPharmacolTher.2014

Mar;39(6):629-37TDF?高病毒載量指患者HBVDNA>6log10

IU/ml*HBVDNA不可測，完全病毒學(xué)應(yīng)答指HBV

DNA<60IU/ml研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)回顧性病例隊(duì)列研究，納入了TDF治療的59例高病毒載量（HBVDNA>6log10IU/ml

）初治CHB患者和ETV治療的216例高病毒載量初治CHB患者，比較TDF和ETV在高病毒載量初治患者中的療效。13迄今為止，替諾福韋治療初治慢乙肝患者未發(fā)

現(xiàn)TDF相關(guān)耐藥 7MarcellinP,GaneEJ,FlisiakR,etal.LongtermtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisBinfectionissafeandwelltoleratedandassociatedwithdurablevirologicresponsewithnodetectableresistance:8yearresultsfromtwophase3trials.Hepatology.2014;60(S1):313A,Abs.229;16ButiM,TsaiN,PetersenJ,etal.Seven-YearEfficacyandSafetyofTreatmentwithTenofovirDisoproxil

FumarateforChronicHepatitisBVirusInfection.DigDisSci.2015May;60(5):1457-64；18EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisB

virus

infection.

J

Hepatol.

2012;57(1):167-85；19

Kitrinos

KM,

Corsa

A,

Liu

Y,

et

al.

No

detectable

resistance

to

tenofovir

disoproxil

fumarate

after

6

years

of

therapy

in

patients

with

chronic

hepatitis

B.NAs治療初治CHB患者耐藥率18240403831749111867

70290.2

0.5

1.2

1.2

1.2020406080100LAMADVETVLdTTDF耐藥發(fā)生率（%）第1年第2年第3年第4年第5年第6年19第7年16

第8年70 0 0非頭對(duì)頭研究14348例在基線和5年均接受肝活檢96例在基線時(shí)為肝硬化(Ishak評(píng)分≥5)252例在基線時(shí)無肝硬化(Ishak評(píng)分≤4)基線治療5年71例無肝硬化25例肝硬化240例改善或未加重12例肝纖維化加重9例纖維化評(píng)分#升高1分3例肝硬化#纖維化評(píng)分使用

Ishak纖維化評(píng)分基線無肝硬化的患者經(jīng)TDF治療5年阻止95%纖維化進(jìn)展研究設(shè)計(jì)：兩項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、多中心III期注冊臨床研究，納入375例HBeAg陰性初治CHB患者（HBVDNA≥105拷貝/ml）（102研究）和266例HBeAg陽性初治CHB患者（HBVDNA≥106拷貝/ml）（103研究），隨機(jī)給予TDF300mg和ADV10mg每天一次，治療48周，主要研究終點(diǎn)是48周血清HBVDNA<400拷貝/ml和組織學(xué)改善（Knodell壞死性炎癥評(píng)分下降≥2分且肝纖維化未加重）的患者比例。48周后，所有患者進(jìn)入開放期，ADV治療改為TDF

300mg治療。在治療前，48周及240周時(shí)，共進(jìn)行3次肝活檢。共有348名患者在基線和240周都進(jìn)行了肝活檢。1614MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-up

study.Lancet.2013;381(9865):468-75

252例基線無肝硬化患者（Ishak評(píng)分≤4

）中，實(shí)現(xiàn)95%（240/252）纖維化改善或未加重基線肝硬化的患者經(jīng)TDF治療5年實(shí)現(xiàn)74%肝硬化逆轉(zhuǎn)9080706050403020100100患者百分比（%）#N=348Ishak

