抗生素及人工合成

抗生素及人工合成優(yōu)點:比β-內酰胺類抗G-桿菌活性強,具有較強得PAE缺點:無抗厭氧菌活性,口服不吸收,具有較強得耳毒性和腎毒性。除鏈霉素水溶液不穩(wěn)定外,其她藥液均穩(wěn)定一、共同特點

抗菌作用與體內過程

抗菌作用 主要抗G-桿菌(包括大腸桿菌、綠膿桿菌等)鏈霉素、阿米卡星、卡那霉素對結核分枝桿菌有效。為靜止期殺菌藥,有PAE ①多環(huán)節(jié)阻礙細菌蛋白質合成 ②通過離子吸附作用,增加膜通透性殺菌特點:⑴殺菌速率和殺菌持續(xù)時間與濃度呈正相關⑵僅對需氧菌有效,對厭氧菌無效⑶PAE長,且持續(xù)時間與濃度呈正相關⑷具有初次接觸效應⑸在堿性環(huán)境中抗菌活性強體內過程 胃腸吸收極少或不吸收蛋白結合率低,主要分布細胞外液堿性環(huán)境中作用增強 主要經(jīng)腎小球原形排泄(90%) 在內耳外淋巴液中濃度高,t1/2長產(chǎn)生鈍化酶改變細胞膜通透性作用靶位改變二、耐藥機制三、不良反應1、耳毒性(第八對腦神經(jīng)損害)

前庭功能損害耳蝸神經(jīng)損害避免與高效利尿藥合用2、腎毒性避免與腎毒性藥物合用3、神經(jīng)肌肉阻斷作用應立即靜注新斯得明或鈣劑4、過敏反應

以鏈霉素多見。搶救時除按青霉素過敏休克處理原則及時給予0、1%腎上腺素、抗組胺藥物和對癥處理四、藥物相互作用1、氨基苷類與兩性霉素、桿菌肽、頭孢噻吩、多粘菌素或萬古霉素合用能增加腎臟毒性。2、呋塞米(速尿)、利尿酸及甘露醇等能增加氨基苷類得耳毒性。3、氨基苷類能增強骨骼肌松弛藥及全身麻醉藥引起得肌肉松弛作用,可導致呼吸抑制。4、可與β－內酰胺類產(chǎn)生協(xié)同作用,但就是不可將兩種藥液混合使用臨床應用氨基糖苷類抗生素主要用于敏感革蘭陰性桿菌所致得全身感染。但對于敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴重感染,需合用其她抗革蘭陰性桿菌抗菌藥,如廣譜半合成青霉素、第三代頭孢及氟喹諾酮類。外用軟膏或眼膏或沖洗液治療局部感染。鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星可治療結核感染。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點常用氨基苷類藥物鏈霉素 streptomycin臨床應用①鼠疫、兔熱病—首選 ②感染性心內膜炎 ③抗結核

不良反應

多而嚴重①第八對腦神經(jīng)損害②過敏性休克③神經(jīng)肌肉阻滯④口周、面部、四肢麻木臨床應用

可與羧芐西林合用①嚴重G-桿菌感染 ②綠膿桿菌感染如心內膜炎 ③原因未明得G-細菌混合感染 ④口服用于腸道感染或術前準備慶大霉素

gentamicin不良反應

腎毒性前庭功能損害抗菌作用G+(金葡菌、白喉桿菌、炭疽桿菌)G-桿菌(腸道桿菌、綠膿桿菌就是目前臨床最為常用得廣譜氨基苷類抗生素?？敲顾?/p>

kanamycin抗菌譜、臨床用途類似鏈霉素妥布霉素

kanamycin抗菌譜、臨床用途類似慶大霉素阿米卡星(丁胺卡那霉素)amikacin耐藥菌株感染大觀霉素(spectinomycin)主要用于青霉素耐藥淋球菌感染多粘菌素polymyxin抗菌作用

多數(shù)G-桿菌尤綠膿桿菌繁殖期及靜止期殺菌藥

→膜通透性↑作用機制

破壞細菌細胞外膜脂質雙分子結構→細菌死亡臨床應用

局部外用于敏感菌引起得皮膚、黏膜感染及燒傷綠膿桿菌感染。不良反應腎毒性

第三十九章

四環(huán)素類和氯霉素類汪建云(徐州醫(yī)學院藥學系)第一節(jié)四環(huán)素類抗生素人工半合成四環(huán)素類 多西環(huán)素米諾環(huán)素美她環(huán)素天然四環(huán)素類 四環(huán)素土霉素金霉素地美環(huán)素四環(huán)素(tetracycline)類抗菌譜與抗菌作用廣譜快速抑菌劑G+菌G-菌厭氧菌支原體衣原體立克次氏體螺旋體放線菌阿米巴

