腫瘤逃避機制課件

腫瘤免疫腫瘤免疫學(xué)(tumorimmunology)：

研究腫瘤及其相關(guān)分子的免疫原性、機體對腫瘤的免疫應(yīng)答、機體免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤的免疫學(xué)診斷和免疫防治的科學(xué)?！懊庖弑O(jiān)視”(immunosurveillance)學(xué)說:

免疫系統(tǒng)可監(jiān)視腫瘤的發(fā)生并通過細胞免疫機制殺滅腫瘤，若免疫監(jiān)視功能低下則可能發(fā)生腫瘤。腫瘤逃避機體免疫攻擊的機制1．腫瘤抗原的免疫原性弱及抗原調(diào)變

(antigenmodulation)2．MHC抗原表達異常

3．腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉（如唾液粘多糖或封閉因子）

4．腫瘤抗原的加工、提呈發(fā)生障礙（LMP、TAP表達↓）

5．協(xié)同刺激分子及粘附分子表達下降(一)腫瘤細胞缺乏激發(fā)機體免疫應(yīng)答所必需的成分1．腫瘤抗原的免疫原性弱及抗原調(diào)變腫瘤抗原免疫原性弱抗原調(diào)變：宿主對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細胞表面抗原減少或丟失，進而不被免疫系統(tǒng)識別與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移相關(guān)腫瘤逃避機制EscapefromimmunosurveillanceLackofNeo-antigens腫瘤逃避機制抗原調(diào)變細胞內(nèi)化作用抗原抗體復(fù)合物脫落抗原脫落非補體固定的抗腫瘤抗體封閉2．MHC抗原表達異常MHC-I類抗原表達降低或缺失CTL不識別實驗中觀察到HLA-I類抗原減少或消失的腫瘤患者預(yù)后較差，轉(zhuǎn)移率較高實驗中用MHC-I類基因轉(zhuǎn)染細胞株，則其成瘤性及轉(zhuǎn)移率減低或消失腫瘤逃避機制EscapefromimmunosurveillanceLackofclassIMHC3．腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉表面抗原可能被某些物質(zhì)覆蓋，如高水平的唾液粘多糖或腫瘤激活的凝聚系統(tǒng)血清中的“封閉因子”封閉抗原表位

腫瘤逃避機制封閉因子：免疫促進或免疫增強作用封閉抗體----附于腫瘤細胞表面遮蓋腫瘤細胞抗原可溶性腫瘤抗原----封閉效應(yīng)細胞的抗原受體腫瘤抗原抗體復(fù)合物抗原部分與效應(yīng)細胞結(jié)合封閉效應(yīng)細胞抗體與腫瘤細胞表面抗原結(jié)合封閉腫瘤細胞腫瘤逃避機制EscapefromimmunosurveillanceTumorsshedtheirneo-antigens4．腫瘤抗原的加工、提呈發(fā)生障礙LMP、TAP表達↓：腫瘤抗原加工下調(diào)5．協(xié)同刺激分子及粘附分子表達下降腫瘤逃避機制EscapefromimmunosurveillanceLackofco-stimulatorymolecules

1、腫瘤逃逸(sneakingthrough)

腫瘤早期瘤細胞量少、不足以刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答。腫瘤生長至一定程度，形成瘤細胞集團，腫瘤抗原編碼基因突變→干擾或逃避機體對腫瘤抗原的免疫識別(二)腫瘤細胞的特殊性與異常免疫應(yīng)答腫瘤逃避機制2、免疫刺激（immunestimulating)機體對少量腫瘤細胞所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答不足以殺傷腫瘤，反而刺激瘤細胞生長。腫瘤營養(yǎng)因子：實驗證明，在某些腫瘤組織內(nèi)存在淋巴細胞，后者能為腫瘤細胞提供某些營養(yǎng)物質(zhì)并刺激腫瘤細胞生長。腫瘤抗原可作用于處在不同分化階段的抗原特異性淋巴細胞幼稚淋巴細胞接觸腫瘤抗原→誘發(fā)免疫耐受3、腫瘤抗原誘發(fā)免疫耐受腫瘤逃避機制4、免疫選擇在腫瘤形成過程中，某些對免疫監(jiān)視敏感的腫瘤被消滅，而不敏感的腫瘤細胞活下來機制可能為腫瘤抗原發(fā)生調(diào)變腫瘤逃避機制1.機體免疫系統(tǒng)功能障礙

2.惡性腫瘤直接或間接抑制機體免疫功能(三)免疫抑制作用

腫瘤逃避機制1、抑制性細胞大多數(shù)為抑制性T細胞(Ts)和抑制性巨噬細胞Ts體外培養(yǎng)中可釋放抑制性細胞因子，抑制CTL的細胞毒作用抑制性巨噬細胞可抑制LAK細胞與特異性抑制因子結(jié)合的巨噬細胞在接受相應(yīng)抗原刺激后，可釋放非特異性巨噬細胞抑制因子直接或間接抑制免疫系統(tǒng)腫瘤逃避機制2、淋巴因子產(chǎn)生異常與TH1/TH2漂移腫瘤的生長和進展與IFN-α和IL-2的產(chǎn)生呈負相關(guān)腫瘤組織多分泌TH2類細胞因子機體處于TH2細胞因子優(yōu)勢狀態(tài)（IL-10、IL-4）IL-10具有多種抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用，可保護腫瘤組織免受CTL殺傷IL-4是IL-10分泌的啟動因子之一腫瘤逃避機制3、免疫抑制因子的產(chǎn)生腫瘤來源的抑制因子：如前列腺素（PEG2）、甲胎蛋白等對免疫反應(yīng)中多種效應(yīng)細胞的功能均具有抑制作用腫瘤逃避機制可溶性IL-2受體可結(jié)合IL-2是一種活化T細胞的可溶性標(biāo)記物競爭IL-2可影響IL-2依賴的免疫應(yīng)答腫瘤逃避機制效應(yīng)細胞的功能異常NK細胞：PEG2可抑制NK的活性，多數(shù)腫瘤患者NK細胞活性都比較低下腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）：腫瘤增殖部位的效應(yīng)細胞多數(shù)為T細胞，即TIL。腫瘤逃避機制TIL最突出的特征是特異、高效地殺傷腫瘤活性和的IL-2依賴性TIL中還有B細胞、NK細胞等因TIL分化異常，缺乏其殺傷活性所需的細胞因子或腫瘤游離成分，故失去抗瘤作用。*瘤細胞高表達FasL→活化的腫瘤特異性T細胞（高表達Fas）凋亡

*瘤細胞內(nèi)Fas信號傳導(dǎo)分子獲得性缺陷