設(shè)備管理新版GMP生產(chǎn)設(shè)備確認(rèn)驗(yàn)證

硬件軟件三

要

素人硬件: 廠房、設(shè)備；軟件：生產(chǎn)方法、管理辦法；人：系統(tǒng)的操作者，起著決定性的作用。GMP

10’版與

98’版的不同98’版共14章，共計(jì)88條，有8個(gè)附錄（無菌制劑、非無菌制劑、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑和醫(yī)用氧）；10’版共14

章，共計(jì)313

條，有5個(gè)附錄（無菌藥物、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑）。GMP

10’版的一些新內(nèi)容潔凈室（區(qū)）的凈化級(jí)別為

A、B、C

和

D， 取消了30萬級(jí)；潔凈室（區(qū)）的凈化程度要求提供靜態(tài)數(shù) 據(jù)，但生產(chǎn)中要求動(dòng)態(tài)監(jiān)測；增加了設(shè)計(jì)確認(rèn)，設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范

要求；GMP

10’版的一些新內(nèi)容 A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）；潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡；純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。GMP 10’版的一些新內(nèi)容在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分引入或明確了如下新概念：產(chǎn)品放行責(zé)任人；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理；設(shè)計(jì)確認(rèn)

；變更控制；GMP 10’版的一些新內(nèi)容糾正和預(yù)防措施（CAPA）

；超標(biāo)結(jié)果調(diào)查（OOS）；供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)

；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃。GMP 10’版的一些新內(nèi)容第十四章 附則中增加了有關(guān)術(shù)語的注解98’版共11項(xiàng)10’版共42項(xiàng)GMP

10’版的一些新內(nèi)容第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證98’版驗(yàn)證

計(jì)

4

條，即第 57、58、59、60

條；10’版

確認(rèn)與驗(yàn)證

計(jì)

12條，即驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)1.

驗(yàn)證與確認(rèn)的定義：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng),它涉及到GMP的各個(gè)要素。通過驗(yàn)證要證明在藥品生產(chǎn)和驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)10’版更加明確了驗(yàn)證與確認(rèn)含義,即:確認(rèn):證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)驗(yàn)證工作的重要性:驗(yàn)證工作是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的重要組成部分,是生產(chǎn)質(zhì)量管理治本的必要基礎(chǔ);驗(yàn)證工作是質(zhì)量保證的一種驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)c. 生產(chǎn)中有關(guān)操作的有效地控制關(guān)鍵要素;d.

為確保產(chǎn)品質(zhì)量始終如一地達(dá)到預(yù)期效果，對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)工藝及操作規(guī)程要驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)3.驗(yàn)證工作的內(nèi)容:

a.空氣凈化系統(tǒng)；工藝用水系統(tǒng)；生產(chǎn)工藝及其變更；設(shè)備清洗；主要原輔材料變更。b.無菌藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證內(nèi)容增加：滅菌設(shè)備；驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)4.

驗(yàn)證工作的方式:a.

對(duì)設(shè)備設(shè)施等驗(yàn)證:*予確認(rèn)(

DQ

)予確認(rèn)，也即設(shè)計(jì)確認(rèn)，是對(duì)訂購設(shè)備技術(shù)指標(biāo)(包括一切儀器、設(shè)備與檢測設(shè)驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)*安裝確認(rèn)（IQ）安裝確認(rèn)，證實(shí)主要安裝是按照設(shè)計(jì)目的進(jìn)行的。*運(yùn)行確認(rèn)（OQ）運(yùn)行確認(rèn)證實(shí)安裝的每個(gè)裝置能按照預(yù)定的要求操作。*性能確認(rèn)（PQ）驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)b.

工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。*前驗(yàn)證：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動(dòng)，驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)工藝驗(yàn)證的前驗(yàn)證也適用于如下方面工作的要求：有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；靠生產(chǎn)控制及成品檢驗(yàn)不能保證重現(xiàn)性的工藝或過程；產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工藝或過程；靠歷史資料難以進(jìn)行回顧性驗(yàn)證的工驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)*

同步驗(yàn)證:生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。從實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依

據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到了預(yù)定要求的活動(dòng)。該方式使用于對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品工藝有一定的經(jīng)驗(yàn)，其檢驗(yàn)方法、取樣、監(jiān)控措施等較成熟。該方法可用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，可同前驗(yàn)證相結(jié)合進(jìn)行。驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)*

