醫(yī)學(xué)教材 單純皰疹病毒性角膜炎(HSK)臨床診斷與治療

單純皰疹病毒性角膜炎(HSK)

臨床診斷與治療

中國(guó)感染性角膜病主要為以下四種：真菌性角膜炎（FK）細(xì)菌性角膜炎（BK）棘阿米巴角膜炎（AK）單純皰疹病毒性角膜炎（HSK）四個(gè)主要難治性致盲性角膜病，是重大的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題單純皰疹病毒性角膜炎(HSK)流行病學(xué)單純皰疹病毒引起，人是HSV-1唯一的天然宿主；密切接觸傳染，引起眼部感染的主要是HSV-1病毒；全球患病率最高的感染性角膜病，在我國(guó)人群中的患病率為11／萬(wàn)；男性占64.5%，女性占35.5%；正常成人血清陽(yáng)性率大于90%。單純皰疹病毒性角膜炎(HSK)特點(diǎn)多類型、易復(fù)發(fā)；發(fā)病與被感染的HSV（單純皰疹病毒）株以及與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)。病原學(xué)：HSV分為兩個(gè)血清型—I型、II型I型：感染部位是頭頸部，大多數(shù)眼部皰疹感染是由此型病毒引起；II型：感染部位是生殖器，偶或也有眼部感染；兩型病毒的潛伏期相似，為2-12天，通常是3-9天。HSV-I和HSV-II對(duì)角膜致病性的差異HSV-IHSV-II發(fā)病過(guò)程快慢病程短長(zhǎng)病灶部位有局限于常侵犯表層的傾向基質(zhì)深層病理過(guò)程

原發(fā)感染：HSV第一次侵犯人體，多見于6個(gè)月-5歲的幼兒。10%患者出現(xiàn)臨床癥狀。病毒潛伏：三叉神經(jīng)節(jié)的感覺(jué)神經(jīng)元內(nèi)病毒活化：當(dāng)機(jī)體抵抗力下降、全身或局部免疫功能遭到破壞，潛伏的病毒活化，并沿著神經(jīng)軸突逆行至角膜神經(jīng)末梢，引起復(fù)發(fā)感染復(fù)發(fā)性感染：HSV在感染的細(xì)胞內(nèi)繁殖，通過(guò)細(xì)胞間傳播的形式感染臨近的健康細(xì)胞。轉(zhuǎn)歸：炎癥反復(fù)發(fā)作、長(zhǎng)期不愈，導(dǎo)致嚴(yán)重的角膜混濁及眼前節(jié)改變，最終可導(dǎo)致失明對(duì)復(fù)發(fā)起決定因素的是病毒的基因結(jié)構(gòu)，將HSV分為強(qiáng)毒株和弱毒株不同毒株可致不同的角膜病變：輕度上皮病變壞死性角膜基質(zhì)炎具有潛伏感染/神經(jīng)節(jié)內(nèi)活化能力不具有潛伏感染/神經(jīng)節(jié)內(nèi)活化能力臨床表現(xiàn)原發(fā)感染：HSV第一次侵犯人體，多見于6個(gè)月-5歲的幼兒。10%患者出現(xiàn)臨床癥狀。急性濾泡性結(jié)膜炎膜性結(jié)膜炎眼瞼皮膚皰疹點(diǎn)狀或樹枝狀角膜炎基質(zhì)性角膜炎臨床表現(xiàn)復(fù)發(fā)感染：復(fù)發(fā)感染可有多種表現(xiàn)形式上皮性角膜炎(epithelialkeratitis)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變(neurotrophickeratopathy)基質(zhì)性角膜炎(stromalkeratitis)角膜內(nèi)皮炎(endotheliitis)上皮性角膜炎由于上皮內(nèi)HSV的復(fù)制所導(dǎo)致的感染性炎癥角膜皰疹(cornealvesicles)樹枝狀潰瘍(dendriticulcer)地圖狀角膜潰瘍(geographiculcer)邊緣性角膜潰瘍(marginalulcer)角膜皰疹(cornealvesicles)最早表現(xiàn)為角膜皰疹，上皮出現(xiàn)稍隆起的、幾乎透明的非常微小的小庖，常排列成行或聚集成簇，此期維持甚短，一般數(shù)小時(shí)后皰疹擴(kuò)大融合，中央上皮脫落，形成典型的樹枝狀潰瘍點(diǎn)狀樹枝狀地圖狀單純皰疹病毒性角膜炎(HSK)上皮型樹枝狀潰瘍的末端及分支處膨大潰瘍邊緣的上皮水腫地圖狀潰瘍的邊緣不齊，呈鋸齒狀，周圍有明顯的灰白色上皮水腫⑵神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變(neurotrophickeratopathy)：病史：有上皮性角膜炎病因：既不是免疫性的，也非感染因素，而是角膜神經(jīng)損傷、淚液減少所致；長(zhǎng)期的局部用藥，尤其是抗病毒藥可加重角膜病變神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變病變特點(diǎn)：角膜表面粗糙、失去正常的光澤↓點(diǎn)狀上皮糜爛↓持續(xù)性上皮缺損：卵圓形，邊緣平滑↓基質(zhì)潰瘍：稱神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性潰瘍，潰瘍?nèi)猿事褕A形，且邊緣平滑，基底部呈灰白色混濁，邊緣隆起增厚，此乃局部上皮細(xì)胞堆積所致。并發(fā)癥：新生血管、基質(zhì)瘢痕、壞死、穿孔以及繼發(fā)細(xì)菌感染。單純皰疹病毒性角膜炎(HSK)基質(zhì)型淺中基質(zhì)型深基質(zhì)型（盤狀角膜炎）深基質(zhì)型（基質(zhì)壞死型）多有上皮性角膜炎史，存留于基質(zhì)內(nèi)的病毒抗原觸發(fā)了抗原-抗體-補(bǔ)體等一連串的炎癥反應(yīng)基質(zhì)浸潤(rùn)、盤狀水腫