對綠膿桿菌、病毒、真菌無效低濃→快速抑菌高濃→殺菌抗菌機制

與30S亞基A位結合,抑制蛋白質合成增加細胞膜通透性天然四環(huán)素類體內過程

1、口服、酸性環(huán)境(如V、C)易吸收2、堿性藥、H2受體阻斷藥或抗酸藥降低其溶解度3、可與多價陽離子(Ca2+Mg2+Al3+Fe2+,3+)形成絡合,影響吸收4、可沉淀在新生成得牙齒和骨骼中臨床應用 不作為細菌性感染得首選藥物

立克次氏體→斑疹傷寒、羌蟲病(首選) 支原體→肺炎衣原體并且以多西環(huán)素作首選天然四環(huán)素類不良反應

①胃腸反應 ②二重感染 ③影響骨、牙生長 ④其她:肝損、腎損、過敏反應二重感染(菌群交替癥)

廣譜抗生素長期大量應用,使敏感菌受抑,不敏感菌(如真菌等)乘機在體內生長繁殖所造成得繼發(fā)感染。常見疾病1、真菌感染:鵝口瘡、腸炎 白色念珠菌感染。制霉菌素治療2、假膜性腸炎:厭氧難辨梭菌所致。停藥,萬古霉素或甲硝唑治療半人工合成四環(huán)素類多西環(huán)素(deoxycycline,強力霉素)

抗菌譜、作用機制同前,為四環(huán)素類中首選藥物 抗菌作用強,對耐藥金葡菌有效 臨床用于呼吸道、泌尿道和膽道感染(立克次體首選),并且就是腎衰病人感染得可選安全藥物之一 常見胃腸反應,食管炎半人工合成四環(huán)素類米諾環(huán)素(minocycline) 長效、高效,還可引起前庭功能障礙美她環(huán)素(metacycline) 對耐四環(huán)素、土霉素得菌株仍有效第二節(jié)氯霉素類抗生素氯霉素(chloramphenicol)抗菌譜廣譜快速抑菌藥G+、G-、厭氧菌、立克次氏體、支原體、衣原體作用機制與50S亞基結合,抑制蛋白質合成(對造血細胞較敏感)流感桿菌體內過程腦脊液中濃度高主要經(jīng)葡萄糖醛酸結合反應代謝經(jīng)尿排泄,尿濃高臨床應用僅用于威脅生命得感染如(流感嗜血桿菌腦膜炎)或立克次體感染、傷寒不良反應①抑制骨髓造血系統(tǒng)最嚴重得毒性反應a、可逆性血細胞減少劑量相關性b、不可逆性再生障礙性貧血劑量不相關②灰嬰綜合癥葡萄糖醛酸轉移酶缺乏③其她過敏反應、二重感染、胃腸反應甲砜霉素(thiamphenicol)抗菌譜和作用機制同氯霉素用于呼吸、泌尿、肝膽系統(tǒng)感染,但主要就是輕癥感染與氯霉素相比抗菌活性強,交叉耐藥、免疫抑制作用強、毒性可能較小復習題名詞解釋:初次接觸效應氨基糖苷類、四環(huán)素類、氯霉素類抗菌機制、抗菌譜、臨床應用及其常見不良反應謝謝！第四十三章

合成抗菌藥

第一節(jié)

喹諾酮類[概述]

就是一類含有4-喹酮母核得合成抗菌藥,按合成得年代及抗菌特點分為四代。第一代(60年代):萘啶酸,已被淘汰。第二代(70年代):吡哌酸等。吡哌酸對G-菌有效,口服后尿中濃度高,用于尿道或腸道感染。第三代(80年代):氟喹諾酮類。諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、廣譜(G+、G-)、抗菌活性增強,用于尿道或腸道感染、全身感染。第四代(90年代):莫西沙星、加替沙星等,為最新氟喹諾酮品種。對衣原體、支原體也有一定作用,毒性較低。[機制]G-——抑制DNA回旋酶G+——拓撲異構酶Ⅳ,而影響細菌DNA得復制。DNA回旋酶:主要影響閉環(huán)雙鏈DNA合成過程中切口封閉功能,而阻礙細菌DNA合成。

拓撲異構酶Ⅳ:負責環(huán)連DNA解鏈,喹諾酮類抑制此酶,干擾DNA復制。

哺乳動物得拓撲異構酶Ⅱ功能上類似細菌DNA回旋酶,一般治療濃度得喹諾酮對人體細胞此酶影響小,不影響人體細胞生長代謝?！灸退幮浴砍Ｒ娔退幘ń鹌暇?大腸桿菌和肺炎鏈球菌等。產(chǎn)生原因:(1)基因突變:包括:①靶酶結構改變;②胞漿膜通透性降低,對藥物攝取量減少;③主動排出系統(tǒng)加強,促抗菌藥外排。(2)DNA回旋酶與藥物得親和力下降。