回顧性驗(yàn)證：回顧性驗(yàn)證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件等的適應(yīng)性。通常用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證。用以往積累的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和其他有關(guān)歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過程來證明控制條件的有效性。驗(yàn)

證

與

確

認(rèn)*再驗(yàn)證：對(duì)產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及

設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的重復(fù)。一項(xiàng)工藝、一個(gè)過程、一個(gè)系統(tǒng)、一個(gè)設(shè)備或一種材料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的驗(yàn)證，證實(shí)已驗(yàn)證的狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。關(guān)鍵工序需要定期進(jìn)行再驗(yàn)證。強(qiáng)制性、改變性和定期再驗(yàn)證。驗(yàn)證工作的基本程序1、建立由各有關(guān)部門組成的驗(yàn)證小組，驗(yàn)證小組由主管驗(yàn)證工作的企業(yè)負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)。2、由各有關(guān)部門如技術(shù)、生產(chǎn)、質(zhì)控、驗(yàn)證工作的基本程序 驗(yàn)證項(xiàng)目確定后，由驗(yàn)證小組提出驗(yàn)證方案，內(nèi)容為驗(yàn)證目的、要求、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施的條件、測試方法及時(shí)間安排等，驗(yàn)證方案由驗(yàn)證負(fù)責(zé)人簽署批準(zhǔn)。驗(yàn)證方案批準(zhǔn)后，驗(yàn)證小組組織實(shí)施，并負(fù)責(zé)收集、整理數(shù)據(jù)，起草階段性和最終結(jié)論文件，上報(bào)審批。驗(yàn)證工作的基本程序5.審批驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證小組組長根據(jù)各小組成員分工寫出的驗(yàn)證報(bào)告草案，經(jīng)分析研究，寫出正式驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證負(fù)責(zé)人簽驗(yàn)證工作的基本程序注：驗(yàn)證結(jié)果的臨時(shí)性批準(zhǔn)

在驗(yàn)證書面報(bào)告審批的過程中，只要驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)已完成，且結(jié)果正常，驗(yàn)證負(fù)責(zé)人可臨時(shí)批準(zhǔn)已驗(yàn)證的生產(chǎn)過程及產(chǎn)品投設(shè)

備

驗(yàn)

證設(shè)備驗(yàn)證應(yīng)注意的幾個(gè)問題：* 設(shè)備驗(yàn)證應(yīng)納入制藥企業(yè)整個(gè)驗(yàn)證計(jì)劃中；對(duì)不同設(shè)備應(yīng)詳細(xì)地制定不同階段的驗(yàn)證方案；根據(jù)設(shè)備的特性，制定再驗(yàn)證周期；設(shè)備大修后，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵部位進(jìn)行再驗(yàn)證；* 驗(yàn)證文件及記錄作為驗(yàn)證檔案，歸檔保存。設(shè)

備

驗(yàn)

證2.設(shè)備驗(yàn)證的作用驗(yàn)證是用文字證明一臺(tái)設(shè)備或一項(xiàng)工藝，能高度可靠并始終如一地生產(chǎn)出具有某種預(yù)定質(zhì)量的產(chǎn)品。制藥設(shè)備的驗(yàn)證，提供了工藝能高度可靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品的保證。設(shè)

備

驗(yàn)

證3.制藥設(shè)備（又稱制藥裝備）驗(yàn)證的內(nèi)容：原料藥機(jī)械及設(shè)備；制藥機(jī)械及設(shè)備（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、大輸液劑、水針劑、粉針劑、軟膠囊劑、液

劑、霜?jiǎng)?、栓劑、滴眼劑、中藥制丸機(jī)等）；制藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)備；藥品檢驗(yàn)設(shè)備；藥用包裝機(jī)械設(shè)備；與制藥設(shè)備連用的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)； 等等。設(shè)

備

驗(yàn)

證4.什么是關(guān)鍵設(shè)備?在制藥生產(chǎn)工藝中，與藥物直接接觸或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量形成潛在影響的設(shè)備，應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備；制藥工藝用水設(shè)備是制藥工藝的重要組成

部分及必要的技術(shù)支撐，也應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備。設(shè)

備

驗(yàn)

證5.

