建立符合2010版GMP的無菌管理體系

建立符合2010版GMP的無菌管理體系2013-12-3-1-新GMP和附錄一的基本原則2013-12-3-2-建立涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素的質(zhì)量體系最大限度地降低藥品污染、交叉污染、混淆、差錯等質(zhì)量風(fēng)險無菌藥品質(zhì)量管理的特殊性是最大限度地降低微生物、微粒和熱源污染風(fēng)險質(zhì)量風(fēng)險管理是質(zhì)量管理的基本方法無菌藥品的分類2013-12-3-3-最終滅菌產(chǎn)品：采用最終滅菌工藝，對完成密封包裝的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌非最終滅菌產(chǎn)品：采用無菌生產(chǎn)工藝，即將組成產(chǎn)品的各組件分別滅菌后用無菌生產(chǎn)的方式組裝成成品兩類產(chǎn)品有不同工藝流程，因而有不同的風(fēng)險因素，進(jìn)而有不同的風(fēng)險控制要求和措施2013-12-3-4-最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖稱量配液灌裝加塞軋蓋/密封滅菌原料WFI氮氣0.22μ過m濾0.22μ過m濾容器清洗密封件清洗滅菌目檢貼簽

外包裝質(zhì)檢放行A級區(qū)

C級區(qū)

一般控制區(qū)2013-12-3-5-無菌灌裝產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖稱量配液無菌灌裝和凍干加塞軋蓋/密封原料WFI氮氣0.22μ過m濾0.22μ過m濾容器清洗+燧道滅菌密封件清洗滅菌目檢貼簽

外包裝質(zhì)檢放行A

級區(qū)B

級區(qū)一般控制區(qū)除菌過濾清洗+滅菌最終滅菌工藝與無菌生產(chǎn)工藝的差異最終滅菌工藝

盡量降低滅菌前產(chǎn)品（藥液、容器和密封件）的微生物污染水平

產(chǎn)品密封后進(jìn)行最終滅菌無菌保證的關(guān)鍵工藝

滅菌F0越低，對滅菌前污染水平的控制要求越高

在潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封無菌生產(chǎn)工藝

產(chǎn)品、容器和密封件分別進(jìn)行滅菌，然后進(jìn)行灌封

在無菌環(huán)境下進(jìn)行裝配（灌裝和密封）

無菌保證水平取決于各組件滅菌的充分性和無菌裝配過程被污染的概率

對各個組成部分的滅菌工藝和無菌操作過程需要進(jìn)行嚴(yán)格驗證和監(jiān)控2013-12-3-6-不同的工藝－不同的風(fēng)險－不同的措施主要無菌風(fēng)險與控制方法2013-12-3-7-最終滅菌產(chǎn)品滅菌工藝及其管理滅菌前微生物控制非最終滅菌產(chǎn)品除菌過濾設(shè)備、容器、工具、潔凈服的滅菌無菌環(huán)境的維護(hù)和監(jiān)控?zé)o菌生產(chǎn)工藝驗證包裝完整性最終滅菌產(chǎn)品的滅菌工藝2013-12-3-8-滅菌工藝設(shè)計滅菌工藝對無菌保證有決定性的影響滅菌工藝應(yīng)提供足夠的F0值，且不影響產(chǎn)品的物理化學(xué)特性應(yīng)配備適當(dāng)?shù)臏缇O(shè)備，即設(shè)備的工藝適用性通過確認(rèn)和驗證2013-12-3-9-F0值與不同滅菌溫度下的滅菌率滅菌溫度℃滅菌率L1000.0081050.0251120.1261150.2511160.3161180.5011200.7941211.0001221.251231.59 滅菌率：為達(dá)到相同的滅菌效果，任一溫度下滅菌1分鐘，相當(dāng)于在121℃下的滅菌時間100℃滅菌時1分鐘，相當(dāng)于121℃滅菌0.008分鐘，即Fo值為0.008分鐘 105℃滅菌40分鐘時，F(xiàn)o約為1分鐘，能使D值為1分鐘的芽孢數(shù)量下降1個對數(shù)單位F0=滅菌時間Ｘ滅菌率案例：滅菌工藝對設(shè)備的要求2013-12-3-10-某產(chǎn)品的滅菌工藝121℃，8≤F0≤12，實際120.5℃以上保持8分鐘潛在風(fēng)險：滅菌程序的F0值范圍小若溫度分布為±1℃，則下限F0為6.3＋升降溫的F0值后果：污染風(fēng)險大，穩(wěn)定性風(fēng)險大措施：應(yīng)選用熱分布差異小的滅菌設(shè)

