成人慢性粒細(xì)胞白血病診療規(guī)范(2022年版)

成人慢性粒細(xì)胞白血病診療標(biāo)準(zhǔn)(2022年版)

一、概述

，慢性髓性白血病(CML,常稱為慢性粒細(xì)胞白血病)是骨髓造血

干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，常以外周血白細(xì)胞異常升高及

中性中、晚幼粒及成熟粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多

為其特征。95%以上的患者具有Ph染色體，全部的CML都有BCR

和ABL1基因重排。

以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為一線醫(yī)治藥物

使CML患者的10年生存率達(dá)85%?90%,尼洛替尼、達(dá)沙替尼等二

代TKI一線醫(yī)治CML能夠獲得更快更深的分子學(xué)反響，亦成為

CML患者的一線醫(yī)治藥物選擇。TKI醫(yī)治獲得延續(xù)穩(wěn)定的深度分子

學(xué)反響超過(guò)2年以上的患者，局部能夠獲得長(zhǎng)期的無(wú)醫(yī)治緩解(TFR,

treatmentfreeremission,),即功能性治愈。異基因造血干細(xì)胞移植

(allo-HSCT)曾經(jīng)是CML的一線醫(yī)治方案，但供者X、患者年齡、

移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等多種因素限制其應(yīng)用，逐漸成為TKI醫(yī)治失敗或不

耐受后的二線甚至三線醫(yī)治選擇。在CML的醫(yī)治中應(yīng)該在詳細(xì)評(píng)

估患者的全面情況后，向其推舉優(yōu)先醫(yī)治藥物選擇，參考患者的醫(yī)

治意愿，進(jìn)行下一步醫(yī)治。

二、診斷技術(shù)和應(yīng)用

(一)高危人群的監(jiān)測(cè)篩查

CML約占成人白血病的15%,全球年發(fā)病率約為

因。

2.CML與其他骨髓增殖性腫瘤鑒別

慢性粒細(xì)胞白血病與真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化及

原發(fā)性血小板增多癥同屬于骨髓增殖性腫瘤范疇。在其發(fā)病過(guò)程及

臨床表現(xiàn)方面有著相似的臨床特征，且可以相互轉(zhuǎn)化。

真性紅細(xì)胞增多癥以紅細(xì)胞增多為突出表現(xiàn)，伴有紅細(xì)胞增多

所致高粘血癥，并多有脾腫大等臨床表現(xiàn)；白細(xì)胞輕度增多，但一

般不超過(guò)50x1（P/L;血小板也有輕度增加，紅細(xì)胞容量明顯超

過(guò)正常值。N-ALP高，Ph染色體或bcr/abl融合基因?yàn)殛幮?95%患

者檢測(cè)到JAK2V617F突變。

原發(fā)性血小板增多癥以血小板增多為主f>450x109/L）同時(shí)

伴有血小板功能異常。白細(xì)胞輕度增多，多在50x109/L以下；嗜

酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞不增多。脾臟輕度腫大，中性粒細(xì)胞堿

性磷酸酶增高，無(wú)Ph染色體或bcr/abl融合基因，約50%患者檢測(cè)

至！JJAK2V617F^^O

原發(fā)性骨髓纖維化時(shí)患者多有貧血，脾多腫大且腫大程度與白

細(xì)胞數(shù)不成比例，即脾腫大顯著而白細(xì)胞僅輕度增多，或因脾功能

亢進(jìn)白細(xì)胞反而減少。外周血中易見稚嫩粒細(xì)胞及有核紅細(xì)胞，原

始細(xì)胞及各階段幼粒細(xì)胞甚至比骨髓中的比例還要多。成熟紅細(xì)胞

形態(tài)顯著異常，有淚滴樣改變或月牙形及盔甲形等。骨髓活檢有確

診價(jià)值。無(wú)Ph染色體或bcr/abl融合基因，約50%患者檢測(cè)到

JAK2V617F突變。

3.CML與其他慢性白血病鑒別

CML還應(yīng)與慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)、慢性嗜酸性粒細(xì)

胞白血病、嗜堿性粒細(xì)胞白血病、慢性粒單核細(xì)胞白血病

(CMML)、不典型CML相鑒別。

CNL少見，病情進(jìn)展緩慢，白細(xì)胞增高以成熟中性粒細(xì)胞為主,

N-ALP增高，無(wú)Ph染色體或BCR-ABL融合基因，且極少發(fā)生急

性變。

嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞白血病分別以各階段嗜酸性或嗜堿性粒細(xì)

胞增多為主要表現(xiàn)，且伴有嗜酸、嗜堿細(xì)胞形態(tài)異常。CML急變

期或加速期可發(fā)生嗜堿性粒細(xì)胞比例增多，假設(shè)CML發(fā)生嗜酸性

粒細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞急性變時(shí)，嗜酸或嗜堿性粒細(xì)胞比例應(yīng)超過(guò)