評(píng)分6543210P<0.001P<0.001

有配對(duì)肝穿刺標(biāo)本的患者中28%

(96/348)基線肝組織學(xué)顯示肝硬化

96例基線肝硬化患者（Ishak評(píng)分5～6）中，實(shí)現(xiàn)74%（71/96）肝硬化逆轉(zhuǎn)*28%(96/348)7%（25/348）1714MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-up

study.Lancet.2013;381(9865):468-75基線 1年 5年*肝硬化逆轉(zhuǎn)（regressionof

cirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishak評(píng)分下降≥1分且組織學(xué)檢測已無肝硬化#進(jìn)行了基線和5年肝穿的患者；其中344例進(jìn)行了基線、1年、5年的肝穿基線肝硬化的患者經(jīng)TDF治療5年58%患者Ishak評(píng)分下降≥3分6543210Ishak纖維化評(píng)分變化基線肝硬化患者240周Ishak纖維化評(píng)分的變化

N=96N=24N=14N=41-1-2-3-4-5N=15-6N=1N=1

96例基線肝硬化患者中，58%（56/96）患者Ishak評(píng)分下降≥3分58%患者Ishak

評(píng)分下降≥3分1814MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-up

study.Lancet.2013;381(9865):468-75經(jīng)治患者LAM/LdT

經(jīng)治患者

ETV

經(jīng)治患者

ADV

經(jīng)治患者

多藥經(jīng)治患者19LAM/LdT經(jīng)治患者20無論TDF單藥還是FTC/TDF治療LAM耐藥患者，均能強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制FungS,KwanP,FabriM,etal.RandomizedComparisonofTenofovirDisoproxilFumaratevsEmtricitabineandTenofovirDisoproxilFumarateinPatientswithLamivudine-resistantChronicHepatitisB.Gastroenterology.2014;

146(4):980-988BergT,GaneEJ,JablkowskiMS,etal.NoDetectableResistancetoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)whenGivenAloneorinCombinationwithEmtricitabine(FTC)inChronicHepatitisB(CHB)PatientswithDocumentedResistancetoLamivudine(LAM):Final5YearResults.Hepatology.2015;62(Suppl

1):1027A:abs.1678

治療96周，TDF和FTC/TDF組病毒學(xué)應(yīng)答率分別為

89.4%和86.3%20

治療5年，TDF組和FTC/TDF組的病毒學(xué)應(yīng)答率均為83%21

兩組治療5年均未檢測出TDF相關(guān)耐藥21研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心、240周研究，入選280例LAM耐藥CHB患者（HBVDNA≥3log10IU/ml)，隨機(jī)分為TDF組（n=141）和FTC/TDF組（n=139），主要終點(diǎn)是96周達(dá)到HBVDNA<69IU/ml（400拷貝/ml）

的患者比例。FTC/TDF在中國未被批準(zhǔn)用于治療HBV感染121研究607284961009080706050403020100HBV

DNA<

69

IU/ml的患者比例

(%)04

8

1216 24 32 40 48周TDF或FTC/TDF治療LAM耐藥患者96周病毒學(xué)應(yīng)答率（ITT人群）TDF(n=141)FTC/TDF(n=139)20ETV經(jīng)治患者21ETV應(yīng)答不佳患者換用TDF治療12個(gè)月病毒學(xué)應(yīng)答率*為86%，與加用TDF相當(dāng)86%84%0%60%40%20%80%100%HBV

DNA≤60

IU/ml患者比例TDF單藥TDF+ETVHBV

DNA

<

60

IU/mL患者比例P=0.2383%71%P=0.85ETV應(yīng)答不佳患者加用或換用TDF治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率6個(gè)月 12個(gè)月研究設(shè)計(jì)7：一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入68例ETV應(yīng)答不佳（ETV治療≥12個(gè)月后HBVDNA>60

IU/ml）患者，其中25例轉(zhuǎn)為TDF單藥治療，43例加用TDF治療。比較兩組病毒學(xué)應(yīng)答率。*病毒學(xué)應(yīng)答：HBVDNA≤60

IU/mLETV應(yīng)答不佳患者加用或換用TDF治療20個(gè)月，累積病毒學(xué)應(yīng)答率

對(duì)于ETV應(yīng)答不佳患者，TDF與TDF+ETV療效相當(dāng)治療時(shí)間(月)2222

Lu

L,

Yip

B,

Trinh

H,

et

al.