備，以確保高度可靠地達(dá)到F0值合格標(biāo)準(zhǔn)。滅菌工藝的選擇－歐盟滅菌工藝決策樹121℃，15分鐘濕熱滅菌能否121℃，15分鐘濕熱滅菌否是能否采用F0≥8的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL≤10-6采用F0≥8的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL≤10-6是否能否對藥液除菌過濾藥液除菌過濾及無菌灌封無菌原料，無菌配制無菌灌封2013-12-3-11-是否滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系2013-12-3-12-滅菌工藝滅菌前微生物風(fēng)險與控制要求類別過度殺滅F0≥12低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無菌保證值≥6殘存概率F0≥8高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F0<8很高，必須采用除菌過濾，每批監(jiān)控過濾前污染菌，監(jiān)控每批灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌工藝（無菌生產(chǎn)工藝）無菌保證值≥3滅菌設(shè)備2013-12-3-13-混合蒸汽滅菌柜下排式蒸汽滅菌柜脈動真空蒸汽滅菌柜噴淋式滅菌柜水浴式滅菌柜隧道式洗瓶滅菌柜工作原理滅菌設(shè)備核心關(guān)注點2013-12-3-14-足夠的熱均勻性防止二次污染的設(shè)計設(shè)備工作穩(wěn)定可靠混合蒸汽滅菌柜熱交換器熱交換器隔板風(fēng)機(jī)混合汽體滅菌柜頂上用一風(fēng)扇，使滅菌均勻無風(fēng)扇時，滅菌容易不均勻2013-12-3-15-蒸汽進(jìn)排放蒸汽檔板空氣溫度計2013-12-3-16-壓力表下排式蒸汽滅菌柜熱蒸汽在上冷空氣在下蒸汽擠空氣脈動真空蒸汽滅菌柜殘存的空氣越少，溫度和壓力的線性關(guān)系越好密封圈工業(yè)蒸汽純蒸汽補(bǔ)氣0.45μ鈦濾器A0.45μ鈦濾器B氣動閥C氣動閥A氣動閥B氣動閥D水環(huán)泵手動閥A手動閥B驗證接口夾套壓力設(shè)定腔室真空設(shè)定腔室壓力設(shè)定過濾閥A手動閥C過濾閥B氣動閥EPt100接記錄儀Pt100接溫控儀地漏地漏滅菌腔室夾套2013-12-3-17-旋轉(zhuǎn)噴淋滅菌柜工業(yè)蒸汽冷卻水循環(huán)泵純化水或注射用水作傳熱介質(zhì)-過熱水滅菌加熱時開工業(yè)蒸汽冷卻時，可用冷凍水或自來水冷卻產(chǎn)品轉(zhuǎn)動，受熱均勻軟袋滅菌時，用過熱水較多，但需加壓縮空氣2013-12-3-18-干熱滅菌柜加熱器高效過濾冷卻器高效過濾溫度探頭冷卻水循環(huán)風(fēng)機(jī)導(dǎo)流板導(dǎo)流板高效過濾常見程序：180×2小時，細(xì)菌內(nèi)毒素下降3對數(shù)單位2013-12-3-19-隧道式洗瓶滅菌柜工作原理圖瓶清潔排水汽預(yù)熱去熱原冷卻干熱滅菌層流保護(hù)洗瓶及滅菌、去熱原為聯(lián)動線B區(qū)2013-12-3-20-滅菌設(shè)備與工藝的驗證2013-12-3-21-設(shè)計確認(rèn)滅菌設(shè)備的設(shè)計首先必須滿足滅菌工藝的要求例如：假設(shè)121℃下滅菌8分鐘，若熱分布溫差±1℃，則Fo的波動范圍達(dá)到6.35～10分。對應(yīng)殘存概率滅菌工藝，熱分布溫差設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)很重要必須有防止二次污染的設(shè)計多點控制－反饋設(shè)計有利于設(shè)備運行穩(wěn)定，可控性能確認(rèn)2013-12-322空載熱分布和滿載熱分布目的：考察腔室裝載區(qū)溫度分布情況，找到冷點合格標(biāo)準(zhǔn)：以被滅菌物品的無菌保證為出發(fā)點冷點的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮滅菌工藝的風(fēng)險。通常溫差≤0.5℃，可認(rèn)為無冷點。溫度采集系統(tǒng)的誤差應(yīng)與其目的相適應(yīng)滅菌工藝驗證－熱穿透試驗2013-12-323目的：獲取不同位置的產(chǎn)品在滅菌過程中實際達(dá)到的溫度和