30%,且各階段中幼粒、嗜酸粒或嗜堿性粒細(xì)胞比例增多，并伴有

原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞增多。

CMML、不典型CML目前歸類于骨髓增殖性腫瘤/骨髓增生異

常綜合征的范疇，但其臨床特點(diǎn)及骨髓象極似CML,CMML除具有

單核細(xì)胞增多的特點(diǎn)外，CMML及不典型CML無(wú)Ph染色體或

BCR-ABL融合基因。

4.其他

CML的脾腫大還應(yīng)與肝硬化、血吸蟲病、黑熱病、霍奇金病、

肝糖原累積病等引起的脾大相鑒別。CML合并脾梗死引起的左上

腹劇痛應(yīng)與相關(guān)急腹癥相鑒別。但由于本病有特別血象，鑒別并不

困難。

(六)CML分期

1.慢性期

①外周血(PB)或骨髓(BM)中原始細(xì)胞＜10%。

②沒有到達(dá)診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)。

2.加速期

①外周血(PB)或骨髓(BM)中原始細(xì)胞占10%?19%。

②血中嗜堿細(xì)胞＞20%o

③與醫(yī)治不相關(guān)的延續(xù)血小板減少(＜100x109/L)或增高

OlOOOx109/L)o

④克隆演變。

⑤進(jìn)行性脾臟增大或WBC計(jì)數(shù)增高。

3.急變期

①外周血(PB)或骨髓(BM)中原始細(xì)胞＞20%o

②骨髓活檢原始細(xì)胞集聚。

③髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。

(七)CML預(yù)后分層

許多因素影響CML的慢性期及生存期。目前常用的評(píng)分系統(tǒng)

包含Sokal、Euro以及EUTOS(表1),均以臨床特

點(diǎn)以及血液學(xué)指標(biāo)作為預(yù)后評(píng)分因素。目前無(wú)明確數(shù)據(jù)推斷三種預(yù)

后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣，無(wú)論采取何種預(yù)后評(píng)估方法，建議對(duì)高危的患

者采納更為積極的醫(yī)治和監(jiān)測(cè)。

表1CML-CP預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)

Sokalscore低危中危高危

=exp0.0116（年齡-43.4歲）]<0.8>1,2

+0.0345（脾臟大小-7.51）+0.188（血

小板/700]2-0.563）+0.0887（原始細(xì)

胞-2.1）

Euroscore

0,666（年齡250歲）+（0.042x脾臟<780781-148>1480

大?。?1.0956（當(dāng)血小板＞15000

xlO9/L+（0.0584x原始細(xì)胞數(shù)）+

0.20399（當(dāng)嗜堿性粒細(xì)胞＞3%

+（0.0413x嗜酸性粒細(xì)胞）XI00

EUTOSscore

脾臟大小x4+嗜堿性粒細(xì)胞x7<87>87

血小板計(jì)數(shù)1x109%），年齡為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù)，原始

細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞為外周

血分類百分?jǐn)?shù)。全部數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在任何CML相關(guān)醫(yī)治開始前獲得。

四、醫(yī)治

(一)新診斷CML-CP患者的初始醫(yī)治：

CML醫(yī)治經(jīng)歷了放療、化療、免疫醫(yī)治、骨髓移植、分子靶

向醫(yī)治等一系列醫(yī)治措施，療效逐漸提高。放療、化療以改善病癥

為主，無(wú)法改變CML自然病程。二十世紀(jì)七十年代異基因造血干

細(xì)胞移植使得CML可以治愈，但受年齡和供者的限制僅約三分之

一患者有條件接受移植，并且移植物抗宿主病、感染、復(fù)發(fā)一直是

制約移植療效的三大難題。二十世紀(jì)八十年代初干擾素的應(yīng)用約

可使10?20%患者獲得細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解，以干擾素為根底的醫(yī)

治成為九十年代缺少移植條件的CML患者的醫(yī)治首選。二十世紀(jì)

九十年代末酪氨酸激酶抑制劑(TKI)甲磺酸伊馬替尼(Imatinib

mesylate,IM)成功用于臨床，成為CML醫(yī)治的里程碑，CML的醫(yī)

