精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代有關(guān)NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的思考

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代有關(guān)NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的思考腦轉(zhuǎn)移在肺癌及惡性腫瘤中的發(fā)生率腦轉(zhuǎn)移在腫瘤的診療過程中并不少見1可在診斷時(shí)與原發(fā)病同時(shí)存在可在治療過程中繼發(fā)出現(xiàn)肺癌是引起顱腦轉(zhuǎn)移最常見的腫瘤類型1在肺癌中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率223%~65%1.肺癌診斷治療學(xué)，石遠(yuǎn)凱主編人民衛(wèi)生出版社，pp347.2.WenPY,etal.Treatmentofmetastaticcancer.DevitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.6thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2001:2655-2670.單純對(duì)癥治療，中位生存僅4周積極治療后生存期可明顯延長(zhǎng)，但預(yù)后仍非常差RPA分級(jí)類型中位生存期治療策略I級(jí)年齡<65歲KPS≥70原發(fā)腫瘤被控制沒有顱外轉(zhuǎn)移7.1月適合積極治療II級(jí)除I、III級(jí)以外4.2月部分適合積極治療III級(jí)KPS<702.3月不適合手術(shù)治療RPA=Recursivepartitioninganalysis,遞歸分割分析，將預(yù)后分為3級(jí)。肺癌診斷治療學(xué)，石遠(yuǎn)凱主編人民衛(wèi)生出版社，p348.腦轉(zhuǎn)移瘤患者的分級(jí)與預(yù)后藥物對(duì)癥治療局部治療手術(shù)放療全身藥物抗腫瘤治療藥物以鉑類為基礎(chǔ)培美曲塞替莫唑胺EGFR抑制劑：厄洛替尼，吉非替尼ALK抑制劑：克唑替尼，色瑞替尼，艾樂替尼肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療單發(fā)病灶

SECorSRT+WBRTvs.WBRT：40周vs.15周多發(fā)病灶激素+WBRT中位生存：4月肺癌腦轉(zhuǎn)移的放射治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移單純WBRTWBRT+SRS

WBRT+化療

WBRT+放療增敏

ORR≥60%；1年生存率：10~20%；OS：3-6月RTOG9508研究表明：僅延長(zhǎng)了單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的生存WBRT+化療不延長(zhǎng)生存莫特沙芬釓、乙丙昔羅等目前僅限于臨床試驗(yàn)。全腦放療（WBRT）是當(dāng)前多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案WenPY,etal.Treatmentofmetastaticcancer.DevitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.6thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2001:2655-2670.WBRT在腦轉(zhuǎn)移瘤中的作用

傳統(tǒng)認(rèn)為化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶作用有限血腦屏障的存在化療的主要作用是控制原發(fā)灶及其他轉(zhuǎn)移灶

長(zhǎng)久以來對(duì)化療治療腦轉(zhuǎn)移的探討較少多數(shù)大型臨床研究排除了腦轉(zhuǎn)移患者肺癌腦轉(zhuǎn)移的化學(xué)治療

藥物 腦脊液/血漿濃度

Vp-16 2-10%

鉑類

25%紫杉醇 0.12-8.3%吉西他濱 6.7%

傳統(tǒng)化療藥物難以透過血腦屏障？鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療小樣本臨床研究初治、腦轉(zhuǎn)移患者方案例數(shù)顱內(nèi)病灶有效率總生存VP16+DDP14330%32WGemzar+NVB+CBP22245%33WPac+DDP+Gemzar/NVB32638%21.4WFranciosiV,etal.Cancer,1999,85:1599-605.BernardoG,etal.CancerInvest,2002,20(3):293-302.CortesJ,etal.Oncology,2003,64(1):28-35.順鉑為基礎(chǔ)的化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶有效率與原發(fā)灶相似腦轉(zhuǎn)移患者生存也與其他部位轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者相似傳統(tǒng)化療藥物療效替莫唑胺前藥口服后迅速被小腸吸收，由于分子量小(194Da)，能很快透過血腦屏障(CSF/血漿=30%)。

