設備管理新版GMP生產設備確認驗證

硬件軟件三

要

素人硬件: 廠房、設備；軟件：生產方法、管理辦法；人：系統的操作者，起著決定性的作用。GMP

10’版與

98’版的不同98’版共14章，共計88條，有8個附錄（無菌制劑、非無菌制劑、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑和醫(yī)用氧）；10’版共14

章，共計313

條，有5個附錄（無菌藥物、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑）。GMP

10’版的一些新內容潔凈室（區(qū)）的凈化級別為

A、B、C

和

D， 取消了30萬級；潔凈室（區(qū)）的凈化程度要求提供靜態(tài)數 據，但生產中要求動態(tài)監(jiān)測；增加了設計確認，設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范

要求；GMP

10’版的一些新內容 A級高風險操作區(qū)，單向流系統在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）；潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡；純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。GMP 10’版的一些新內容在質量控制與質量保證部分引入或明確了如下新概念：產品放行責任人；質量風險管理；設計確認

；變更控制；GMP 10’版的一些新內容糾正和預防措施（CAPA）

；超標結果調查（OOS）；供應商審計和批準

；產品質量回顧分析；持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。GMP 10’版的一些新內容第十四章 附則中增加了有關術語的注解98’版共11項10’版共42項GMP

10’版的一些新內容第七章 確認與驗證98’版驗證

計

4

條，即第 57、58、59、60

條；10’版

確認與驗證

計

12條，即驗

證

與

確

認1.

驗證與確認的定義：證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動,它涉及到GMP的各個要素。通過驗證要證明在藥品生產和驗

證

與

確

認10’版更加明確了驗證與確認含義,即:確認:證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。驗

證

與

確

認驗證工作的重要性:驗證工作是藥品生產質量管理規(guī)范的重要組成部分,是生產質量管理治本的必要基礎;驗證工作是質量保證的一種驗

證

與

確

認c. 生產中有關操作的有效地控制關鍵要素;d.

為確保產品質量始終如一地達到預期效果，對關鍵生產工藝及操作規(guī)程要驗

證

與

確

認3.驗證工作的內容:

a.空氣凈化系統；工藝用水系統；生產工藝及其變更；設備清洗；主要原輔材料變更。b.無菌藥品生產過程驗證內容增加：滅菌設備；驗

證

與

確

認4.

驗證工作的方式:a.

對設備設施等驗證:*予確認(

DQ

)予確認，也即設計確認，是對訂購設備技術指標(包括一切儀器、設備與檢測設驗

證

與

確

認*安裝確認（IQ）安裝確認，證實主要安裝是按照設計目的進行的。*運行確認（OQ）運行確認證實安裝的每個裝置能按照預定的要求操作。*性能確認（PQ）驗

證

與

確

認b.

工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。*前驗證：正式投產前的質量活動，驗

證

與

確

認工藝驗證的前驗證也適用于如下方面工作的要求：有特殊質量要求的產品；靠生產控制及成品檢驗不能保證重現性的工藝或過程；產品的重要生產工藝或過程；靠歷史資料難以進行回顧性驗證的工驗

證

與

確

認*

同步驗證:生產中在某項工藝運行的同時進行的驗證。從實際運行過程中獲得的數據作為文件的依

據，以證明某項工藝達到了預定要求的活動。該方式使用于對所驗證的產品工藝有一定的經驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等較成熟。該方法可用于非無菌產品生產工藝的驗證，可同前驗證相結合進行。驗

證

與

確

認*

回顧性驗證：回顧性驗證是指以歷史數據的統計分析為基礎，證實正常生產的工藝條件等的適應性。通常用于非無菌產品生產工藝的驗證。用以往積累的生產、檢驗和其他有關歷史資料為依據，回顧、分析工藝控制的全過程來證明控制條件的有效性。驗

證

與

確

認*再驗證：對產品已經驗證過的生產工藝、關鍵設施及

設備、系統或物料在生產一定周期后進行的重復。一項工藝、一個過程、一個系統、一個設備或一種材料經過驗證并在使用一個階段以后進行的驗證，證實已驗證的狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。關鍵工序需要定期進行再驗證。強制性、改變性和定期再驗證。驗證工作的基本程序1、建立由各有關部門組成的驗證小組，驗證小組由主管驗證工作的企業(yè)負責人領導。2、由各有關部門如技術、生產、質控、驗證工作的基本程序 驗證項目確定后，由驗證小組提出驗證方案，內容為驗證目的、要求、質量標準、實施的條件、測試方法及時間安排等，驗證方案由驗證負責人簽署批準。驗證方案批準后，驗證小組組織實施，并負責收集、整理數據，起草階段性和最終結論文件，上報審批。驗證工作的基本程序5.審批驗證報告驗證小組組長根據各小組成員分工寫出的驗證報告草案，經分析研究，寫出正式驗證報告，由驗證負責人簽驗證工作的基本程序注：驗證結果的臨時性批準