治進(jìn)入了分子靶向醫(yī)治時(shí)代。2022年國(guó)際上已公認(rèn)伊馬替尼是

CML慢性期的一線醫(yī)治,干擾素不再推舉作為CML的主要醫(yī)治選

擇，異基因移植退出CML一線醫(yī)治。隨著二代、三代TKI的出現(xiàn),

CML—線醫(yī)治TKI選擇更多樣，異基因造血干細(xì)胞移植也成為

CML二、三線醫(yī)治的選擇。依據(jù)患者的自身狀況及預(yù)后分層采納

個(gè)體化的恰當(dāng)醫(yī)治方案是提高療

效、延長(zhǎng)患者生存期最根本有效方法。

1.酪氨酸激酶抑制劑醫(yī)治

⑴一線TKI藥物種類

目前國(guó)際指南推舉新診斷CML慢性期患者的一線醫(yī)治藥物包

含伊馬替尼400mg/天，尼洛替尼600mg/天(300mg,2次/天)，達(dá)沙

替尼lOOmg/天。獲得中國(guó)SFDA批準(zhǔn)的一線醫(yī)治藥物為伊馬替尼

和尼洛替尼。三種藥物一線醫(yī)治的近期和遠(yuǎn)期療效見表2。

表2三種一線TKI藥物療效比擬

試驗(yàn)醫(yī)治Ccyr%MMR%EMR%EFS/PFS%OS%最長(zhǎng)

隨方

時(shí)司

10年0年

IRIS伊馬替尼8393808311年

n=3()4

2年5年5年

DASISION達(dá)沙替尼86768485915年

n=259

伊馬替尼8264848690

n=260

ENESTnd尼洛替尼87779195926年

300mg

Bid,

n=282

8577899796

尼洛替尼

400mgBid,

n=281

伊馬替尼7760679391

n=283

(2)如何選擇一線醫(yī)治藥物

新診斷CML-CP醫(yī)治選擇多樣，在標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)和正確支持

醫(yī)治情況下TKI耐受性良好。伊馬替尼、尼洛替尼的不良反響存在

差異，因此患者的根底狀況在藥物選擇上是重要的影響因素。

伊馬替尼醫(yī)治局部不良反響嚴(yán)峻影響生活質(zhì)量，包含體重增

加、疲乏無(wú)力、外周及眶周水腫、骨骼肌肉疼痛、惡心等。多數(shù)為

低級(jí)別輕度到中度，5-10%長(zhǎng)期醫(yī)治患者出現(xiàn)肌酊升高。

尼洛替尼醫(yī)治導(dǎo)致局部患者血糖升高、脂肪酶升高，對(duì)于未

得到有效操縱的糖尿病或胰腺炎病史患者，應(yīng)當(dāng)慎重處方尼洛替尼。

臨床前研究顯示尼洛替尼可能延長(zhǎng)心電圖的Q-T間期，因此尼洛替

尼醫(yī)治開始前檢測(cè)心電圖（Q.T間期），保證血鉀、血鎂在正常范

圍；尼洛替尼醫(yī)治期間仍應(yīng)監(jiān)測(cè)心電圖、血鉀、血鎂。尼洛替尼應(yīng)

當(dāng)空腹服用，防止進(jìn)食尤其是高脂肪飲食后導(dǎo)致的尼洛替尼血藥濃

度增加。尼洛替尼增加血管痙攣或血管堵塞性事件發(fā)生率，包含已

報(bào)道的心肌堵塞、腦堵塞、外周動(dòng)脈閉塞性疾病等。ENESTnd研究

隨訪6年數(shù)據(jù)顯示，大約10%患者發(fā)生血管事件。因此對(duì)于存在糖

尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、腦動(dòng)脈血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎重使

用尼洛替尼作為一線醫(yī)治，存在上述疾病史的患者防止使用尼洛替

尼。尼洛替尼每日2次空腹使用可能降低藥物醫(yī)治依從性。

盡管尼洛替尼在內(nèi)的二代TKI早期醫(yī)治反響顯著優(yōu)于伊馬替

尼，但目前研究并未顯示二代TKI一線醫(yī)治的長(zhǎng)期生存

獲益，可能與伊馬替尼一線醫(yī)治失敗后二代、三代TKI甚至移植作為有

效的挽救醫(yī)治方案相關(guān)。目前認(rèn)為二代TKI的主要優(yōu)勢(shì)在于降低高?；?/p>

者的疾病進(jìn)展。因此，對(duì)于高?；颊呖蛇x擇二代TKI作為初始醫(yī)治選擇。

二代TKI能夠使更多患者獲得穩(wěn)定的深度分子學(xué)反響(DMR)進(jìn)而成功

停止TKI醫(yī)治獲得TFR。小于50歲的年輕患者因生存期長(zhǎng)，考慮到終

生服藥帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、低級(jí)別副反響對(duì)生活質(zhì)量的影響，TFR成為這

局部患者醫(yī)治的目標(biāo)。相比伊馬替尼，二代TKI的一線醫(yī)治誘導(dǎo)DMR

具有顯著優(yōu)勢(shì)。因此對(duì)年輕患者可優(yōu)先考慮二代TKI一線醫(yī)治。對(duì)于老

年患者，高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存相比DMR和TFR顯得更為重要。

(3)醫(yī)治反響監(jiān)測(cè)

