模型引導(dǎo)的罕見病藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）

1模型引導(dǎo)的罕見病藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)2 3 4 5（一）用藥方案的選擇與優(yōu)化 5（二）指導(dǎo)和優(yōu)化臨床研究設(shè)計(jì) 7（三）支持有效性的評價 （四）不同的外推場景 9 9 （五）種族敏感性評價 （一）數(shù)據(jù)來源 （二）定量藥理學(xué)模型 （三）疾病模型 335罕見病患者數(shù)量少，疾病異質(zhì)性高，地理位置分散，患6者年齡跨度大且大部分是兒童期起病。開發(fā)罕見病藥物時，7常規(guī)的大樣本、隨機(jī)、對照臨床研究常難以開展，臨8有時只能通過較少甚至極少數(shù)量罕見病患者開展9的臨床研究數(shù)據(jù)有時不能可靠反映新藥對于目標(biāo)適應(yīng)癥整11病的流行病學(xué)和疾病自然史等研究數(shù)13這些都是罕見病藥物研發(fā)當(dāng)下面臨的現(xiàn)實(shí)困難和重要問題。16定量藥理學(xué)研究在罕見病藥物研發(fā)17整合并使用所有可用數(shù)據(jù)，在非常有限的19并基于新藥的臨床獲益風(fēng)險比進(jìn)行研發(fā)決策和監(jiān)管決策20少罕見病藥物研發(fā)的不確定性，加大研發(fā)成功21藥方案的選擇和優(yōu)化方面，模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（Model-22InformedDrugDevelopment,MIDD）理念和方法發(fā)揮重要作423用，包括關(guān)鍵臨床研究以及注冊上市申報（可24研究的不同）的用藥方案、成人受試者數(shù)據(jù)外27本指導(dǎo)原則旨在闡述定量藥理學(xué)研究在罕見病藥物研28發(fā)中的價值、應(yīng)用場景和一般考慮等問題，指29物研發(fā)過程中科學(xué)合理設(shè)計(jì)定量藥理學(xué)研究以及有效應(yīng)用31本指導(dǎo)原則僅代表藥物監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，隨32著科學(xué)研究的發(fā)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不33更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，建議同時參考《模型引34研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《群體藥代動力學(xué)研究35《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《36床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《罕見疾病藥物開發(fā)39應(yīng)科學(xué)合理采用MIDD方法指導(dǎo)或者輔助罕見病藥物研41在適當(dāng)情形下作為“有效工具”，為罕見病藥物研發(fā)決策提供42重要的科學(xué)依據(jù)，包括目前常用的基于機(jī)制的建模方法和基43于數(shù)據(jù)的建模方法，盡管兩類建模方法對數(shù)據(jù)有不同的建模44假設(shè)和建模路徑，但兩者可相互補(bǔ)充，共同促進(jìn)罕見病藥物545研發(fā)決策。48認(rèn)”循環(huán)中更應(yīng)充分利用所有的臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)以及49真實(shí)世界中可用的信息和臨床數(shù)據(jù)。應(yīng)充分評估模型分析結(jié)52適用范圍。應(yīng)根據(jù)更新的數(shù)據(jù)持續(xù)驗(yàn)證和優(yōu)53也應(yīng)清晰認(rèn)知受限于受試者數(shù)量，此時應(yīng)用MIDD方法的局56鑒于罕見病藥物的臨床研究受試者數(shù)量有限，在保證受57試者安全性的前提下，應(yīng)盡可能多獲得每例59和充分利用每例受試者的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和研究數(shù)據(jù)，例如，人口60統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、疾病階段、臨床研究的PK和藥效動力學(xué)62和有效性的研究數(shù)據(jù)等。此外，亦應(yīng)重視和合66（一）用667基于疾病特點(diǎn)，罕見病藥物獲取臨床研究數(shù)據(jù)的機(jī)會有70罕見病新藥研究有時較大程度依賴非臨床研究結(jié)果，此72和分析非常有限的臨床和非臨床數(shù)據(jù)。例如，臨床研74結(jié)果。采用建模與模擬方法，預(yù)測和比較人體75效劑量相關(guān)的暴露，并進(jìn)行動物到人體的劑量/暴露-效應(yīng)關(guān)76系外推，將有助于設(shè)定人體起始劑量或預(yù)測有效劑量范圍。77基于非臨床和臨床研究的全證據(jù)鏈的模型化分析，可對79人群用藥方案的選擇與優(yōu)化提供依據(jù)。