帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀

帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀第一頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀第二頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀只是在最近的10年神經(jīng)科醫(yī)生才開始關(guān)注臨床非運(yùn)動(dòng)癥狀第三頁，共四十四頁，2022年，8月28日抑郁驚恐發(fā)作疼痛綜合征其他非運(yùn)動(dòng)癥狀帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀睡眠障礙帕金森病精神癥狀自主癥狀腸道癥狀癡呆泌尿癥狀幻覺體位性低血壓嗅覺損害體溫異常第四頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病長期跟蹤研究

悉尼多中心研究(Helyetal,2005)一項(xiàng)溴隱亭與低劑量L-Dopa對比的研究中，經(jīng)過15-18年，剩余52個(gè)患者多見的左旋多巴抵抗癥狀有：

*認(rèn)知功能下降 84%

*癡呆 48%

*幻覺 50%

*抑郁 50%

*跌倒 81%

*窒息 50%

*體位性低血壓 35%

*尿失禁 41%(40%是家庭護(hù)理)第五頁，共四十四頁，2022年，8月28日情緒障礙快感缺乏，冷漠焦慮抑郁認(rèn)知障礙執(zhí)行障礙癡呆精神癥狀綜合動(dòng)作障礙多巴調(diào)節(jié)失調(diào)綜合征(hedonistichomeostaticdysregulation)punding

PD的神經(jīng)精神特性第六頁，共四十四頁，2022年，8月28日自主功能常見的癥狀(%)癥狀頻度Off獨(dú)立于運(yùn)動(dòng)狀態(tài)出汗645922灼熱感565014面部潮紅445927口干447025呼吸困難4090–吞咽困難408010便秘409010四肢冰冷405446流涎367217尿急3582–WitjasTetal.,Neuroloy2002;59:408-413第七頁，共四十四頁，2022年，8月28日運(yùn)動(dòng)異常夜間運(yùn)動(dòng)不能，震顫“關(guān)”期肌張力障礙RLS/PLMS睡眠結(jié)構(gòu)異常破裂？睡眠效率下降慢波睡眠減少REM睡眠下降RBD？呼吸系統(tǒng)異常PD的睡眠障礙----潛在原因第八頁，共四十四頁，2022年，8月28日自主功能紊亂直立性低血壓泌尿和性功能障礙便秘PD的感官癥狀------未知的運(yùn)動(dòng)癥狀與“關(guān)”期癥狀波動(dòng)有關(guān) （“關(guān)”期肌張力障礙相關(guān)疼痛）在“關(guān)”期覺察到的一種多巴胺缺乏引起的疼痛PD的自主功能紊亂第九頁，共四十四頁，2022年，8月28日早期帕金森病-神經(jīng)系統(tǒng)癥狀抑郁 >50%睡眠障礙 30-50%癡呆 >10%

在疾病晚期階段

精神異常 >20%藥物導(dǎo)致

(DLB?)第十頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病和抑郁常見的煩躁易激惹悲傷悲觀Suizidalthoughts？罕見的負(fù)罪感懲罰感失敗感妄想Suizidalaction？流行病學(xué)比例(4-70%)Lemke&Reiff2001第十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日抑郁癥狀在帕金森病中的發(fā)生率大約40%帕金森病在病程中有抑郁5%的抑郁癥狀發(fā)生在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前或運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的一年之內(nèi)；帕金森病抑郁患病率47%，發(fā)病率1.9%38%病人合并焦慮。

PD抑郁癥狀發(fā)生率第十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日門診帕金森病患者伴發(fā)抑郁比例高達(dá)47-57%

-抑郁在帕金森病患者中較常見

-年紀(jì)輕，疾病嚴(yán)重，病程長的PD患者更易伴發(fā)抑郁PD患者伴發(fā)抑郁癥狀L.Yap,etal.MovementDisorders.2006(suppl13):s103第十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日與抑郁關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)是5-HT（5–羥色胺）物質(zhì)，它產(chǎn)生于腦干中縫核。有抑郁PD病人的CSF中，5–HT代謝產(chǎn)物5–羥吲哚乙酸（5–HIAA）減低，多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA）和去甲腎上腺素（NE）代謝產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇（MHPG）減少；病理上，中縫核氨基酸脫羧作用減低。額葉眶面及尾狀核（DA，5–HT向新皮層投射經(jīng)路）代謝下降，PD合并抑郁主要是內(nèi)源性的。PD伴發(fā)抑郁：神經(jīng)遞質(zhì)改變第十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日“關(guān)期“非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥06121824抑郁左旋多巴血漿水平左旋多巴攝取Timeofday多巴胺能終端密度帕金森病病程ONOFF061218240612182406121824ModifiedfromScholzandOertel,1992;Deuschl,2002:OertelandFahn,2003無抑郁第十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日Maricleetal.,Neurology,1995