在驗證書面報告審批的過程中，只要驗證實驗已完成，且結果正常，驗證負責人可臨時批準已驗證的生產過程及產品投設

備

驗

證設備驗證應注意的幾個問題：* 設備驗證應納入制藥企業(yè)整個驗證計劃中；對不同設備應詳細地制定不同階段的驗證方案；根據設備的特性，制定再驗證周期；設備大修后，對影響產品質量的關鍵部位進行再驗證；* 驗證文件及記錄作為驗證檔案，歸檔保存。設

備

驗

證2.設備驗證的作用驗證是用文字證明一臺設備或一項工藝，能高度可靠并始終如一地生產出具有某種預定質量的產品。制藥設備的驗證，提供了工藝能高度可靠地生產出符合質量標準的藥品的保證。設

備

驗

證3.制藥設備（又稱制藥裝備）驗證的內容：原料藥機械及設備；制藥機械及設備（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、大輸液劑、水針劑、粉針劑、軟膠囊劑、液

劑、霜劑、栓劑、滴眼劑、中藥制丸機等）；制藥工藝用水系統設備；藥品檢驗設備；藥用包裝機械設備；與制藥設備連用的計算機系統； 等等。設

備

驗

證4.什么是關鍵設備?在制藥生產工藝中，與藥物直接接觸或者對產品質量形成潛在影響的設備，應視為關鍵設備；制藥工藝用水設備是制藥工藝的重要組成

部分及必要的技術支撐，也應視為關鍵設備。設

備

驗

證5.

設備驗證是指對生產設備的設計、選型、安裝及運行的正確性以及工藝適應性的測試和評估，證實該設備能達到設計要求及規(guī)定的技術指標。設

備

驗

證6.設備的予確認（DQ）a.范圍:設計選型、性能參數選定、技術文件等。

b.對供應商的選擇:供應商有提供此類設備的經驗;供應商財政穩(wěn)定;供應商具有安裝保險、培訓及試車保障；供應商的信譽；供應商提供技術培訓的水平；設

備

驗

證*

供應商所在地具有設備性能的測試條件；供應商提供測試保障及試車資料；確認用戶需求和設備生產環(huán)境；同類設備在其他廠家使用的經驗；保證交貨期；對成本進行分析；對《規(guī)范》的熟悉情況。設

備

驗

證7.設備的安裝確認（IQ）安裝確認是個連續(xù)過程，按照安裝規(guī)范完成安裝，包括所有與動力設施的永久連接。每臺設備的安裝能證明所有文件的使用性，包括圖紙、備品、備件、儀表校正方法及自行編寫的

SOP 等。設

備

驗

證設備安裝確認的范圍所安裝設備的外觀檢查；測試的步驟、文件、參考資料；安裝合格的標準；證明其安裝符合安裝規(guī)范。注：新設備的安裝確認需在工設

備

驗

證8. 設備的運行確認(

OQ

)通過記錄及文件證實設備有能力在規(guī)定的限定和誤差范圍內運行,并收集設備使用操作狀況、報告及審查驗證測試的數據。以文字形式記錄已確認的設備在運行中的所有技術參數、合格的標準、符合批準的設計文件、制造商提出的規(guī)范及生產要求，并能正常運行。設

備

驗

證設備運行確認的范圍所有關鍵的制藥設備必須成功地完成設備運行確認；新設備的運行確認也必須生產工藝驗證前以及與設備聯接的計算設

備

驗

證9. 設備的性能確認(

PQ

)設備性能確認是經過設備安裝確認后的負載運行，是在符合藥典的相應標準及《規(guī)范》要求所開展的工作，設

備

驗

證設備性能確認要達到的要求：* 在模擬生產運行（安慰劑或實物）中觀察運行質量、設備功能的適應性、連續(xù)性和可靠性；檢查實物運行時的產品質量，確認各項性能參數的符合性；檢查設備質量保證和安全保護功能的可靠性；觀察設備的維護情況，操作是否靈活及是否具有安全性能；觀察設備清洗功能使用情況 等。設