未經(jīng)研究的目80可能是同一罕見病的不同亞型、新適應(yīng)癥人群等多種情形。81例如，通過群體藥代動力學(xué)（PopulationPharmacokinetics,83到當(dāng)前最佳療效的目標(biāo)暴露量，并通過控制暴露量來保84全性，并據(jù)此進(jìn)行用藥方案的選擇與優(yōu)化。86與模擬可為藥物相互作用等情形下的用藥方案調(diào)整提供重87要依據(jù)。這些對于罕見病藥物研發(fā)面臨患者和受789采用建模與模擬方法，可根據(jù)所有可用的臨床數(shù)據(jù)和基90礎(chǔ)數(shù)據(jù)等，為不同的受試者亞群體選擇與優(yōu)化用藥方案，但93罕見病藥物在不同給藥途徑下的體內(nèi)P99鼓勵采用科學(xué)合理的MIDD方法用于各亞組人群的給藥方案100選擇和優(yōu)化，以支持精準(zhǔn)治療方案。102在罕見病藥物研發(fā)時，建議使用建模與模擬方法103優(yōu)化臨床研究設(shè)計(jì)，包括確定受試者樣本量、采樣方案、用104藥方案等。罕見病新藥的臨床研究105活的同時應(yīng)關(guān)注研究結(jié)果的可靠性以及對決策的支持力度。106建模與模擬方法可為樣本量設(shè)計(jì)提供依據(jù)，如所107低受試者例數(shù)。罕見病藥物臨床研究模108型參數(shù)的變異情況，通過評估參數(shù)的穩(wěn)健性和敏109床研究樣本量設(shè)計(jì)提供依據(jù)?？筛?111罕見病藥物臨床研究中，生物樣品如血漿等的采112是臨床藥理學(xué)和定量藥理學(xué)專業(yè)應(yīng)關(guān)注114優(yōu)化每例受試者和全部受試者采集的樣品115集時間的靈活性，提高臨床研究操118樣本量、采樣方案和用藥方案三者之間119踐中可以固定其中一個或兩個要素121變異情況、參數(shù)的穩(wěn)健性和敏感性，為優(yōu)化設(shè)計(jì)提供依據(jù)。122（123基于P126應(yīng)重視生物標(biāo)志物在罕見病藥物有效性研究中的價值，127建議在整個研發(fā)過程中積極探索128疾病過程和藥物反應(yīng)相關(guān)的129其對于疾病機(jī)制和預(yù)后等認(rèn)知尚不充130發(fā)期間盡早和盡可能全面132標(biāo)志物用于支持關(guān)鍵決策（例如，用藥9133性和安全性）時，應(yīng)提供足夠的信135擬以替代終點(diǎn)作為支持罕見病藥物注冊上市的關(guān)鍵臨136床研究的終點(diǎn)指標(biāo)時，應(yīng)驗(yàn)證替代137關(guān)性，并提供支持性證據(jù)。應(yīng)注意目前多138認(rèn)的替代終點(diǎn)，生物標(biāo)志物的全面140（142兒科患者占罕見病患者總體人群的一半以143病，多數(shù)更為嚴(yán)重，兒科患者的罕見病145評估成人患者到兒科患者外推的科學(xué)147人群中的相似性。另外，結(jié)合獲益風(fēng)險148據(jù)對兒科群體進(jìn)行外推的可行性149于主要在兒童發(fā)病的罕見病，也可151推，此時還需關(guān)注疾病本身在健康成人與153根據(jù)兒童和參考（成人或其他兒童）人群在患者特征、154發(fā)病機(jī)制、治療反應(yīng)、疾病病程等現(xiàn)有數(shù)據(jù)的相似性，結(jié)合155數(shù)據(jù)質(zhì)量針對具體問題進(jìn)行討論并確定外推方法的合理性。157保證時，外推療效的可靠性更高。但是，對于安全性外推，158應(yīng)注意的是，目前完全靠外推確定兒童的安全性極為少見，159一般只在極特殊情況（例如，機(jī)制清楚160等）下，酌情進(jìn)行臨床安全性的外推，162當(dāng)有必要在兒科患者中進(jìn)行臨床研究或?qū)和M(jìn)行新164人患者中建立的安全有效暴露，推導(dǎo)兒科1682.169在符合倫理、安全性有保證的前提下，罕170床藥理學(xué)研究有時可在健康受試者中開171據(jù)，如食物影響研究、藥物相互作用研172試者的數(shù)據(jù)外推至罕見病患者時，需關(guān)173橋接等相關(guān)問題。例如，不同人群間的疾病相關(guān)基因表達(dá)、174靶點(diǎn)情況、PK/PD特征及其關(guān)系對外推的科學(xué)性的影響。175對于某些罕見病，健康受試者可能缺乏相應(yīng)的藥176靶點(diǎn)，導(dǎo)致外推至罕見病患者受限。178基于藥物作用機(jī)制、已研究適應(yīng)癥與擬外179在發(fā)病機(jī)理、病理生理等方面的異181病適應(yīng)癥時，可采用定量藥理學(xué)方182應(yīng)癥的上市前臨床研究數(shù)據(jù)和/或上市后真實(shí)世界應(yīng)用的安183全有效性數(shù)據(jù)，進(jìn)行PK和/或PD185有些情況下，藥物機(jī)制及其與臨床終點(diǎn)的相關(guān)187床數(shù)據(jù)可以更大程度支持臨床研究的開展以及新適應(yīng)癥的190（191基于罕見病自身的種族特性（例如不少罕見病患193為關(guān)注疾病的種族敏感性問題，對194暴露、療效和安全性進(jìn)行一致性196感性評估提供證據(jù)。擬采用國際多中心研200（一）數(shù)據(jù)來源202利用一切可利用的數(shù)據(jù)非常必要。