免疫環(huán)

前房的炎癥反應(yīng)、基質(zhì)新生血管

病毒直接侵犯角膜基質(zhì)并復(fù)制，加之宿主機(jī)體嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致角膜基質(zhì)的炎性損傷臨床表現(xiàn)：角膜潰瘍、壞死致密的基質(zhì)層浸潤(rùn)角膜變薄甚至穿孔單純皰疹病毒性角膜炎(HSK)內(nèi)皮型：病毒介導(dǎo)的免疫性炎癥反應(yīng)

角膜基質(zhì)水腫，但并不伴有基質(zhì)浸潤(rùn)水腫區(qū)的角膜后沉著物（KP）

相應(yīng)區(qū)域的基質(zhì)和上皮水腫虹膜炎而非水腫區(qū)的角膜后則沒(méi)有KP單純皰疹病毒性角膜炎(HSK)治療HSK治療藥物治療上皮型HSK局部頻繁滴用抗病毒滴眼液，禁止使用糖皮質(zhì)激素滴眼液基質(zhì)型HSK在局部和全身抗病毒藥物治療有效的情況下，適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素滴眼液內(nèi)皮型HSK局部和全身抗病毒藥物和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，治療期間要密切監(jiān)測(cè)眼壓變化各型HSK治療的后期，應(yīng)加用人工淚液以緩解眼部不適癥狀反復(fù)發(fā)作者應(yīng)口服抗病毒藥物預(yù)防復(fù)發(fā)手術(shù)治療羊膜移植術(shù)、結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)、深板層角膜移植術(shù)及穿透角膜移植術(shù)原發(fā)感染：多在兒童期發(fā)病原發(fā)感染三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)以及角膜組織內(nèi)形成潛伏感染。病毒潛伏抵抗力下降常因上呼吸道感染、月經(jīng)期或過(guò)度疲勞等誘因發(fā)病病毒活化角膜損害，并導(dǎo)致角膜知覺(jué)減退復(fù)發(fā)細(xì)胞免疫功能低下是誘發(fā)/導(dǎo)致復(fù)發(fā)的主要因素