Tenofovir-based

alternate

therapies

for

chronic

hepatitis

B

patients

with

partial

virological

response

to

entecavir.

J

Viral

Hepat.

2015;22(8):675-81ETV應(yīng)答不佳患者換用TDF單藥治療與TDF+ETV療效相當(dāng)，且優(yōu)于ETV+ADVETV應(yīng)答不佳后分別聯(lián)合ADV，TDF或換用TDF單藥的累積完全病毒學(xué)應(yīng)答率**完全病毒學(xué)應(yīng)答：HBVDNA<60

IU/ml23YipB,ChaungK,WongCR,etal.Tenofovirmonotherapyandtenofovirplusentecavircombinationasrescuetherapyforentecavirpartialresponders.DigDis

Sci.6個(gè)月時(shí)，三組比較，P=0.00112個(gè)月時(shí)，三組比較，p=0.01完全病毒學(xué)應(yīng)答率ETV+ADV（%）TDF（%）ETV+TDF（%）6

個(gè)月20838312個(gè)月2010097研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)回顧性研究中，42例亞洲患者經(jīng)ETV治療后出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答（治療≥

12個(gè)月HBVDNA≥60IU/ml）的患者，分三組進(jìn)行挽救治療：ETV+ADV（n=5）、

TDF（n=6）和ETV+TDF（n=31）。評(píng)估各組達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答率的患者比例。2012;57(11):3011-623ETV耐藥患者換用TDF單藥治療48周，病毒學(xué)應(yīng)答率為73%，與TDF+ETV相當(dāng)存在至少一個(gè)HBV耐藥位點(diǎn)的患者例數(shù)HBV

DNA<15IU/ml患者比例（%）0 4 1224

36

48時(shí)間（周）

TDF

TDF+ETV48周時(shí)p

>0.991009080706050403020100

73%71%病毒學(xué)應(yīng)答患者比例(HBVDNA<15

IU/mL)24.LimYS,ByunKS,YooBC,etal.Tenofovirmonotherapyversustenofovirandentecavircombinationtherapyinpatientswithentecavir-resistantchronichepatitis

Bwith研究設(shè)計(jì)：韓國一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放性研究，90例例ETV基因型耐藥且HBVDNA水平>60IU/mL患者，隨機(jī)分為兩組，TDF單藥(n=45)

和TDF+ETV聯(lián)合(n=45)，治療48周，主要終點(diǎn)：48周達(dá)到HBVDNA<15

IU/mL患者比例645 45350454035302520151050基線48周患者例數(shù)TDFTDF+ETVmultipledrugfailure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:

gutjnl-2014-308353.

ETV耐藥患者，換用TDF單藥或TDF+ETV治療48周，療效相當(dāng)

存在至少一個(gè)HBV耐藥位點(diǎn)的患者例數(shù)顯著降低，未檢測到新的耐藥突變24ADV經(jīng)治患者25無論TDF單藥還是FTC/TDF治療ADV經(jīng)治患者，均能強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制FTC/TDF在中國未被批準(zhǔn)用于治療HBV感染TDF和FTC/TDF組168周病毒學(xué)應(yīng)答率分別為82%(42/51)和84%

(42/50）

治療168周，未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)耐藥106研究達(dá)到HBV

DNA<400拷貝/ml的患者比例（%）Hepatol.