隨即在細(xì)胞內(nèi)自發(fā)水解成MTIC，MTIC進(jìn)一步分解為甲基化重氮陽離子，將甲基轉(zhuǎn)移到DNA上，

引起DNA蓄積性損傷，阻斷DNA合成及修復(fù)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞8。1.MutterNetal.Temozolomide:amilestoneinneuro-oncologyandbeyong?ExpertRev.AnticancerTher.2006(8):1187-1204.2.WesolowskiJRetal.Temozolomide(Temodar).AJNRAmJNeuroradiol31:1383-84.Sep2010.泰道?(替莫唑胺)的作用機(jī)制體循環(huán)生理Ph條件下自發(fā)水解細(xì)胞凋亡DNA甲基化細(xì)胞核細(xì)胞質(zhì)泰道?(替莫唑胺)3-甲基-（三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺泰道?(替莫唑胺)泰道?(替莫唑胺)給藥后腫瘤病灶和正常腦組織的AUC值1研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究，運(yùn)用PET系統(tǒng)分析方法觀察替莫唑胺在腫瘤組織和正常腦組織中的藥物濃度分布。7名復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者分為3組：A組TMZ100mg/m2/d5/28，B組TMZ200mg/m2/d5/28，C組75mg/m2/d，連續(xù)治療7周。

所有患者均進(jìn)行2次PET顯像，第1次在開始治療前，第2次在替莫唑胺治療后的第1個(gè)療程，靜脈注射11C-TMZ1.1ug

(53GBq/umol)，對(duì)采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行Bootstrap分析，計(jì)算AUC值(血藥濃度-時(shí)間曲線下面積)。1RossoLetal.Anewmodelforpreditionofdrugdistributionintumorandnormaltissuespharmacokineticsoftemozolomideingliomapatients.CancerRes2009:69:(1):120腫瘤病灶內(nèi)藥物濃度高于正常腦組織內(nèi)藥物濃度泰道?分布于腫瘤病灶1AntonadouD.PhaseIIrandomizedtrialoftemozolomideandconcurrentradiotherapyinpatientswithbrainmetastases.JClinOncol.20:3644-3650.隨后的Ⅲ期多中心隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)WBRT聯(lián)合TMZ治療組有效率明顯提高，而OS無顯著改善。替莫唑胺(TMZ)治療腦轉(zhuǎn)移性瘤療效NCCN指南2015版推薦：---復(fù)發(fā)的局限性（病灶數(shù)為1-3）---多發(fā)性（病灶數(shù)＞3）“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly腦轉(zhuǎn)移化療NCCN指南2015版推薦替莫唑胺為標(biāo)準(zhǔn)化療藥物(5/28方案)？如何評(píng)估同步放化治療腦轉(zhuǎn)移療效KimDY,LeeKW,YunT,etal.OncolRep.2005;14(1):207-11FrancisS.Collins(美國(guó)NIH主任)HaroldVarmus(諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國(guó)NCI所長(zhǎng)、前任美國(guó)NIH主任)CollinsFS.NEnglJMed.2015;372(9):793-5精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)JThoracOncol.2014;9(2):195-9.手術(shù)切除的肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

HR=4.49,95%CI:1.20–16.80p=0.02602040monthsCumulativeincidence00.511.52BrainmetastasesaccordingtoEGFRmutationWildEGFRmutantEGFREGFR突變患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加349%EGFR突變NSCLC患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移前瞻性研究評(píng)估EGFRTKI治療EGFR19外顯子或21外顯子突變非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效－反應(yīng)率：70.0%－mPFS：6.6月(95%CI:0.0-14.7)

－mOS：19.8months(14.1-25.6)根據(jù)19或21位外顯子：19位外顯子突變21位外顯子突變P值PFS（月）144.60.031OS（月）15.919.80.498K.Kim,etal.ASCO2011,Abs.7606結(jié)論：1）對(duì)于EGFR19外顯子或21外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，

EGFRTKI治療有效。2）EGFR19外顯子突變患者能有更好的疾病控制。EGFR突變類型與腦轉(zhuǎn)移瘤TKIs治療療效EGFR突變類型與腦轉(zhuǎn)移瘤TKIs治療療效NSCLC腦轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶EGFR突變

一致性研究NSCLC原發(fā)灶與腦轉(zhuǎn)移灶EGFR活性突變不一致率：16.14%HuN&YangZZ.Medicine(Baltimore).2015;94(5):e375.LDA降維ROCcurvesfor13clinicalfeaturesandSVMallmodelSVM分類模型重復(fù)性和穩(wěn)定性測(cè)試HuN&YangZZ.Medicine(Baltimore).2015;94(5):e375.構(gòu)建腦轉(zhuǎn)移灶EGFR突變預(yù)測(cè)模型1.ChristianGrommes,etal.Neuro-Oncology,24,20112.DhruvaN,etal.JClinOncol,2009,27(22):e31-2.CNS腦轉(zhuǎn)移——藥代動(dòng)力學(xué)耐藥TogashiYetal.CancerChemotherPharmacol.2012,70(3):399-405同一研究結(jié)果的直接比較血腦屏障透過率和腦脊液濃度