醫(yī)治期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)反響，定期評(píng)估患

者TKI醫(yī)治耐受性，參照中國(guó)CML診療指南(2022)推舉反響標(biāo)準(zhǔn)(表

3)進(jìn)行醫(yī)治反響評(píng)估(表4)。早期的分子學(xué)反響(EMR)至關(guān)重要，特別是

TKI醫(yī)治三個(gè)月的BCR-ABL水平。臨床醫(yī)治反響包含最正確反響、醫(yī)

治失敗以及警告。血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子學(xué)監(jiān)測(cè)參照表5進(jìn)行。

分子學(xué)反響評(píng)估采納外周血檢測(cè)BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本水平，建議使用

BCR-ABLIS來(lái)反映BCR-ABL(P210)轉(zhuǎn)錄本水平以正確評(píng)價(jià)患者療效。

建議實(shí)驗(yàn)室在檢測(cè)體系穩(wěn)定后盡早獲得有效的轉(zhuǎn)換系數(shù)(CF)以轉(zhuǎn)換BCR-

ABL%并通過(guò)

定評(píng)估即室間質(zhì)控樣品比對(duì)校正來(lái)保證CF延續(xù)Xo此外,

CF僅適用于具有P210型BCR-ABL、轉(zhuǎn)換后

BCR-ABLIS<10%CML患者的轉(zhuǎn)換。

表3醫(yī)治反響的定義

血液學(xué)反響(HR)細(xì)胞遺傳學(xué)反響(CyR)分子學(xué)反響(MR)

主要分子

?血小板計(jì)數(shù)：完全Ph+0%BCR-ABLl(IS)<0.1%

學(xué)反響

<450x109/LCCyR(ABL1轉(zhuǎn)錄本>10000)

MMR

?白細(xì)胞計(jì)

局部Ph+分子學(xué)反BCR-ABLI(IS)<O.OI%

數(shù):V10X109/L

響MR4(ABL1轉(zhuǎn)錄本>10000)

完全?外周血中無(wú)髓性不PCyR1%-35%

次要分子學(xué)反BCR-ABLl(IS)<0,0032%

(CHR成熟細(xì)胞，嗜堿性Ph+

響(ABL1轉(zhuǎn)錄本>32022)

)粒細(xì)胞<5%mCyR36%-65%MR4.5

?無(wú)疾病的病癥、體微小Ph+分子學(xué)反BCR-ABL1(IS)<O.OOI%

征，可觸及的脾腫miniCyR66%-95%響MR5(ABL1轉(zhuǎn)錄本>100000)

無(wú)Ph+>95%分『學(xué)無(wú)法在可擴(kuò)增ABL1轉(zhuǎn)錄本水平下

大已消逝

檢測(cè)無(wú)法檢測(cè)到BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本

UMRD

表4一線TKI醫(yī)治CML-CP患者醫(yī)治反響評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

時(shí)間最正確反響警告失敗

3月到達(dá)CHR根底到達(dá)CHR根底上-未到達(dá)CHR

上-未到達(dá)PCyR-無(wú)任何CyR(Ph+>

-至少到達(dá)(Ph+36%-95%)95%)

-BCR-ABLIS>

PCyR

10%

(Ph+<35%)

-BCR-ABLS<

inoz.

月

6-至少到達(dá)-至U達(dá)PCyR但未至U-未到達(dá)PCyR

CCyR,達(dá)CCyR(Ph+>35%)

(Ph+=O)(Ph+1%-35%)-BCR-ABLIS>10%

-BCR-ABLSBCR-ABLS

<1%1-10%

12月-BCR-ABLS<BCR-ABLS>一未到達(dá)CCyR

0.1%0.1-1%(Ph+>0)

-BCR-ABLS>1%

任何時(shí)間穩(wěn)定或到達(dá)Ph=0,出現(xiàn)-7或喪失CHR或CCyR或

MMR7q-(CCA/Ph-)MMR,出現(xiàn)伊馬替尼或其他

TKI耐藥性突變，出現(xiàn)Ph染

色體根底上其他克隆性染色

體異常

(附注：CHR:完全血液學(xué)緩解；CyR:細(xì)胞遺傳學(xué)反響；PCyR:局部細(xì)胞遺傳學(xué)反響；CCyR:

完全細(xì)胞遺傳學(xué)反響；MMR主要分子學(xué)反響；IS:國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化。)

表5TKI醫(yī)治反響監(jiān)測(cè)推舉

血液學(xué)反響細(xì)胞遺傳學(xué)反響分子學(xué)反響激酶突變分析

監(jiān)?初診、TKI醫(yī)治3、?每3個(gè)月進(jìn)行一次直至獲?進(jìn)展期患者TKI

測(cè)?每1-2周進(jìn)行6、12個(gè)月進(jìn)行一次，得穩(wěn)定MMR后可3-6月一醫(yī)治前

頻一次，直至確獲得CCyR后每12-18次?未達(dá)最正確反

率認(rèn)到達(dá)CHR?月監(jiān)測(cè)1次?未到達(dá)最正確療效的患者響或病情進(jìn)展時(shí)