2014;60(4):715-22TDF或FTC/TDF治療ADV經(jīng)治患者168周病毒學(xué)應(yīng)答率（未完成治療=治療失敗)治療時(shí)間（周）研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，納入ADV經(jīng)治105例HBeAg陽性和陰性患者，HBVDNA≥1000拷貝/ml，基線平均HBVDNA為6.0log10拷貝/ml，58%的患者接受過或正在接受LAM治療?；€時(shí)ADV相關(guān)耐藥有16例，另有13例患者同時(shí)有LAM和ADV相關(guān)耐藥。隨機(jī)給予TDF單藥(n=53)或FTC/TDF(n=52)每天一次。治療24周或之后，HBVDNA≥400拷貝/ml的患者可選擇進(jìn)入開放標(biāo)簽的FTC/TDF繼續(xù)治療

。主要研究終點(diǎn)為48周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率，次要終點(diǎn)為168周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率。25BergT,ZoulimF,MoellerB,etal.Long-termefficacyandsafetyofemtricitabineplustenofovirDFvstenofovirDFmonotherapyinadefovir-experiencedchronichepatitisB

patients.2J6rtN236T

耐藥株與野生株的病毒動(dòng)力學(xué)下降水平相似FTC/TDF

(n=9)周TDF

(n=5)0123

4681224與基線比較HBV

DNA中位變化值(log10

copies/mL)-6-5-4-3-2-10rtN236T

WT周0123

4681224與基線比較HBV

DNA中位變化值(log10

copies/mL)-6-5-4-3-2-10rtN236TWT26

SvarovskaiaES,CurtisM,ZhuYetal.HepatitisBviruswild-typeandrtN236TpopulationsshowsimilarearlyHBVDNAdeclineinadefovirrefractorypatientsonatenofovir-106研究

與基線野生株病毒感染患者相比，基線有rtN236T患者治療24周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答率相似；較基線相比，HBVDNA中位變化值分別為>3.7和>3.2

log10拷貝/ml（P=0.097）

基線rtN236T患者經(jīng)TDF(n=5)和FTC/TDF(n=9)治療4周，病毒載量下降無顯著差異(p

=0.524)。研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)：該研究對(duì)105例ADV經(jīng)治患者（TDF的106研究），評(píng)估基線rtN236T患者與基線野生株感染患者使用TDF或FTC/TDF治療時(shí)，早期病毒學(xué)動(dòng)力學(xué)下降情況。采用AS-PCR方法檢測到基線有14例患者存在rtN236T，TDF組有5例，F(xiàn)TC/TDF組有9例。FTC/TDF在中國未被批準(zhǔn)用于治療HBV感染basedregimen.JViralHepat.

2013;20(2):131-40.27ADV耐藥換用TDF單藥治療96周，病毒學(xué)應(yīng)答率為64%，與TDF+ETV相當(dāng)27LimYS,YooBC,ByunKS,etal.Tenofovirmonotherapyversustenofovirandentecavircombinationtherapyinadefovir-resistantchronichepatitisBpatientswithmultiple

drug

TDF單藥組與TDF+ETV聯(lián)合組治療48周和96周，未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)耐藥治療時(shí)間（周）研究設(shè)計(jì)：韓國的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放研究，納入102例ADV基因型耐藥患者（HBVDNA＞60IU/ml，平均HBVDNA為3.38log10IU/mL），隨機(jī)分為TDF組（n=50）和TDF/ETV組（n=52），治療96周。24周中期分析，若兩組病毒學(xué)應(yīng)答無顯著差異，則TDF/ETV組48周后轉(zhuǎn)為TDF單藥治療。主要研究終點(diǎn)：48周達(dá)到HBVDNA<15

IU/ml患者比例failure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:

gutjnl-2014-308435.達(dá)到HBV

DNA<15

IU/ml的患者比例（%）TDF組：62%TDF+ETV組：63.5%P=0.88TDF-TDF組：64%TDF+ETV-TDF：63.5%P=0.9628多藥經(jīng)治29多藥治療失敗患者換用TDF單藥治療與加用LAM或ETV，病毒學(xué)應(yīng)答率相當(dāng)*NAs治療失敗定義為無應(yīng)答（治療6個(gè)月后HBVDNA下降<2log10IU/ml）或不完全應(yīng)答（NA治療≥6個(gè)月HBVDNA持續(xù)陽性）**完全病毒學(xué)應(yīng)答：檢測下限為9