設(shè)備驗(yàn)證是指對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝及運(yùn)行的正確性以及工藝適應(yīng)性的測試和評(píng)估，證實(shí)該設(shè)備能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。設(shè)

備

驗(yàn)

證6.設(shè)備的予確認(rèn)（DQ）a.范圍:設(shè)計(jì)選型、性能參數(shù)選定、技術(shù)文件等。

b.對(duì)供應(yīng)商的選擇:供應(yīng)商有提供此類設(shè)備的經(jīng)驗(yàn);供應(yīng)商財(cái)政穩(wěn)定;供應(yīng)商具有安裝保險(xiǎn)、培訓(xùn)及試車保障；供應(yīng)商的信譽(yù)；供應(yīng)商提供技術(shù)培訓(xùn)的水平；設(shè)

備

驗(yàn)

證*

供應(yīng)商所在地具有設(shè)備性能的測試條件；供應(yīng)商提供測試保障及試車資料；確認(rèn)用戶需求和設(shè)備生產(chǎn)環(huán)境；同類設(shè)備在其他廠家使用的經(jīng)驗(yàn)；保證交貨期；對(duì)成本進(jìn)行分析；對(duì)《規(guī)范》的熟悉情況。設(shè)

備

驗(yàn)

證7.設(shè)備的安裝確認(rèn)（IQ）安裝確認(rèn)是個(gè)連續(xù)過程，按照安裝規(guī)范完成安裝，包括所有與動(dòng)力設(shè)施的永久連接。每臺(tái)設(shè)備的安裝能證明所有文件的使用性，包括圖紙、備品、備件、儀表校正方法及自行編寫的

SOP 等。設(shè)

備

驗(yàn)

證設(shè)備安裝確認(rèn)的范圍所安裝設(shè)備的外觀檢查；測試的步驟、文件、參考資料；安裝合格的標(biāo)準(zhǔn)；證明其安裝符合安裝規(guī)范。注：新設(shè)備的安裝確認(rèn)需在工設(shè)

備

驗(yàn)

證8. 設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)(

OQ

)通過記錄及文件證實(shí)設(shè)備有能力在規(guī)定的限定和誤差范圍內(nèi)運(yùn)行,并收集設(shè)備使用操作狀況、報(bào)告及審查驗(yàn)證測試的數(shù)據(jù)。以文字形式記錄已確認(rèn)的設(shè)備在運(yùn)行中的所有技術(shù)參數(shù)、合格的標(biāo)準(zhǔn)、符合批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)文件、制造商提出的規(guī)范及生產(chǎn)要求，并能正常運(yùn)行。設(shè)

備

驗(yàn)

證設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)的范圍所有關(guān)鍵的制藥設(shè)備必須成功地完成設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)；新設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)也必須生產(chǎn)工藝驗(yàn)證前以及與設(shè)備聯(lián)接的計(jì)算設(shè)

備

驗(yàn)

證9. 設(shè)備的性能確認(rèn)(

PQ

)設(shè)備性能確認(rèn)是經(jīng)過設(shè)備安裝確認(rèn)后的負(fù)載運(yùn)行，是在符合藥典的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)及《規(guī)范》要求所開展的工作，設(shè)

備

驗(yàn)

證設(shè)備性能確認(rèn)要達(dá)到的要求：* 在模擬生產(chǎn)運(yùn)行（安慰劑或?qū)嵨铮┲杏^察運(yùn)行質(zhì)量、設(shè)備功能的適應(yīng)性、連續(xù)性和可靠性；檢查實(shí)物運(yùn)行時(shí)的產(chǎn)品質(zhì)量，確認(rèn)各項(xiàng)性能參數(shù)的符合性；檢查設(shè)備質(zhì)量保證和安全保護(hù)功能的可靠性；觀察設(shè)備的維護(hù)情況，操作是否靈活及是否具有安全性能；觀察設(shè)備清洗功能使用情況 等。設(shè)

備

驗(yàn)

證

示

例旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證1、驗(yàn)證項(xiàng)目名稱：旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)設(shè)備驗(yàn)證。

