PARP抑制劑（niraparib）、IMGN853及免疫治療在卵巢癌綜合治療中的價值

PARP抑制劑（niraparib）、IMGN853及免疫治療在卵巢癌綜合治療中的價值主要內(nèi)容1卵巢癌的治療現(xiàn)狀2PARP抑制劑3IMGN8534Nivolumab5小結(jié)1卵巢癌的主要治療方法卵巢癌手術(shù)放療？化療主要治療方法：手術(shù)化療放療？卵巢癌的治療現(xiàn)狀3個70%：超過70%的患者確診時已屬晚期；約70%的患者在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)；約70%的卵巢癌死亡患者為晚期高級別卵巢漿液性癌；盡管臨床廣泛開展規(guī)范化治療，但大多數(shù)卵巢患者最終死于腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥；晚期患者的5年生存率一直徘徊在30～40%左右；卵巢癌的治療進入平臺期！Lancet，2009，374(9698)：1371-1382．NEnglJMed，2010，363(10):943-953．Cancerstatistics,2014.CACancerJClin,2014,64(1):9-29.2PARP抑制劑聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)其主要功能參與單鏈DNA損傷修復(fù)。BRCA1和BRCA2蛋白產(chǎn)物在DNA雙鏈斷裂修復(fù)的細胞反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。PARP抑制劑和具有BRCA1或BRCA2蛋白缺陷的兩種作用相結(jié)合，就會發(fā)生“化學(xué)合成致死”。阿斯利康的olaparib、Tesaro的niraparib、BioMarinPharma的BMN673、ClovisOncology的rucaparib、AbbVie的veliparib五個，基本都是針對BRCA1/2突變型卵巢癌化療失敗后的患者；口服奧拉帕尼400mg、2次/d組2011年NEnglJMed中位PFS奧拉帕尼11.2m安慰劑4.3m在安全性方面，長期服用研究藥物的安全性較好。常見不良反應(yīng)仍然是惡心、乏力、嘔吐、貧血等；FDA奧拉帕尼批準(zhǔn)其用于治療既往經(jīng)至少3次化療失敗、有鉑敏感復(fù)發(fā)者的晚期卵巢癌，歐盟EMA則批準(zhǔn)其作為鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌經(jīng)化療有效后的維持治療。2016年ASCO5年OS奧拉帕尼34.9m安慰劑30.2m（HR＝0.62，P＝0.002480）奧拉帕尼(olaparib)是第一個在卵巢癌的臨床研究中取得較好療效的PARP抑制劑NiraparibNiraparib是一種選擇性的PARP1和PARP2抑制劑；2016年：美國波士頓生物技術(shù)有限公司TesaroNiraparib三期臨床試驗。鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者(n=553)PDNiraparib300mg/d安慰劑150mg/dR2:1PD分層因素：gBRCA主要終點：PFS（RECISTv1.1,獨立審查）NOVA是一項國際多中心、雙盲、安慰劑對照、III期研究，共入組553例患者，根據(jù)生殖系BRCA（gBRCA）的突變狀態(tài)進行分組，每組各77例，攜帶種系BRAC突變(203例)和非種系BRCA突變(350例)Niraparib

vs安慰劑治療鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效（NOVAⅢ期）NEnglJMed2016;375:2154-2164攜帶BRCA突變(n=203)PDNiraparib