數(shù)據(jù)來源包括但203臨床研究數(shù)據(jù)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)、觀察性研究數(shù)204上市前臨床研究數(shù)據(jù)。此外，同類藥物以及同靶205究數(shù)據(jù)也應(yīng)視情況進(jìn)行甄別后酌情采用。建議充分207非臨床研究數(shù)據(jù)包括但不限于基因、分子、細(xì)胞、類器209真實(shí)世界數(shù)據(jù)包括在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下診療過程的記錄211病藥物研發(fā)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)可用于自212對照、生物標(biāo)志物確認(rèn)、疾病模型構(gòu)建、臨床療效214（二）定量藥理215定量藥理學(xué)模型在罕見病藥物研發(fā)以及其他非罕見病216藥物研發(fā)過程中發(fā)揮的作用基本一致，本文217考相應(yīng)模型指南以及可靠文獻(xiàn)等開展研究與218最終遞交給監(jiān)管部門的申報資料中提交完整的各模型的建219模與模擬研究報告以及充分的科學(xué)依據(jù)支持相應(yīng)結(jié)論以及223此對于罕見病藥物研發(fā)更應(yīng)是首先考慮的模型方法。224基于機(jī)制的模型如PBPK模型和定量系225型等，可涵蓋疾病病理、生理學(xué)以及藥物作用機(jī)制等信息，226從機(jī)制角度對罕見病藥物的有效性和安全性提供數(shù)據(jù)支持。227此外，由于罕見病研究數(shù)量有限，基于模型的薈萃分析229藥物和疾病信息進(jìn)行整合，更好地利用現(xiàn)有研究的數(shù)據(jù)。230其他建模與模擬方法，例如機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)，是新231興的技術(shù)方法，鼓勵視情況應(yīng)用于罕見病232臨床研究模擬、臨床研究設(shè)計(jì)、劑量優(yōu)化、生物233等，但需充分評估和驗(yàn)證模型的科學(xué)性和可靠234管部門充分的科學(xué)依據(jù)。236對于罕見病本身的認(rèn)知，有助于進(jìn)行必要的分層研究以237及早期和準(zhǔn)確判斷新藥的臨床療效以及預(yù)后等重要問題。239罕見病藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)之一是疾病自然史模型的缺乏。241認(rèn)知普遍不足。很多種類的罕見病缺乏可靠242型。雖然開展罕見疾病的自然史研究存在諸243多方共同努力進(jìn)行罕見病自然史模型研究，為246罕見病自然病史信息可為藥物有效性和安全性的評估247提供基礎(chǔ)。高質(zhì)量自然病史研究可以協(xié)助區(qū)分患者亞群、開248發(fā)臨床結(jié)局評估工具、識別生物標(biāo)志物，并作為外部對照，249優(yōu)化藥物開發(fā)策略，縮短研發(fā)時間。251疾病進(jìn)展模型是描述疾病狀態(tài)隨時間變化的數(shù)學(xué)模型，252可以是經(jīng)驗(yàn)性的疾病進(jìn)展模型，也可以是機(jī)253型。其中機(jī)制性模型可為通路和靶點(diǎn)及候254物標(biāo)志物策略、患者選擇和早期有效信號的256在藥物開發(fā)的后期階段，疾病進(jìn)展模型可用于評估臨床257研究設(shè)計(jì)，包括受試者選擇、臨床終點(diǎn)以及樣本量等。258疾病進(jìn)展模型研究可以增加對疾病進(jìn)展有影響的基線261疾病進(jìn)展模型也可用于評估成人和兒科患者在臨床研264疾病預(yù)后模型可預(yù)測具有某些特征的患者人群病情的265嚴(yán)重程度，并預(yù)測病情的發(fā)展趨勢。對于進(jìn)展緩慢，266研究中難以觀察臨床結(jié)局的罕見病，探索影響疾病267關(guān)因素，例如疾病相關(guān)的特定生物標(biāo)志物，268提供更加直接和準(zhǔn)確的科學(xué)依據(jù)。270目前，罕見病的治療手段包括酶替代療法、移植療法、271基因治療、細(xì)胞治療、小分子藥物和抗體藥物治療手段等。272不同分子類型的罕見病藥物研發(fā)通常應(yīng)遵循MIDD應(yīng)用以及273模型模擬的一般原則，需關(guān)注的是不同分子類型考274有所不同，MIDD可靈活277導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《群體藥代279鑒于細(xì)胞和基因治療復(fù)雜的作用機(jī)制和有限的臨床經(jīng)280驗(yàn)，MIDD方法的應(yīng)用可助益其安全性和有效性的評估。鼓281勵探索科學(xué)合理的建模與模擬方法，以助于深入284發(fā)效率。MIDD方法在細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品中289和基因治療產(chǎn)品特性，例如，細(xì)胞總數(shù)、遞送的291表達(dá)、生物活性和免疫原性等。293除本文提及的應(yīng)用場景外，對于小分子化藥類藥物，MIDD294還可用于優(yōu)化藥物的口服吸收例如選擇合適的劑型295