隨后每3個(gè)月.未到達(dá)最正確療效的應(yīng)當(dāng)強(qiáng)化檢測(cè)頻率?轉(zhuǎn)錄本

進(jìn)行一次，除患者應(yīng)當(dāng)強(qiáng)化監(jiān)測(cè)頻水平明顯升高并喪失MMR

非有特別要求率時(shí)應(yīng)盡早復(fù)查

?定量聚合酶鏈反響

監(jiān)?全血細(xì)胞計(jì)數(shù)聚合酶鏈反響擴(kuò)

?骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析

(QPCR)檢測(cè)BCR-ABL

測(cè)(CBC)和外周增BCR-ABLW

?熒光原位雜交

方血分類轉(zhuǎn)錄本水平(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化錄本后測(cè)序

(FISH)

法IS)

(二)CML-CP患者一線TKI醫(yī)治不中意患者策略調(diào)

(1.6?2)/10萬(wàn)人。我國(guó)年發(fā)病率為(0.36-0.55)/10萬(wàn)人。隨著年齡增加,

CML發(fā)病率有逐漸升高的趨勢(shì)。美國(guó)低于20歲人群年發(fā)病率大約0.2/10

萬(wàn),80?90歲人群年發(fā)生率增加至10/10萬(wàn)，中位發(fā)病年齡67歲；歐洲

患者中位年齡為60歲。中國(guó)CML患者較西方更為年輕化，國(guó)內(nèi)幾個(gè)地

區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML中位發(fā)病年齡45?50歲。CML致病的病

因比擬復(fù)雜，較為公認(rèn)的因素是電離輻射，暴露于輻射的人群有較高的

CML發(fā)病率。沒有證據(jù)說(shuō)明其他因素與CML的相關(guān)性。

（二）臨床表現(xiàn)

1.病癥

CML起病緩慢，其自然病程包含慢性期、加速期及急變期。70%患

者是在病癥出現(xiàn)之前方去就診并得以診斷。局部患者在體檢或其他原因

檢驗(yàn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)才發(fā)覺血液異常。90-95%的患者初診時(shí)為慢性期。

慢性期患者主要臨床表現(xiàn)為貧血和脾臟腫大相關(guān)的病癥。包含疲乏

無(wú)力、消瘦、萎靡不適、納差、早飽感、左上腹或腹部的疼痛不適等。

早期一般無(wú)出血病癥，后期約有30%患者表現(xiàn)不同程度的出血，如鼻出

血、齒齦出血、皮膚瘀斑、消化道出血、視網(wǎng)膜出血等。女性可有月經(jīng)

過(guò)多。顱內(nèi)出血少見。出血原因與血小板減低（少見）或血小板功能異常

有關(guān)。少數(shù)患者出現(xiàn)血小板及白細(xì)胞顯著

醫(yī)治失敗以及警告的患者在評(píng)價(jià)醫(yī)治依從性、患者的藥物耐受性、

合并用藥的根底上及時(shí)行bcr/abl激酶區(qū)突變檢測(cè)，適時(shí)更換其他TKI

（表6）。二線TKI選擇可參照如下原則：

1.應(yīng)綜合考慮患者病史、合并癥、合并用藥、藥物不良反響以及

藥物說(shuō)明書并結(jié)合BCR-ABL激酶突變類型選擇。

2.參照BCR-ABL激酶突變類型：目前以下7種類型突變對(duì)于達(dá)沙

替尼或尼洛替尼選擇具有較為明確的指導(dǎo)意義。

(1)T315I:二者均耐藥，有條件者可進(jìn)入臨床試驗(yàn)，或選擇恰當(dāng)

的醫(yī)治方案。

(2)F317L/V/I/C,V299L,T315A:采納尼洛替尼醫(yī)治更易獲得臨床

療效。

(3)Y253H,E255K/V,F359C/V/I:采納達(dá)沙替尼醫(yī)治更易獲得臨

床療效

二線TKI醫(yī)治患者反響評(píng)估參照表7進(jìn)行。二代TKI醫(yī)治失敗的患

者可考慮行異基因干細(xì)胞移植。一再、長(zhǎng)期的TKI醫(yī)治中斷以及患者服

藥依從性差的問題可能導(dǎo)致不良臨床結(jié)果，一線TKI耐受不佳的患者應(yīng)