特羅凱vs.吉非替尼CumulativeincidenceofCNSprogressionAllpatients

(n=279)(A);Patientswithoutpreexistingbrainmetastases

(n=233)(C);Patientswithpreexistingbrainmetastases

(n=46)(E).BMCCancer.submitted克服TKIs耐藥方法選擇(1)提供CSF藥物濃度JackmanDV,etal.Oncotarget.2015;6(6):4527-36.

接受常規(guī)厄洛替尼或其他EGFR-TKI治療

但仍發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移(腦和/或軟腦膜)或原

有CNS病灶進(jìn)展EGFR突變型肺癌患者。

脈沖劑量單藥厄洛替尼：中位劑量1500mg(900-1500mg)

QW

PR：6/9(67%)，SD：2/9(22%)，PD：1/9(11%)mTTP：2.7月，mOS：12月顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶未檢測(cè)到EGFR獲得性耐藥突

變基因。FigA:erlotinib150mg/日FigB:erlotinib600mg/4日FigA:erlotinib150mg/日FigB:erlotinib600mg/4日1.ChristianGrommes,etal.Neuro-Oncology,24,20112.DhruvaN,etal.JClinOncol,2009,27(22):e31-2.Erlotinib高劑量脈沖給藥KimDW,etal.2015ASCOAbstrat8016.AZD3759治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床前證據(jù)

腦轉(zhuǎn)移模型中的抗腫瘤活性ZouHY,etal.ProcNatlAcadSciUSA2015;112:3493-8PF-06463922/L1196M-ALKBoundstructureNHCrizotinibNNOFCICINH2NPF-06463922NNNNNOFH2NOCrizotinibPF-06463922ALKWTNIH3T3IC50(nM)801.5ALKL1196MNIH3T3IC50(nM)84321ROS1-CD74IC50(nM)110.24MDRBA/AB451.5CSForfreebrain:Freeplasma(rodent)-0.23-0.33LogD2.02.353X40X45XPF-06463922andCrizotinibPF-06463922(n=25)*Bestoverallresponse,?n(%)完全緩解明確的部分緩解未明確的部分緩解疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展4(16)3(12)2(8)9(36)6(24)OverallORR,?n(%)95%CI§9(36)(18–58)Includes

patientswith≥1CNSlesionatbaseline,andabaselineand≥1on-treatmenttumorassessment?PermodifiedRECIST1?Includesunconfirmedpartialresponses§Usingexactmethodbasedonbinomialdistribution顱內(nèi)病灶治療效果克服TKIs耐藥方法選擇(2)靶向作用于腦轉(zhuǎn)移瘤造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權(quán)圖像小腦有兩個(gè)有增強(qiáng)信號(hào)的轉(zhuǎn)移病灶把[C11]-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT

圖像和頭顱MRI圖像進(jìn)行整合：小腦的這兩個(gè)轉(zhuǎn)移病灶有明顯的[C11]-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒有[C11]-厄洛替尼濃聚厄洛替尼在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶有明顯濃聚而且明顯高于正常腦實(shí)質(zhì)JThoracOncol.2011;6:1287–1289厄羅替尼靶向作用于腫瘤細(xì)胞*克服TKIs耐藥方法選擇(3)增加腦轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞作用時(shí)間Unlikecrizotinibandceritinib,alectinibisnotasubstrateforP-gp

andtherefore

showsa

highbrain-to-plasmaratio1–4

20Radioactivityconcentrationfollowingadministrationof14C-labelledalectinib1Bi-directionaltransportofalectinibin