感染性角膜病臨床診療專家共識(shí)(2011年)中華眼科雜志2012抗病毒、增強(qiáng)免疫，防止復(fù)發(fā)是重要的臨床治療目標(biāo)常見亞型α1b（運(yùn)德素）α2aα2b基因來(lái)源于健康中國(guó)人白細(xì)胞西方人骨髓瘤細(xì)胞西方人白細(xì)胞藥物抗原性（副作用）最小最大中度干擾素α-1b是中國(guó)人主要的抗病毒亞型，與中國(guó)人同源性最高干擾素作為一種生物制劑，愈接近人體自然狀態(tài)，治療效果愈好，同時(shí)不良反應(yīng)也越少、越輕干擾素α-1b，最適合中國(guó)人的干擾素干擾素受體干擾素2’-5’A合成酶磷酸二酯酶蛋白激酶NK細(xì)胞免疫應(yīng)答CTL細(xì)胞B細(xì)胞病毒mRNA降解病毒蛋白翻譯抑制病毒蛋白合成起始抑制激活殺傷促進(jìn)增殖活化成熟清除病毒組織細(xì)胞抗病毒蛋白免疫細(xì)胞抑制病毒復(fù)制增強(qiáng)免疫清除巨噬細(xì)胞增強(qiáng)吞噬運(yùn)德素（α1b）雙重抗病毒機(jī)制通過(guò)產(chǎn)生抗病毒蛋白及激活免疫雙向機(jī)制，起到清除病毒的作用IFN-α1b的抗病毒作用機(jī)制示意圖重組人干擾素一oLlb在兒科的臨床應(yīng)用專家共識(shí)運(yùn)德素獨(dú)有的臨床特性：安全強(qiáng)效抗病毒，更強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子STAT1表達(dá)高于其它型運(yùn)德素?唯一可增加單核細(xì)胞MHC-I、II同時(shí)表達(dá)，免疫吞噬作用更強(qiáng)最適合中國(guó)人自然狀態(tài)，臨床安全性最好無(wú)自身免疫和耐藥產(chǎn)生免疫效應(yīng)強(qiáng)抗原性低中和抗體產(chǎn)生最少抗病毒作用強(qiáng)侯云德.干擾素的不同亞型與臨床應(yīng)用.全國(guó)第一屆基因工程干擾素臨床應(yīng)用研討會(huì)論文報(bào)告.1992盧年芳.不同亞型干擾素α的抗乙型肝炎病毒活性研究.中華肝臟病雜志.2009采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性平行對(duì)照臨床試驗(yàn)的方法，評(píng)價(jià)了北京三元基因工程有限公司研制的重組人干擾素α1b滴眼液治療單純皰疹病毒性角膜炎的臨床療效和安全性。結(jié)論：運(yùn)德素?滴眼液治療單純皰疹性角膜炎療效確切、安全性高，對(duì)于其它抗病毒藥物耐藥，反復(fù)發(fā)作，遷延不愈的角膜炎具有更好的療效。運(yùn)德素?滴眼液治療單純皰疹性角膜炎注冊(cè)臨床研究運(yùn)德素?滴眼液較其他α1b干擾素滴眼液安全有效運(yùn)德素?滴眼液卓越品質(zhì)更優(yōu)療效，更高安全生物學(xué)活性高于藥典標(biāo)準(zhǔn)20%藥典標(biāo)準(zhǔn)：不低于8.0×106IU/mg；運(yùn)德素標(biāo)準(zhǔn)：不低于1.0×107IU/mg。有效期比藥典標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)6個(gè)月藥典標(biāo)準(zhǔn)：有效期18個(gè)月；運(yùn)德素標(biāo)準(zhǔn)：有效期24個(gè)月純度高于藥典標(biāo)準(zhǔn)15%藥典標(biāo)準(zhǔn)：純度不低于80%；運(yùn)德素標(biāo)準(zhǔn)：純度不低于95.0%相比藥典增加4項(xiàng)質(zhì)控項(xiàng)目外源性DNA殘留量：被限定在10ng/劑量以下。宿主菌蛋白殘留量：被限定在不高于0.10%殘余抗生素活性：規(guī)定不得檢出抗生素活性。異常毒性試驗(yàn)：采用異常毒性試驗(yàn)。更高生物活性更嚴(yán)苛質(zhì)控更長(zhǎng)有效期更高純度標(biāo)