及時(shí)更換TKI。良好服藥依從性教育以及嚴(yán)密監(jiān)測(cè)對(duì)于獲得最正確臨床

療效非常重要。

表6一線TKI醫(yī)治CML-CP患者醫(yī)治調(diào)整策略

醫(yī)治反響評(píng)估治療方案調(diào)整

最正確醫(yī)治反響繼續(xù)原方案醫(yī)治

警告1評(píng)價(jià)患者依從性

2評(píng)價(jià)藥物相互作用1更換其他TKI（伊馬替尼者可更換二

3BCR-ABL激酶突變分析代TKI,尼羅替尼醫(yī)治者可更換達(dá)沙替

尼）2繼續(xù)原方案

3臨床試驗(yàn)

4一線伊馬替尼醫(yī)治者可考慮提高劑量

醫(yī)治失敗1評(píng)價(jià)患者依從性1更換其他TKI（伊馬替尼者可更換二

2評(píng)價(jià)藥物相互作用代TKI,尼羅替尼醫(yī)治者可更換達(dá)沙替

3BCR-ABL激酶突變分析尼）

2SCT評(píng)估

3臨床試驗(yàn)

不耐受1更換其他TKI

2SCT評(píng)估

3臨床試驗(yàn)

表7二線TKI醫(yī)治CML-CP患者醫(yī)治反響評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

時(shí)間最正確反響警告失敗

3月一至少到達(dá)mCyR-未到達(dá)mCyR-無(wú)CHR

(Ph+<65%)(Ph+66%-95%)-無(wú)任何CyR（Ph+>95%）

-BCR-ABL%10%-BCR-ABLS>10%-新發(fā)突變

-未到達(dá)mCyR

6月-至少到達(dá)PCyR,-到達(dá)mCyR但未到達(dá)

(Ph+>65%)

(Ph+<35%)-BCR-PCyR

-BCR-ABL$>10%

ABLS<10%(Ph+36%-65%)

-新發(fā)突變

-未到達(dá)PCyR(Ph+>

12月-到達(dá)CCyR-BCR-ABLIS1-10%

35%)

-BCR-ABLS<1%-到達(dá)PCyR(Ph+

-BCR-ABLS>10%

1%-35%)

-新發(fā)突變

任何時(shí)間穩(wěn)定或到達(dá)MMR-Ph=0,出現(xiàn)一7或7q-

喪失CHR或CcyR或PCyR

(CCA/Ph-)

或MMR,新發(fā)耐藥性突

-BCR-ABLS>0.1%

變，出現(xiàn)Ph染色體根底上

其他克隆性染色體異常

（附注：CHR:完全血液學(xué)緩解；CyR:細(xì)胞遺傳學(xué)反響；mCyR:次要細(xì)胞遺傳學(xué)反響；PCyR:局部細(xì)胞遺

傳學(xué)反響；CCyR:完全細(xì)胞遺傳學(xué)反響；MMR主要分子學(xué)反響；IS:國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化。）

（三）新診斷CML.CP的其他醫(yī)治：

因各種原因無(wú)法使用TKI醫(yī)治的患者可考慮以下醫(yī)治方案。

1.干擾素為根底的方案

在CML的TKI醫(yī)治時(shí)代，干擾素為根底的醫(yī)治方案逐漸成為二三線選

擇。結(jié)合中國(guó)的實(shí)際情況，以下患者可考慮干擾素為根底的方案：TKI耐藥、

不耐受且不適宜SCT的CML慢性期患者；各種原因臨時(shí)無(wú)法應(yīng)用TKI醫(yī)治

的或無(wú)法堅(jiān)持長(zhǎng)期使用TKI的慢性期患者。

2.異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-SCT）

異基因干細(xì)胞移植依舊是CML醫(yī)治的重要手段，尤其是TKI耐藥以及

進(jìn)展期患者。在TKI醫(yī)治時(shí)代移植不再是CML慢性期患者的一線醫(yī)治選擇，

原則上對(duì)至少一種二代

TKI不耐受或耐藥的患者考慮異基因干細(xì)胞移植。因此Allo-SCT作為二線

TKI醫(yī)治失敗后的三線的醫(yī)治選擇，目標(biāo)人群包含①標(biāo)準(zhǔn)的伊馬替尼醫(yī)治失

敗的慢性期患者，可依據(jù)患者的年齡和意愿考慮行AHo-SCTo②醫(yī)治任何時(shí)

候出現(xiàn)ABL基因T315I突變的患者，首選AHo-SCTo③二代TKI醫(yī)治反響欠

佳、失敗或不耐受的全部患者。④更換二代TKI6個(gè)月后仍未獲得主要遺傳學(xué)