IU/ml28KimHJ,ChoJY,KimYJ,etal.Long-termefficacyoftenofovirdisoproxilfumaratetherapyaftermultiplenucleos(t)ideanaloguefailureinchronichepatitisBpatients.Korean

J研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)韓國回顧性研究，52例多藥治療失敗患者，這些患者采用不同挽救治療方案：TDF17例，TDF+LAM15例和TDF+ETV20例，中位治療時(shí)間34.5個(gè)月（6-55個(gè)月），主要終點(diǎn)：完全病毒學(xué)應(yīng)答率累積CVR（n=17）（n=35）月InternMed

2015;30:32-41UsedbyGSKMedicalisPermitted

Only

TDF單藥和TDF+LAM或ETV聯(lián)合治療多藥治療失敗*患者48個(gè)月時(shí)總體累積CVR**為96.7%

TDF單藥和TDF+LAM或ETV聯(lián)合治療方案比較，病毒學(xué)療效無差異（P=0.51）30TDF-ETV聯(lián)合治療多藥耐藥的患者，強(qiáng)效抑制病毒1010108106104102514834282417BL36918212427LLD12 15時(shí)間

(月)42

40HBVDNA

(IU/mL)研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心，開放標(biāo)簽的歐洲隊(duì)列研究，納入57例多種（中位數(shù)為3）抗病毒藥物經(jīng)治的患者，基線HBVDNA:1.5x104IU/mL，換用TDF+ETV治療，中位治療時(shí)間為21個(gè)月。主要終點(diǎn)：治療24周、48周和96周達(dá)到HBVDNA<80

IU/ml的患者比例study.JHepatol.2012

Mar;56(3):520-6.29.PetersenJ,RatziuV,ButiM,etal.Entecavirplustenofovircombinationasrescuetherapyinpre-treatedchronichepatitisBpatients:aninternational

multicentercohort

ETV+TDF治療多藥耐藥患者27個(gè)月，達(dá)到HBV

DNA檢測不到率*的患者比例為90%N

= 57 57*檢測下限（LLD）：80

IU/ml31TDF治療經(jīng)治患者的臨床研究匯總20BergT,GaneEJ,JablkowskiMS,etal.NoDetectableResistancetoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)whenGivenAloneorinCombinationwithEmtricitabine(FTC)inChronicHepatitisB(CHB)PatientswithDocumentedResistancetoLamivudine(LAM):Final5YearResults.Hepatology.2015;62(Suppl1):1027A:abs.1678；22LuL,YipB,TrinhH,etal.

Tenofovir-basedversustenofovirandentecavircombinationtherapyinpatientswithentecavir-resistantchronichepatitisBwithmultipledrugfailure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:gutjnl-2014-308353；25BergT,ZoulimF,MoellerB,etal.Long-termefficacyandsafetyofemtricitabineplustenofovirDFvstenofovirDFmonotherapyinadefovir-experiencedchronichepatitisBpatients.JHepatol.2014;60(4):715-22；27LimYS,YooBC,ByunKS,etal.Tenofovirmonotherapyversustenofovirandentecavircombinationtherapyinadefovir-resistantchronichepatitisBpatientswithmultipledrugfailure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:gutjnl-2014-308435；28KimHJ,ChoJY,KimYJ,etal.Long-termefficacyoftenofovirdisoproxilfumaratetherapyaftermultiplenucleos(t)ideanaloguefailureinchronichepatitisBpatients.KoreanJInternMed2015;30:32-41；29PetersenJ,RatziuV,ButiM,etal.Entecavirplustenofovircombinationasrescuetherapyinpre-treatedchronichepatitisBpatients:aninternationalmulticentercohortstudy.JHepatol.2012