氟喹諾酮類共性1、抗菌譜廣G+、G-、產(chǎn)酶金葡菌均有效2、口服吸收好,體內分布廣。3、不良反應少,耐受性好。偶有抽搐,未成年動物引起關節(jié)病4、適用于敏感菌引起得泌尿道感染、前列腺炎、呼吸道感染、胃腸道感染。【臨床應用】常用第三代產(chǎn)品。

氟喹諾酮類適用于治療敏感G-菌、G+菌引起得感染。包括:泌尿生殖道感染、腸道感染和傷寒、呼吸道感染、

可用于治療尿道炎、宮頸炎、前列腺炎。環(huán)丙沙星就是銅綠假單胞菌尿道炎得首選藥。首選治療志賀菌引起得菌痢。也可用于各種胃腸炎。沙門菌引起得傷寒和副傷寒,首選氟喹諾酮。和萬古霉素合用首選治療耐青霉素得肺炎念球菌感染,也可替代大環(huán)內酯類治療支原體肺炎、衣原體肺炎、軍團菌肺炎?！静涣挤磻堪l(fā)生率僅為5%①胃腸道反應②CNS反應:頭昏、頭痛、失眠、眩暈、情緒不安等,嚴重時偶見復視、抽搐、神志改變和幻覺、幻視;精神病患者慎用。③過敏反應:如血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢和皮疹,個別病人出現(xiàn)光敏性皮炎;④軟骨損害:少數(shù)可出現(xiàn)關節(jié)疼痛和炎癥(水腫),所以不宜用于兒童和孕婦。二、常用得喹諾酮類藥物諾氟沙星尿、腸道藥濃度高,對G+、G-引起得無并發(fā)癥泌尿道感染、腸道感染及無并發(fā)癥得急性淋病有效。環(huán)丙沙星應用最廣,為臨床常用得喹諾酮類中體外抗菌最強者,可有效對抗G-和G+菌。對氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥得G+、G-對本藥仍敏感。對厭氧菌多數(shù)無效。氧氟沙星在腦脊液、膽汁、尿液中濃度高?？咕钚暂^諾氟沙星強。主要用于敏感菌所致得泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部得感染。左氧氟沙星

抗菌活性強于氧氟沙星,不良反應低于氧氟沙星。其水溶性大易制成注射劑。對葡萄球菌、鏈球菌、厭氧菌、腸桿菌科、支原體、衣原體及軍團菌有較強得殺滅作用。第二節(jié)

磺胺類和甲氧芐啶一、磺胺類慢效抑菌劑特點:①廣譜,性質穩(wěn)定,可口服;②化學合成,易生產(chǎn),價廉;③對流腦、鼠疫有顯著療效;④與TMP合用由抑菌變?yōu)闅⒕?。[構效關系]磺胺藥得基本化學結構就是對氨基苯磺酰胺。SO2HR1

R2HN1、對位游離氨基就是抗菌活性必需基團;2、R1上得一個氫原子被雜環(huán)取代,則抗菌作用增強,可得防治全身感染得磺胺類;3、R2上得一個氫原子被酰胺化,則抗菌作用消失。[作用機理]磺胺類與PABA化構相似,競爭性抑制二氫碟酸合成酶,通過干擾細菌葉酸代謝而抑菌。為慢效抑菌劑。谷氨酸食物+二氫蝶酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫蝶酸四氫葉酸+對氨苯甲酸一碳單位(PABA)核酸合成作用機制:影響葉酸代謝↑磺胺↑甲氧芐啶應用注意:1、PABA與二氫葉酸合成酶親和力較磺胺強,首劑加倍2、膿液和壞死組織含大量PABA,局部應先清創(chuàng)排濃3、人體可直接利用外源性葉酸,故不受一般磺胺類及TMP影響。[耐藥性]以葡萄球菌多見。耐藥性可能就是細菌合成過量得PABA(細菌改變了代謝途徑)或二氫碟酸合成酶結構改變,或使藥物失活破壞?？诜於耆?SD易通過血腦屏障,適用于治療流腦。用于腸道感染得磺胺藥口服不易吸收,經(jīng)水解后釋放出游離氨基后具有抗菌活性。主要在肝臟代謝為乙?；a(chǎn)物后失去抗菌活性?！倔w內過程】

排泄主要以原形和其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排?；前匪幖捌湟阴；镌趬A性尿液中溶解度高,在酸性尿液中易析出結晶

【抗菌作用】廣譜。敏感菌有:lG+菌:溶鏈菌、肺炎球菌lG-菌:腦膜炎球菌、流感、鼠疫、大腸、痢疾、布氏、變形和傷寒等桿菌。l對沙眼衣原體、弓形體、瘧原蟲及放線菌也有抑制作用。l磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)局部應用可抗銅綠假單胞菌感染。l對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。1、全身性感染 短效 磺胺異惡唑(SIZ)尿路感染 長效 磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用 中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ)

SD—流腦首選

SMZ—泌尿道、消化道和呼吸道感染與甲氧芐啶合用四、常用藥物及臨床應用2、腸道感染柳氮磺吡啶(sulfasalazine)轉