2、驗(yàn)證目的：通過對(duì)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)設(shè)備的安裝、性能的確認(rèn)，作出該設(shè)備能適應(yīng)工藝旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證3、設(shè)備驗(yàn)證a,予確認(rèn)：對(duì)照設(shè)備說明書，考查該設(shè)備的主要性能參數(shù)是否適合生產(chǎn)工藝、維修及清洗等要求。予確認(rèn)的主要考慮因素：旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證予確認(rèn)：設(shè)備驗(yàn)證的確認(rèn)內(nèi)容：裝配質(zhì)量、整機(jī)裝配情況、產(chǎn)品包裝、包裝箱及箱內(nèi)物品。b.安裝確認(rèn)：包括計(jì)量和性能參數(shù)的確認(rèn)，確定該設(shè)備在規(guī)定的限度旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證安裝確認(rèn)的主要考慮因素：設(shè)備的規(guī)程是否符合設(shè)計(jì)要求；設(shè)計(jì)上計(jì)量儀表的準(zhǔn)確性和精確度；設(shè)備安裝的地點(diǎn)；設(shè)備與提供的工程服務(wù)系統(tǒng)是否匹配。安裝確認(rèn)的內(nèi)容：機(jī)器安裝情況；環(huán)境情況；空氣潔凈度；輔助設(shè)施配套情況；機(jī)器調(diào)試情況；物料流量、壓力、充填、片厚、速度調(diào)節(jié)裝置；機(jī)器空運(yùn)轉(zhuǎn)試驗(yàn)；空運(yùn)轉(zhuǎn)狀況；儀器儀表工作狀況。旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證c.運(yùn)行確認(rèn):在完成設(shè)備安裝確認(rèn)后,根據(jù)草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)設(shè)備的每一部分及整體進(jìn)行足夠的空載試驗(yàn),來確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準(zhǔn)確運(yùn)行并達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。運(yùn)行確認(rèn)的主要考慮因素：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程草案的適用性；設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)性；儀表的可靠性（確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗(yàn)）；設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性。旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證運(yùn)行確認(rèn)的主要內(nèi)容：性能指標(biāo)；最大工作壓片力；最大壓片直徑、產(chǎn)量；最大片劑厚度；最高轉(zhuǎn)速不低于額定轉(zhuǎn)速的95%；軸承在傳動(dòng)中的升溫；空載噪音；液壓系統(tǒng)；片劑成品指標(biāo)、外觀、厚度、硬度；片重差異；電器安全指標(biāo)；電器系統(tǒng)絕緣電阻、耐壓試驗(yàn)、接地電阻；調(diào)節(jié)裝置的性能；物料流量調(diào)節(jié)裝置；壓力、充填、片厚、速度調(diào)節(jié)裝置；安全保護(hù)裝置性能；壓力、電流過載保護(hù)裝置；故障報(bào)警裝

置；壓片工作室狀況；技術(shù)、工藝文件；技術(shù)圖紙等。旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證d.性能確認(rèn)：在運(yùn)行試驗(yàn)穩(wěn)定的情況下，對(duì)資料匯總、分析后，報(bào)請(qǐng)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)審批同意，進(jìn)行性能確認(rèn)。用空白顆粒模擬實(shí)際生產(chǎn)情況進(jìn)行試車。性能確認(rèn)的主要考慮因素：*進(jìn)一步確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)過程中考慮的因素；對(duì)產(chǎn)品物理外觀質(zhì)量的影響，如片面、重量差異、顏色均勻度等；

對(duì)產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的影響，如溶出度（或釋放速率含量、含量均勻度等。旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證性能確認(rèn)的主要內(nèi)容：片劑質(zhì)量、外觀、厚度、硬度；片重差異；運(yùn)行質(zhì)量；吸粉質(zhì)量；充填質(zhì)量；運(yùn)轉(zhuǎn)質(zhì)量；

操作質(zhì)量；維護(hù)保養(yǎng)情況；清洗情況；裝拆情況；保養(yǎng)情況。小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證注射劑是注解注入人體的一種制劑，對(duì)質(zhì)量有特殊要求，除應(yīng)具有制劑的一般要求外，還必須符合如下要求：1、無菌； 2、無熱原；3、澄明度；小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證小容量注射劑設(shè)備驗(yàn)證：對(duì)于新設(shè)備要從訂購到正式使用與其他劑型的設(shè)備一樣分為予確認(rèn)、安裝確認(rèn)、 運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)四個(gè)階段。對(duì)于原有設(shè)備的再驗(yàn)證或經(jīng)過檢修更換部件后的僅需運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)，其重點(diǎn)是性能確認(rèn)。小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證小容量注射劑 常用的主要設(shè)備有：洗瓶機(jī)、過濾器、灌封機(jī)和滅菌設(shè)備。在進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證前，必須首先進(jìn)小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證洗瓶系統(tǒng)驗(yàn)證的主要內(nèi)容：*洗瓶水的澄明度（微粒檢查）是否符合注射用水的澄明度的要求；*壓縮空氣的塵埃微粒及潤滑油是否符合

A/B級(jí)潔凈級(jí)別的要求；*干燥箱或隧道式烘箱空載、負(fù)載熱分布及熱穿透試驗(yàn)是否達(dá)到生產(chǎn)要求；*安瓿