抑郁晚期PD中L-DOPA對于情緒和焦慮的影響第十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日抑郁對生活質(zhì)量的影響：與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，是指病人對疾病造成的影響的自我評估，對生活中自認(rèn)為重要部分的滿意程度，更注重反映患者自身的觀點(diǎn)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：影響帕金森病人生活質(zhì)量最大的因素為日常生活能力（UPDRRS

Ⅱ）及抑郁的程度。抑郁癥狀對PD病人的影響第十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病伴發(fā)抑郁的診治第十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病人有抑郁癥狀，絕大多數(shù)為輕至中等程度抑郁，且經(jīng)規(guī)范治療癥狀改善較快、較好；少數(shù)病人有自殺傾向及行為；抑郁癥狀與PD運(yùn)動(dòng)癥狀不相平行，也有學(xué)者持不同觀點(diǎn)；帕金森病抑郁癥狀可以是間發(fā)的，與正常的心境呈周期樣改變；？？不典型的抑郁與焦慮相合并，因此需同時(shí)抗焦慮治療；有帕金森病合并抑郁的亞型缺乏遺傳學(xué)支持。？？PD抑郁癥狀的特點(diǎn)第十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日CCMD–3標(biāo)準(zhǔn)：心境項(xiàng)低落為主要特征，且持續(xù)至少2周，且社會(huì)功能受損，給本人造成痛苦或不良后果，排除其他軀體或精神疾病。至少有下列癥狀中的4項(xiàng)對日常生活喪失興趣，無愉快感；精力明顯減退疲乏感；精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或者激越；自我評價(jià)過低，自責(zé)，或有內(nèi)疚感；聯(lián)想困難，自覺思考能力顯著下降失眠、早醒或睡眠過多。食欲下降，體重明顯減輕性欲減退反復(fù)出現(xiàn)想死念頭，或者有自殺自傷行為抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)第二十頁，共四十四頁，2022年，8月28日PD抑郁的治療劑末抑郁-左旋多巴-多巴胺受體激動(dòng)劑

獨(dú)立波動(dòng)？？

抑郁-多巴胺能藥物-三環(huán)類藥物-嗎氯貝胺-米氮平-SSRI-瑞波西汀第二十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索對PD伴發(fā)抑郁的療效第二十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日動(dòng)物模型顯示普拉克索具有抗抑郁特性適合劑量普拉克索在齒類動(dòng)物顯示抗抑郁抗焦慮anti–anhedonic特性第二十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索抑制成年大鼠的超聲發(fā)音？？ED50=0.09mg/kgs.c.NotaBene:這項(xiàng)測試不依賴運(yùn)動(dòng)行為 在這項(xiàng)測試中，只有D2受體被激活

D2拮抗劑、部分激動(dòng)劑或者D1受體激動(dòng)劑沒有顯示出作用

Bartoszyketal.,LifeSci1998;62:649-663動(dòng)物模型顯示普拉克索具有抗抑郁特性第二十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索對超聲發(fā)音的抑制作用Bartoszyketal.,LifeSci1998;62:649-663第二十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性普拉克索(0.1–1mg/kgp.o.daily)在慢性輕度壓力鼠模型的作用與傳統(tǒng)抗抑郁藥比較起效更快顯示普拉克索可有快速anti-anhedonic和抗抑郁效果Willneretal.,Psychopharmacology1994;115:454-462第二十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索在慢性輕度壓力模型的快速起效Willneretal.,Psychopharmacology1994;115:454-462與基線相比，使用普拉克索治療一周后，應(yīng)激動(dòng)物的蔗糖攝取增加；治療二周后，在治療與未治療動(dòng)物中存在明顯差異。第二十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索0.02-0.6mg/kgp.o在固定間隔調(diào)節(jié)鼠操作性行為的表現(xiàn)反映普拉克索的anti-anhedonic和抗抑郁作用。普拉克索在低應(yīng)答對照動(dòng)物中顯著增加操作性行為，而在高應(yīng)答組同樣的劑量則不會(huì)引起改變。？？在12小時(shí)的觀察期內(nèi)，普拉克索增加夜間活動(dòng)，且呈劑量相關(guān)性(0.6–40mg/kgp.o.)Lehr,Psychopharmacology2002;163:495-500普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性第二十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索在大鼠模型中的抗抑郁特性普拉克索(0.3和1.0mg/kgs.c.)在大鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中表現(xiàn)出抗抑郁樣作用。SSRIs類藥物，如舍曲林、西酞普蘭、氟西汀在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中沒有作用，但能夠加強(qiáng)普拉克索的抗抑郁樣作用。在普拉克索和抗抑郁藥（丙咪嗪、阿米替林）的聯(lián)合治療中誘發(fā)出比單藥治療更強(qiáng)的作用。1Majetal.,JNeuralTransm1997;104:525-533