Mar;56(3):520-6.研究/作者患者類型患者例數(shù)治療方案：人數(shù)治療時(shí)間病毒學(xué)療效耐藥121研究20LAM耐藥患者280TDF：141FTC/TDF：1395年TDF：83%FTC/TDF：83%未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)耐藥Lu

L等研究22ETV應(yīng)答不TDF：2512個(gè)月TDF：86%佳 68 TDF+ETV：43TDF+ETV：84% -TDF：6YipB等研究23 ETV應(yīng)答不 42 ETV+TDF：31佳 ETV+ADV：512個(gè)月TDF：100%ETV+TDF：97%

-

ETV+ADV：20%Lim

YS等研究24ETV耐藥90TDF：45TDF+ETV：4548周TDF：73%TDF+ETV：71%未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)耐藥106研究25ADV經(jīng)治患者105TDF：53FTC/TDF：52168周TDF：82%FTC/TDF：84%未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)耐藥Lim

YS等研究27ADV耐藥102TDF：50TDF/ETV：5296周TDF-TDF：64%TDF+ETV-TDF：63.5%未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)耐藥Kim

HJ等研究28多藥治療失敗52TDF：17TDF+LAM：

15TDF+ETV

：2048個(gè)月究29多藥經(jīng)治57TDF+ETV27個(gè)月100% -均有較好的病毒學(xué)應(yīng)答，且未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)耐藥-：原文中未提及alternate

therapies

for

chronic

hepatitis

B

patients

with

partial

virological

response

to

entecavir.

J

Viral

Hepat.

2015;22(8):675-81；23

Yip

B,

Chaung

K,

Wong

CR,

et

al.Tenofovir

monotherapy

and

tenofovir

plus

entecavir

combination

as

rescue

therapy

for

entecavir

partial

responders.

Dig

Dis

Sci.

2012;57(11):3011-6；24

Lim

YS,

Byun

KS,

Yoo

BC,

et

al.

Tenofovir

monother3ap2yTDF長期治療各類經(jīng)治患者目錄中國慢乙肝治療現(xiàn)狀1中國慢乙肝指南（2015年更新版）治療推薦2替諾福韋治療初治和經(jīng)治患者的循證證據(jù)3替諾福韋長期治療安全性433102/103研究顯示：TDF治療初治患者8年各項(xiàng)腎臟不良事件*均≤2.2%Dataon

file不良事件,n

(%)總數(shù)(N=585)導(dǎo)致停用研究藥物13

(2.2)死亡12

(2.1)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件7

(1.2)藥物相關(guān)3或4級(jí)不良事件6

(1.0)血清肌酐高于基線≥0.5

mg/dL13

(2.2)PO4<2.0

mg/dL10

(1.7)肌酐清除率<50

mL/min6

(1.0)因腎臟事件降低用藥劑量，中斷治療或停止治療?20

(3.4)原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)#14/641

(2.2)*腎臟不良事件：肌酐清除率<50ml/min或血磷<2mg/dl或血清肌酐較基線升高≥0.5mg/dl?劑量減量(n=18)，治療暫時(shí)中斷或停藥

(各1例患者)#累計(jì)8年7MarcellinP,GaneEJ,FlisiakR,etal.LongtermtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisBinfectionissafeandwelltoleratedandassociatedwithdurable34virologicresponsewithnodetectableresistance:8yearresultsfromtwophase3

trials.Hepatology.2014;60(S1):313A,Abs.229TDF或ETV治療CHB患者，腎臟不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似inpatientswithchronichepatitisB.JHepatol2011;55:1235-1240.;33CeylanB,YardimciC,FincanciM,etal.ComparisonoftenofovirandentecavirinpatientswithchronicHBVinfection.EurRevMedPharmacolSci.2013Sep;17(18):2467-73;34Do?anüB1,KaraB,Gümürdülü

Y,

et

al.

Comparison

of

the

efficacy

of

tenofovir

and

entecavir

for

the

treatment

of

nucleos