備

驗

證

示

例旋轉式壓片機驗證1、驗證項目名稱：旋轉式壓片機設備驗證。

2、驗證目的：通過對旋轉式壓片機設備的安裝、性能的確認，作出該設備能適應工藝旋轉式壓片機驗證3、設備驗證a,予確認：對照設備說明書，考查該設備的主要性能參數是否適合生產工藝、維修及清洗等要求。予確認的主要考慮因素：旋轉式壓片機驗證予確認：設備驗證的確認內容：裝配質量、整機裝配情況、產品包裝、包裝箱及箱內物品。b.安裝確認：包括計量和性能參數的確認，確定該設備在規(guī)定的限度旋轉式壓片機驗證安裝確認的主要考慮因素：設備的規(guī)程是否符合設計要求；設計上計量儀表的準確性和精確度；設備安裝的地點；設備與提供的工程服務系統是否匹配。安裝確認的內容：機器安裝情況；環(huán)境情況；空氣潔凈度；輔助設施配套情況；機器調試情況；物料流量、壓力、充填、片厚、速度調節(jié)裝置；機器空運轉試驗；空運轉狀況；儀器儀表工作狀況。旋轉式壓片機驗證c.運行確認:在完成設備安裝確認后,根據草擬的標準操作規(guī)程對設備的每一部分及整體進行足夠的空載試驗,來確保該設備能在要求范圍內準確運行并達到規(guī)定的技術指標。運行確認的主要考慮因素：標準操作規(guī)程草案的適用性；設備運行參數的波動性；儀表的可靠性（確認前后各進行一次校驗）；設備運行的穩(wěn)定性。旋轉式壓片機驗證運行確認的主要內容：性能指標；最大工作壓片力；最大壓片直徑、產量；最大片劑厚度；最高轉速不低于額定轉速的95%；軸承在傳動中的升溫；空載噪音；液壓系統；片劑成品指標、外觀、厚度、硬度；片重差異；電器安全指標；電器系統絕緣電阻、耐壓試驗、接地電阻；調節(jié)裝置的性能；物料流量調節(jié)裝置；壓力、充填、片厚、速度調節(jié)裝置；安全保護裝置性能；壓力、電流過載保護裝置；故障報警裝

置；壓片工作室狀況；技術、工藝文件；技術圖紙等。旋轉式壓片機驗證d.性能確認：在運行試驗穩(wěn)定的情況下，對資料匯總、分析后，報請有關領導審批同意，進行性能確認。用空白顆粒模擬實際生產情況進行試車。性能確認的主要考慮因素：*進一步確認運行確認過程中考慮的因素；對產品物理外觀質量的影響，如片面、重量差異、顏色均勻度等；

對產品內在質量的影響，如溶出度（或釋放速率含量、含量均勻度等。旋轉式壓片機驗證性能確認的主要內容：片劑質量、外觀、厚度、硬度；片重差異；運行質量；吸粉質量；充填質量；運轉質量；

操作質量；維護保養(yǎng)情況；清洗情況；裝拆情況；保養(yǎng)情況。小容量注射劑的設備驗證注射劑是注解注入人體的一種制劑，對質量有特殊要求，除應具有制劑的一般要求外，還必須符合如下要求：1、無菌； 2、無熱原；3、澄明度；小容量注射劑的設備驗證小容量注射劑設備驗證：對于新設備要從訂購到正式使用與其他劑型的設備一樣分為予確認、安裝確認、 運行確認和性能確認四個階段。對于原有設備的再驗證或經過檢修更換部件后的僅需運行確認和性能確認，其重點是性能確認。小容量注射劑的設備驗證小容量注射劑 常用的主要設備有：洗瓶機、過濾器、灌封機和滅菌設備。在進行生產工藝驗證前，必須首先進小容量注射劑的設備驗證洗瓶系統驗證的主要內容：*洗瓶水的澄明度（微粒檢查）是否符合注射用水的澄明度的要求；*壓縮空氣的塵埃微粒及潤滑油是否符合

A/B級潔凈級別的要求；*干燥箱或隧道式烘箱空載、負載熱分布及熱穿透試驗是否達到生產要求；*安瓿