反響者，其12個(gè)月獲得MCyR以及長(zhǎng)生存的可能性明顯降低，應(yīng)盡早考慮

Allo-SCT。⑤力口速期或急變期的患者。

（四）CML進(jìn)展期患者醫(yī)治

1.加速期醫(yī)治：參照患者既往醫(yī)治史、根底疾病以及BCR-ABL激酶突

變情況選擇適宜的TKI,病情回復(fù)至慢性期者，可繼續(xù)TKI醫(yī)治，如果患者有

適宜的造血干細(xì)胞供者X,可考慮行Allo-HSCTo存在T315I突變或二代TKI

不敏感突變的患者應(yīng)及早行AHo-SCTo有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行

新藥試驗(yàn)。

2.急變期醫(yī)治：參照患者既往醫(yī)治史、根底疾病以及突變情況選擇TKI

單藥或聯(lián)合化療提高誘導(dǎo)緩解率，緩解后應(yīng)盡快行AHo-SCTo有條件進(jìn)行新

藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。

五、停止TKI醫(yī)治

伊馬替尼為代表的TKI醫(yī)治顯著改善了CML的預(yù)后，

是藥物靶向醫(yī)治人類惡性腫瘤的成功典范。隨著患者生存期的顯著延長(zhǎng)，

越來(lái)越多的研究者開始關(guān)注長(zhǎng)期TKI醫(yī)治毒副反響對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，

每日?qǐng)?jiān)持用藥對(duì)多數(shù)患者而言成為困難挑戰(zhàn)，長(zhǎng)期醫(yī)治對(duì)國(guó)家和個(gè)人造成的

經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。停用TKI成為解決上述問題的最正確方法。近年來(lái)一系列的臨床

研究證實(shí)局部獲得延續(xù)深度分子學(xué)反響的患者能夠完成相對(duì)持久的平安停藥

(TFRL

1.TFR可能性:

最早的停藥研究是法國(guó)的pilot試驗(yàn)。12例長(zhǎng)期接受伊馬替尼

醫(yī)治獲得至少2年的完全分子學(xué)反響(CMR)的患者嘗試停藥，中

位隨訪7.5年(4.4-84年)，50%的患者維持延續(xù)的分子學(xué)反響。法

國(guó)STIM試驗(yàn)入組100例伊馬替尼醫(yī)治獲得CMR延續(xù)2年以上患者，

停止伊馬替尼醫(yī)治12月TFR到達(dá)41%,累積60個(gè)月TFR高達(dá)39%o

STIM2臨床試驗(yàn)顯示停止伊馬替尼醫(yī)治24個(gè)月TFR為46%。澳大利

亞白血病與淋巴瘤協(xié)作組進(jìn)行TWISTER試驗(yàn)24個(gè)月TFR為47.1%。

目前全球范圍進(jìn)行前瞻或回憶性停藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，伊馬替尼或二

代TKI醫(yī)治或DMR2年以上患者停止TKI醫(yī)治后TFR在40-60%o

2.TFR停藥標(biāo)準(zhǔn)：

目前的停藥實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示獲得延續(xù)MR4/MR4.5以上分子學(xué)反

響，并且延續(xù)超過(guò)2年是目前停藥試驗(yàn)的前提條件，僅僅獲得完全

細(xì)胞遺傳學(xué)反響或主要分子學(xué)反響的患者停藥后均出現(xiàn)迅速的分子

學(xué)復(fù)發(fā)。

3.復(fù)發(fā)并啟動(dòng)再次醫(yī)治標(biāo)準(zhǔn)

隨著停藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)的增多逐漸發(fā)生變化。早期的停藥試驗(yàn)以CMR為停

藥標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為喪失CMR或MMRoASTIM試驗(yàn)以MMR的喪失作為復(fù)

發(fā)再醫(yī)治標(biāo)準(zhǔn)，31%患者停藥隨訪期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄本水平波動(dòng)，但均在低于

0.1%o全部喪失MMR患者接受伊馬替尼或二代TKI醫(yī)治再次獲得分子學(xué)

反響，僅1例患者再次獲得MMR后出現(xiàn)疾病進(jìn)展oASTIM試驗(yàn)提示以MMR

喪失作為再醫(yī)治的標(biāo)準(zhǔn)的臨床可行性。其他伊馬替尼停藥、二代TKI停藥數(shù)

據(jù)顯示以喪失MMR作為復(fù)發(fā)再醫(yī)治標(biāo)準(zhǔn)在臨床可行并且平安。

4.復(fù)發(fā)后再醫(yī)治效果

無(wú)論是研究者還是患者均關(guān)注TKI醫(yī)治停止后復(fù)發(fā)的再醫(yī)治藥物選擇

和療效。無(wú)論是前瞻性的法國(guó)STIM系列試驗(yàn)、TWISTER試驗(yàn)、二代TKI停

藥試驗(yàn)，還是美國(guó)、日本的回憶性數(shù)據(jù)分析，結(jié)果均顯示TKI醫(yī)治獲得延續(xù)