F0值，了解不同位置的產(chǎn)品之間溫度和F0值的差異，確定實際冷點。獲取產(chǎn)品內(nèi)的溫度和F0值與滅菌設(shè)備控制和記錄的相應(yīng)數(shù)據(jù)間的差異情況。滅菌過程的Fo

示意滅菌過程的溫度-時間曲線產(chǎn)品溫度腔室溫度保溫升溫冷卻T℃2013-12-3-24-L（滅菌率）t（分）滅菌工藝驗證－熱穿透試驗2013-12-325標(biāo)準(zhǔn)制定原則：保證產(chǎn)品實際獲得的溫度和F0值符合注冊標(biāo)準(zhǔn)。實際情況：溫度分布有差異，每次滅菌間有差異引入標(biāo)準(zhǔn)偏差：產(chǎn)品內(nèi)F0值平均值±(1~3)SD符合注冊標(biāo)準(zhǔn)耐熱物品滅菌：F0值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于12分鐘，冷點處F0大于12分鐘滅菌工藝驗證－微生物挑戰(zhàn)試驗2013-12-326目的過度殺滅滅菌工藝：能確保殺滅所有污染微生物，使產(chǎn)品中微生物存活概率不超過一百萬分之一殘存概率滅菌工藝：證明在滅菌工藝能將符合滅菌前污染微生物數(shù)量和耐熱性限度的產(chǎn)品中的微生物殺滅至存活概率不超過一百萬分之一熱力滅菌常用生物指示劑滅菌方式微生物（孢子）D值范圍（分）濕熱121℃嗜熱脂肪芽孢桿菌Bacillus

stearothermophilus1.5-3.0枯草芽孢桿菌Bacillus

subtilis0.3-0.7凝結(jié)芽孢桿菌Bacillus

coagulans0.4-0.8生孢梭菌（ATCC7955)Clostridium

sporogenes0.5-1干熱150℃枯草芽孢桿菌黑色變種Bacillus

subtilis

var.