Caco-2cells1n=32.0x10-51.0x10-5Papp

(cm/s)ApicaltobasalBasaltoapicaln=1Concentration(ngeq/g)8006040 8

12 24 48 72

120 168Time(hours)PlasmaCerebrumCerebellum41.Kodama,etal.CancerChemotherPharmacol2014;2.Misra,etal.JPharmPharmSci2003;3.CrizotinibUSPI2014;4.CeritinibUSPI2014Digoxin=aknownP-gpsubstrate;Verapamil=P-gpinhibitor;Papp=apparentpermeabilitycoefficientAlectinibpenetratesintotheCNS

inpreclinicalmodels所有基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，包括可測(cè)量和不可測(cè)量病灶：根據(jù)RECICTv1.1標(biāo)準(zhǔn)不可測(cè)量病灶：只能評(píng)估為CR，非CR/PD，非PD數(shù)據(jù)分析更新截止至2015.1.8可測(cè)量的腦轉(zhuǎn)移患者(N=35)所有腦轉(zhuǎn)移患者*(N=84)IRC評(píng)估的中樞神經(jīng)緩解率應(yīng)答患者(ORR%)20(57.1)36(42.9)完全緩解7(20.0)23(27.4)部分緩解13(37.1)13(15.5)疾病穩(wěn)定10(28.6)34(40.5)疾病進(jìn)展3(8.6)7(8.3)缺失/未評(píng)估2(5.7)7(8.3)疾病控制率(%)85.7%83.3%[95%CI][69.7；95.2][73.6；90.6]Alectinib對(duì)ALK+NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者

高緩解率和疾病控制率Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.克服TKIs耐藥方法選擇(4)換藥治療2009年3月25日：

歐盟取消了說明書限制,允許未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗2011～2013年：非小細(xì)胞肺癌NCCN指南在討論部分提出:貝伐單抗可以用于CNS轉(zhuǎn)移灶已在治療的患者2015年7月1日：

CFDA批準(zhǔn)了貝伐單抗中國(guó)NSCLC適應(yīng)癥，也未禁止腦轉(zhuǎn)移患者使用貝伐單抗總共>13,000例各種腫瘤的患者543例患者腦轉(zhuǎn)移543例患者中,只有7例(1.3%)發(fā)生腦出血;無5級(jí)事件BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.貝伐珠單抗為基礎(chǔ)方案治療腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后腦出血發(fā)生率極低(基于>13000例各種腫瘤類型患者的安全性數(shù)據(jù))BesseB,etal.ClinCancerRes.2015;21:1896-903primarytumoursandmetastasesprimarytumoursbrainlesionsextracraniallesions一線二線First-linetreatmentwithbevacizumabpluscarboplatinandpaclitaxel.研究設(shè)計(jì)ORRPFS和OSPFS=6.7月OS=16.0月ORR=62.7%ORR=61.2%ORR=64.2%BRAIN研究IV期非鱗NSCLC患者，未經(jīng)治療無癥狀腦轉(zhuǎn)移克服TKIs耐藥方法選擇(5)探索性研究聯(lián)合治療方案NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療指南KniselyJP,etal.RTOG0118.IntJRadiatOncolBiolPhys.2008;71(1):79-86.進(jìn)一步提高WBRT療效是攻克肺癌腦轉(zhuǎn)移的必由之路WBRT后由于腦轉(zhuǎn)移所致患者死亡Int.J.Cancer:133,2277–2283(2013)VC2013UICC腦轉(zhuǎn)移厄洛替尼與WBRT聯(lián)合腦部對(duì)TKI耐受性良好WBRT破壞血腦屏障厄洛替尼CSF中的濃度多部位轉(zhuǎn)移需要WBRT厄洛替尼放射增敏效應(yīng)厄羅替尼與WBRT靶放聯(lián)合理論依據(jù)SperdutoPW,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2013;85(5):1312-8.13.4,6.3,and6.1months,respectivelyArm1:WBRT+SRS;Arm2:WBRT+SRS+TMZ;Arm3:WBRT+SRS+ETNTTPandPSat6monthswerebetterintheArm1.Grade3to5toxicitywas11%,41%,and49%inarms1,2,and3,respectively(P<.001).三種治療方式聯(lián)合應(yīng)用：臨床研究提前終止RTOG0320研究研究年份研究類型N治療療效終點(diǎn)OlmezI,etal.2010回顧性分析8WBRT：37.5Gy/15f,40Gy/20for35Gy/14f厄洛替尼：150mg/d，3周-12月6名隨訪患者：3人PR，2人SD，1人PDLindJS,etal.2009I期單臂11WBRT：30Gy/10f厄洛替尼：4名患者100mg/d;7名患者150mg/d(放療前一周開始，放療期間持續(xù)，之后維持)隨訪7名患者：5人PR，2人SDZhuangH,etal.