300mg/dn=138安慰劑150mg/dn=65RPD主要終點：PFS（RECISTv1.1,獨立審查）NEnglJMed2016;375:2154-2164攜帶BRCA突變無攜帶BRCA突變(n=350)PDNiraparib300mg/dn=234安慰劑150mg/dn=116RPD主要終點：PFS（RECISTv1.1,獨立審查）NEnglJMed2016;375:2154-2164無攜帶BRCA突變主要終點：PFS中位PFSNiraparib21.0m安慰劑5.5mGermlineBRCAMutation(HR0.27P<0.001)PFS延長了15.5m中位PFSNiraparib9.3m安慰劑3.9mNoGermlineBRCAMutation(HR0.45P<0.001)PFS延長了5.4m中位PFSNiraparib12.9m安慰劑3.8mNoGermlineBRCAMutationwithHRDPositivity(HR0.38P<0.0001)homologousrecombinationdeficiency(同源重組修復(fù)缺陷HRD)PFS延長了9.1m不良反應(yīng)Niraparib組最常見（≥10%）的3/4級治療相關(guān)不良事件包括血小板減少（33.8%）、貧血（25.3%）和嗜中性粒細胞減少（19.6%），均可得到控制。Niraparib組和安慰劑組發(fā)生骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的急性髓性白血病（MDS/AML）的患者比例分別為1.4%和1.1%。治療中未見死亡報道。Rucaparib(口服的PARP-1/2/3多靶點抑制劑)rucaparib，600mgbidORRPFSRucaparib54%9.2m3/4級不良反應(yīng)包括：貧血（10%）、血紅蛋白下降（25%）、疲勞/無力（11%）、ALT/AST增加（11%）。轉(zhuǎn)氨酶的升高未引起相應(yīng)癥狀，可逆且不造成膽紅素的增加。由于Rucaparib引起相關(guān)不良反應(yīng)而停藥的患者占8%。骨髓增生異常綜合征的發(fā)生率為0.3%。2016年12月美國FDA快速審批結(jié)果批準(zhǔn)其用于BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)卵巢癌患者（既往至少接受2種化療方案）。這是FDA批準(zhǔn)的第2個用于BRCA突變卵巢癌的PARP抑制劑。rucaparib是作為復(fù)發(fā)后的直接治療。3IMGN853IMGN853是人源性抗葉酸受體α單抗與微管蛋白-干擾物美登素DM4偶聯(lián)形成的抗體-藥物偶聯(lián)物IMGN853,aFolateReceptor-a(FRa)–TargetingAntibody–DrugConjugate,ExhibitsPotentTargetedAntitumorActivityagainstFra-ExpressingTumors.MolCancerTher,2015,14(7),1605-1613.鉑類耐藥的、葉酸α受體陽性（有≥25%的腫瘤細胞存在中等強度以上染色）的上皮性卵巢癌（43）、輸卵管癌、腹膜癌患者(n=46)IMGN8536.0mg/kgq3周R主要終點：PFS（RECISTv1.1,獨立審查）美國俄克拉荷馬大學(xué)健康醫(yī)學(xué)中心的KathleenN.Moore等報告的一項Ⅰ期擴展性隊列研究顯示：MirvetuximabSoravtansine（IMGN853）在鉑類耐藥的卵巢癌患者中安全性和有效性可控，尤其是在較少的初治患者中顯示出最明顯的療效IMGN853試治葉酸受體α陽性且鉑類耐藥的卵巢癌Ⅰ期研究SafetyandActivityofMirvetuximabSoravtansine(IMGN853),aFolateReceptorAlpha–TargetingAntibody–DrugConjugate,inPlatinum-ResistantOvarian,FallopianTube,orPrimaryPeritonealCancer:APhaseIExpansionStudy。JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2016FRaExpressionCRPRSDPDNDORRLow0260122.2%Medium04182028.6%High15142126.1%Total111284226.1療效總體客觀緩解率為26%，其中包括1例完全緩解，11例部分緩解。PFS中位無進展生存時間為4.8個月，中位緩解時間為19.1周IMGN853N46中位PFS(月)4.8中位PFS（月）1-3線6.7≥43.9不良反應(yīng)治療相關(guān)不良反應(yīng)較為輕微，最常見的輕度不良事件（2級及以下）包括：腹瀉（44%）、視力模糊（41%），惡心（30%）和乏力（30%）。3級不良反應(yīng)包括2例（4%）高血壓及2例（4%）乏力患者。6周期應(yīng)用后SfetyandActivityofMirvetuximabSoravtansine(IMGN853),aFolateReceptorAlpha–TargetingAntibody–DrugConjugate,inPlatinum-ResistantOvarian,FallopianTube,orPrimaryPeritonealCancer:APhaseIExpansionStudy典型病例復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授述評：

與傳統(tǒng)的細胞毒性藥物相比，靶向治療具有副作用較小、針對性較強的特點，更有利于個體化治療的腫瘤患者。葉酸受體α在上皮性卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌中具有較高的表達率，因此葉酸受體結(jié)合藥物在卵巢癌靶向治療中具有一定前景。上述Ⅰ期臨床研究初步證實了IMGN853在鉑類抵抗卵巢癌患者中具有較好安全性及有效性，進一步有效、安全用藥方案的確定有賴于大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗開展。

4Nivolumab抗原特異性T細胞反應(yīng)是由共刺激與共抑制信號共同調(diào)節(jié)的，靶向免疫檢查點治療可阻斷共抑制信號，增強抗腫瘤效應(yīng)。目前藥物研發(fā)主要的免疫檢查點通路包括PD-1/PD-L、CTLA-4通路。卵巢癌的免疫治療現(xiàn)狀“松開T細胞的剎車”，提高T細胞抗腫瘤活性PD-1PD-L1CTLA-4在T細胞，抗原呈遞細胞及腫瘤細胞表面，有大量的受體及配體起到抑制腫瘤細胞活化的功能，其意義是將免疫應(yīng)答維持在適當(dāng)?shù)膹姸确秶畠?nèi)有著阻滯免疫檢查點功能的抗體可以調(diào)動大量的T細胞活化，清除腫瘤細胞免疫檢查點（immunecheckpoints）免疫檢查點抑制劑

Nivolumab單藥一線治療鉑類耐藥的卵巢癌的安全性和有效性研究安全性3、4級不良反應(yīng)8例抗腫瘤活性O(shè)RR:15%DCR:45%mPFS:3.5mOS:20m鉑類耐藥的卵巢癌（n=20）1或3mg/kgq2wHamanishiJ,

MandaiM,

IkedaT，etal.JClinOncol,2015,33(34):4015-不良反應(yīng)Nivolumab在試驗中的3/4級治療相關(guān)不良事件包括3例淋巴細胞減少（10.0%）、2例白蛋白減少（10%）和3例貧血（20.0%）等，不良反應(yīng)均可得到控制。療效ORRDCROS1mg/kg10%50%16.1m3mg/kg20%40%NR全組15%45%20.0m藥物試驗編號試驗階段入組人群病例數(shù)研究結(jié)果主要不良反應(yīng)BMS-936559NCT00729664Ⅰ復(fù)發(fā)卵巢上皮癌17PR:6%SD:18%滴注反應(yīng)；腎上腺功能不全Nivolnmab-Ⅱ鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌20CR:10%PR:5%SD:30%淋巴細胞減少；低蛋白血癥；轉(zhuǎn)氨酶升高等PembrolizumabNCT02054806Ⅰ