2Maj,Rogoz,PolJPharmacol1999;51:471-475第二十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日大鼠和人相對應(yīng)的藥代和藥效學(xué)參數(shù)普拉克索對于鼠運(yùn)動(dòng)行為的有效劑量為0.3-1.0mg/kg在紋狀體損害的鼠中ED50

為0.4mg/kg。

同樣的劑量也觀察到有抗抑郁作用。大鼠口服普拉克索0.5mg/kg，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為5.4ng/ml，與人口服普拉克索的血藥濃度5.8ng/ml相似。(Wrightetal,1997)WrightCEetal.

ClinPharmacol1997;37:520-525第三十頁，共四十四頁，2022年，8月28日0%10%20%30%40%50%60%70%80%Placebo(n=23)Pramipexole0.26mg(n=27)Pramipexole0.7mg(n=23)Pramipexole3.5mg(n=15)Fluoxetine20mg(n=30)普拉克索對MDD？？的效果CorriganMHetal.DepressionandAnxiety2000,11:58-65Responder**PatientswithCGI-SIScore2orlessDurationoftreatment:8weeks雙盲，多中心，隨機(jī)研究(n=174)第三十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日weeks0123456789PlaceboPramipexole0.26mgPramipexole0.70mgPramipexole3.50mgFluoxetine20mg0-3-6-9-12-15自基線平均改變(HAM-D評分)*vsplacebo:p<0,05WashoutCorriganMHetal.,DepressionandAnxiety2000,11:58-65*

*普拉克索對MDD的效果第三十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日Prospectiveobservationalcohortstudy(n=657)Depression(SPES*)050100150200250300350400輕微中度嚴(yán)重?zé)o基線普拉克索平均劑量1.05mg/d治療9周*SPES:ShortParkinson‘sEvaluationScale ReichmannH.etal.CNSDrugs2003;17:965-973病例數(shù)普拉克索對PD病人伴發(fā)抑郁癥狀的療效第三十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索對PD病人的抗anhedonic療效*SHAPS-D:Snaith-Hamilton-Pleasure-Scale ReichmannH.etal.CNSDrugs2003;17:965-973MaximumpleasureSHAPS-D*ScoreTotalanhedonia6.522.9801234567891011121314baselineafter9weekspramipexolemeandose1.05mg/dp<0.0001Prospectiveobservationalcohortstudy(n=135)第三十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日一項(xiàng)治療頑固雙向抑郁的研究證據(jù)p<0.05Ham-Dresponder*(%)*>50%reductioninHAM-DGoldberg,etal.AmJPsychiatry2004;161:564-566第三十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日Goldberg,etal.AmJPsychiatry2004;161:564-566p<0.05ClinicalGlobalImpression

SeverityScore(0-7)一項(xiàng)治療頑固雙向抑郁的研究證據(jù)第三十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索與舍曲林對PD病人抑郁癥狀的療效的隨機(jī)比較 PPX SER性別(M/F) 17/16 18/16年齡(y) 64.7+8.3 68.0+6.5PD病程(y) 5.8+3.5 4.3+2.9UPDRSIII 27.2+12.0 27.0+10.9L-Dopa(mg/day)482+216 429+182HAMDScore 19.7+3.5 21.3+4.571screened67enrolledPPX33SER343227Completed12weeks1Lostfollowup1Lostfollowup5adverseevents1protocolviolationBarone,2004.第三十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索3個(gè)病人4個(gè)不良事件腹痛運(yùn)動(dòng)障礙甲減惡心嚴(yán)重副作用:0因副作用退出:0舍曲林8個(gè)病人11個(gè)不良事件腹痛、焦慮衰弱,腹瀉流感,惡心2心悸,震顫眩暈嚴(yán)重副作用:0因副作用退出:5個(gè)病人Barone,2004.副作用：普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀第三十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日Barone,P,inprepHAM-D171.05mg/d–3.15mg/d50mg/drandomized,singleblind,grou