niger>1.02013-12-3-27-滅菌設(shè)備的狀態(tài)和維護(hù)2013-12-3-28-關(guān)鍵儀表的校驗滅菌工藝再驗證狀態(tài)設(shè)備工作日志、故障、修理、確認(rèn)設(shè)備變更管理設(shè)備預(yù)修計劃和實施防止二次污染系統(tǒng)的日常檢查方法與記錄滅菌現(xiàn)場管理2013-12-3-29-防止差錯的措施防止混淆的措施滅菌過程中設(shè)備故障中止滅菌程序的管理措施管理措施舉例2013-12-3-30-管理措施啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內(nèi)。滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。每天對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交換器進(jìn)行泄漏檢測。管理措施舉例2013-12-3-31-管理措施（防止混淆）整個滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車的裝置。待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。在每個滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計數(shù)。封簽的解封由雙人負(fù)責(zé)。嚴(yán)格的物料平衡。滅菌前工藝工程設(shè)計、建設(shè)與日常管理2013-12-3-32-滅菌前工藝設(shè)備與運行應(yīng)關(guān)注－微生物污染控制方面的風(fēng)險主要風(fēng)險因素：工藝設(shè)備設(shè)計與清潔、消毒方法包裝容器清洗設(shè)備設(shè)計與方法潔凈區(qū)及HVAC系統(tǒng)和操作人員行為殘留微生物在適宜的條件下繁殖關(guān)鍵設(shè)備故障微生物污染的風(fēng)險控制（一）2013-12-3-33-風(fēng)險管理措施（監(jiān)控）制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn)取樣方法SOP：保證滅菌前微生物含量樣品的代表性樣品應(yīng)反映最差情況年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況微生物污染的風(fēng)險控制（二）2013-12-3-34-管理措施（設(shè)備與容器的清潔與消毒）設(shè)備的狀態(tài)管理－防止?fàn)顟B(tài)的混淆經(jīng)驗證的清潔和消毒方法清潔和消毒工藝關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等SOP應(yīng)詳細(xì)規(guī)定清潔和消毒的周期與有效期包裝材料清洗設(shè)備的功能和運行狀況洗瓶工藝驗證：關(guān)注清洗效果、瓶規(guī)格和關(guān)鍵參數(shù)微生物污染的風(fēng)險控制（三）2013-12-3-35-管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染）HVAC系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)以生產(chǎn)工藝動態(tài)條件為基礎(chǔ)動態(tài)監(jiān)控潔凈區(qū)的環(huán)境定期高效過濾器泄漏率測試SOP規(guī)定發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施潔凈區(qū)清潔和人員行為規(guī)程微生物污染的風(fēng)險控制（四）管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差）控制各工藝步驟的時限關(guān)鍵設(shè)備故障后的處理方法發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品案例2013-12-3-36-滅菌后工序2013-12-3-37-包裝完整性檢查檢漏試驗扭力矩檢查外觀檢查密封完整性驗證產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風(fēng)險評估2013-12-3-38-管理措施膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應(yīng)商經(jīng)過定期審計。抽樣監(jiān)測軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時，必須評估其對密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時重新進(jìn)行密封完好性驗證。密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過驗證：參考美國針劑協(xié)會（PDA）和美國USP有關(guān)專論的要求非最終滅菌工藝的風(fēng)險管理2013-12-3-39-無菌灌裝工藝的要旨是降低、消除導(dǎo)致污染的各種可能性環(huán)境原料生產(chǎn)過程設(shè)備人員衛(wèi)生質(zhì)量管理體系非最終滅菌產(chǎn)品的無菌管理2013-12-3-40-殺滅/除去微生物的工藝除菌過濾設(shè)備、容器、工具、潔凈服的滅菌無菌操作和無菌狀態(tài)的維持無菌環(huán)境的維護(hù)和監(jiān)控?zé)o菌生產(chǎn)工藝驗證滅菌工藝2013-12-3-41-濕熱滅菌和干熱滅菌設(shè)備滅菌－純蒸汽SIP或包裝后滅菌釜蒸汽滅菌藥品包材滅菌－玻璃干熱滅菌，膠塞濕熱滅菌無菌防護(hù)服滅菌－純蒸汽滅菌其他進(jìn)入A/B級區(qū)的物品滅菌如清潔工具、紙張－純蒸汽滅菌、過氧化氫蒸汽滅菌原理和關(guān)注點與最終滅菌產(chǎn)品的滅菌相同，基本上采用過度殺滅程序除菌過濾2013-12-3-42-通過0.22微米的過濾器截留微生物理論上過濾器應(yīng)保證107CFU/cm2的截留效率影響截留效率的要素：藥液壓差、過濾速度接收罐及其管道的滅菌－通常采用在線滅菌或接收罐和過濾器連接后進(jìn)入滅菌釜整體滅菌在線滅菌應(yīng)確保過濾器上下游都充分接觸蒸汽接收罐和灌裝機(jī)，如需要無菌連接應(yīng)在A級區(qū)無菌生產(chǎn)環(huán)境良好設(shè)計的廠房－空調(diào)凈化系統(tǒng)－工藝布局動態(tài)監(jiān)控環(huán)境和人員的微生物污染的計劃和方法建議連續(xù)塵埃粒子監(jiān)測根據(jù)操作風(fēng)險布置監(jiān)測點盡量保證空調(diào)系統(tǒng)的連續(xù)運行定期檢查、維護(hù)、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)環(huán)境偏差時的應(yīng)對措施清除現(xiàn)場的產(chǎn)品和待灌裝藥品容器適當(dāng)?shù)南敬胧┖铜h(huán)境監(jiān)控恢復(fù)生產(chǎn)的決策2013-12-3-43-無菌操作與人員行為規(guī)范2013-12-3-44-無菌生產(chǎn)過程必須以防止污染為目的人員行為是導(dǎo)致污染的主要原因嚴(yán)格的無菌操作行為規(guī)范包括個人防護(hù)服裝使用識別各種干擾動作（干擾層流），并具體規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)操作行為無菌生產(chǎn)工藝驗證必須包括這些行為培養(yǎng)基灌裝驗證技術(shù)2013-12-3-45-選擇適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基通過藥典規(guī)定的促生長營養(yǎng)性試驗易除菌過濾良好的透明度，方便結(jié)果的判度模擬生產(chǎn)過程－配制、過濾、灌裝、裝載凍干機(jī)、抽真空、平衡壓力、壓塞、卸載、壓蓋模擬最差生產(chǎn)條件最長生產(chǎn)時間，最多人員，可能的生產(chǎn)設(shè)備現(xiàn)場調(diào)整、故障排除操作等培養(yǎng)基灌裝驗證技術(shù)足夠的灌裝數(shù)量－一個作業(yè)組至少灌

5000瓶，初始驗證連續(xù)灌三批，以后每半年至少灌一批。出現(xiàn)重大變更后重新驗證適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件溫度-先低溫后高溫完整的灌裝驗證方案和記錄2013-12-3-46-質(zhì)量管理方面的措施質(zhì)量評價的流程：確保生產(chǎn)過程符合工藝規(guī)程和

GMP的要求。設(shè)計科學(xué)合理的批評價記錄表所有偏差均經(jīng)微生物專家審核；如與無菌質(zhì)量相關(guān)，必須成立包括微生物專家在內(nèi)的專家組對偏差進(jìn)行調(diào)查，撰寫偏差調(diào)查報告，質(zhì)量總監(jiān)根據(jù)調(diào)查報告的意見決定產(chǎn)品是否放行。質(zhì)量評價人員必須具備足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗2013-12-3-47-質(zhì)量管理方面的措施2013-12-3-48-質(zhì)量控制方面保證樣品的代表性在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束取樣，偏差后取樣樣品存放檢驗方法的科學(xué)性所有原輔料的含菌量檢驗方法、產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經(jīng)過驗證在質(zhì)量管理中應(yīng)用風(fēng)險管理2013-12-3-49-變更管理偏差管理供應(yīng)商管理驗證管理物料管理中的應(yīng)用2013-12-3-50-歐盟企業(yè)通常采用供應(yīng)商年度GMP風(fēng)險評估方式，確定審計計劃政府監(jiān)管部門、企業(yè)和原料生產(chǎn)商都樂意采用風(fēng)險評估方式目的：減少資源浪費限于政府檢查資源，要求QP代替政府評估原料供應(yīng)商的GMP狀態(tài)，簽署QP

Declaration年度原料供應(yīng)商GMP評估表2013-12-3-51-分值得分生產(chǎn)工藝關(guān)鍵性無菌原料藥-10由基因轉(zhuǎn)移有機(jī)體發(fā)酵或生產(chǎn)的原料藥-10非基因轉(zhuǎn)移物發(fā)酵3有機(jī)合成或從生物原料中萃取6無機(jī)合成9成鹽沉淀12上次審計情況過去2年內(nèi)進(jìn)行過審計20過去3年內(nèi)進(jìn)行過審計16從未審計0CAPA情況未糾正的重要缺陷：05未糾正的重要缺陷：1或23未糾正的重要缺陷：3或41未糾正的重要缺陷：5或更多0年度原料供應(yīng)商GMP評估表（續(xù)）分值得分原料質(zhì)量檢驗無OOS10OOS率<0.5%7OOS率<1%4OOS率>1%0GMP和其他質(zhì)量認(rèn)證官方GMP證10ISO

9001證5US-FDA

EIR5DMF，COS或CEP20上次審計后工藝重要變更-5總得分得分71-100：GMP狀態(tài)良好，本年度無需進(jìn)行現(xiàn)場審計得分41-70：GMP狀態(tài)不很好，但本年尚無需進(jìn)行審計。若下年度評估無提高，

則需安排審計得分低于40:GMP狀態(tài)不好，需安排審計2013-12-3-52-偏差：某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控，多人手套微生物同時超糾偏限度。原因和污染途徑：包裝與滅菌：外購滅菌手套包裝為每副裝無菌復(fù)合袋，60副裝紙盒、6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌使用方式：塑料袋進(jìn)C級區(qū)；C、B級緩沖室內(nèi)取出紙盒并乙醇消毒；打開紙盒并乙醇消毒復(fù)合袋；復(fù)合袋移入B級更衣室風(fēng)險：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢2013-12-3-53-質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施2013-12-3-54-糾正（Correction）更換另一批號手套并用殺芽孢劑消毒手套表面評估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果－偶有檢出增加紫外線照射復(fù)合袋表面25分鐘/面，并用殺芽孢劑處理復(fù)合袋表面5分鐘評估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果－恢復(fù)正常糾偏措施（Corrective

Action)使用進(jìn)口多層密封包裝無菌手套驗證現(xiàn)有手套加雙層密封包裝后環(huán)氧乙烷滅菌效果預(yù)防措施（Preventive

Action）生產(chǎn)模式變更2013-12-3-55-氨