深度分子學(xué)反響后停藥后復(fù)發(fā)的患者，對(duì)停藥前的TKI再醫(yī)治敏感，能夠再

次獲得良好的分子學(xué)反響，包含主要和深度分子學(xué)反響。

5.臨床及生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)成功停藥

除了分子學(xué)反響深度和延續(xù)時(shí)間之外，還有其他因素影響停藥能否成

功oSTIM和TWISTER研究中回憶性分析影響成功停藥的因素，研究發(fā)覺，

相對(duì)于Sokal高危患者，低危患者以及停藥前延續(xù)伊馬替尼醫(yī)治時(shí)間長(zhǎng)的患

者更易完成成功停藥。Yhim及研究者在小樣本的研究中證實(shí)低危患者在停

止伊馬替尼醫(yī)治后更易維持延續(xù)的分子學(xué)反響。日本回憶性停藥研究和

ASTIM試驗(yàn)結(jié)果顯示既往接受干擾素醫(yī)治的患者具有更高的停藥成功率。局

部研究提示NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受與TKI停藥后疾病操縱相關(guān)。

6.停藥患者篩選：

美國(guó)癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)2022cML指南對(duì)于停止TKI醫(yī)治提出明確建

議。建議臨床試驗(yàn)外，滿足以下條件嘗試停藥：大于18歲、慢性期患者并且

TKI醫(yī)治超過(guò)三年以上；可進(jìn)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化定量的BCR/ABL(P210)轉(zhuǎn)錄

本；穩(wěn)定深度分子學(xué)反響超過(guò)2年；既往無(wú)TKI耐藥；有條件接受嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)

的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的分子學(xué)監(jiān)測(cè)，分子學(xué)結(jié)果解讀正確迅速；在有經(jīng)驗(yàn)的臨床

醫(yī)師的指導(dǎo)進(jìn)行TFR嘗試；能夠獲得及時(shí)再醫(yī)治以及正確的再醫(yī)治后分子

學(xué)監(jiān)測(cè)。

附件1

初診CML.CP患者的診斷醫(yī)治流程

增高導(dǎo)致栓塞及其相關(guān)病癥，例如脾堵塞引起的左上腹急性

劇烈疼痛，陰莖異常勃起。局部患者存在尿酸增高導(dǎo)致的痛

風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，嗜堿性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致組胺釋放過(guò)多引起消化

道潰瘍。盡管CML慢性期患者白細(xì)胞顯著升高，局部大于

100X109/L,但患者出現(xiàn)心肺血管白細(xì)胞淤滯相關(guān)病癥并不常

見。白細(xì)胞淤滯相關(guān)病癥包含：肺動(dòng)脈淤滯導(dǎo)致的氣短、腦

血管淤滯引起的嗜睡、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力減低或喪失、頭暈病癥

等。

CML疾病進(jìn)展包含加速期和急變期，其臨床表現(xiàn)是一

個(gè)循序漸進(jìn)、逐漸加劇的過(guò)程，難以絕對(duì)分開，并且約有2

0%~25%的患者不經(jīng)加速期而直接進(jìn)入急變期。進(jìn)展期患者

消耗性病癥增加，例如不明原因的發(fā)熱、乏力、納差、盜汗、

消瘦加重等，局部出現(xiàn)頭痛、骨關(guān)節(jié)疼痛，伴有與白細(xì)胞不

成比例的脾臟迅速腫大伴壓痛，淋巴結(jié)突然腫大，貧血常進(jìn)

行性加重；急變期患者除伴有上述病癥外還可出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)

表現(xiàn)，如皮膚結(jié)節(jié)，睪丸浸潤(rùn)，陰莖異常勃起，眼眶浸潤(rùn)出

現(xiàn)綠色瘤等。急變患者出現(xiàn)嚴(yán)峻感染、出血病癥，危及生命。

急變以急髓變多見，大約占60%,急淋變大約占30%,10%的

患者急變?yōu)榧毙跃藓思?xì)胞白血病或未分化急性白血病。少數(shù)

CML患者急變表現(xiàn)為髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)，骨髓及外周血仍舊

顯示出典型的慢性期狀態(tài)。最常見的部位是淋巴結(jié)、皮膚和

軟組織、乳腺、胃腸道、泌尿道等，骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)也

可受累。

2.體征

脾臟腫大和面色蒼白是最常見的臨床體征，40%?7

0%患者在初診時(shí)脾臟腫大，脾臟腫大程度不一，輕則肋下剛

及，重則達(dá)臍部，甚至于盆腔。脾腫大程度與患者病情、病

程及白細(xì)胞數(shù)緊密相關(guān)。腹部觸診通常無(wú)觸痛，如有脾周圍

炎可有觸痛或摩擦感。胸骨壓痛也是常見的體征，通常局限

于胸骨體，因觸痛而拒絕按壓。肝臟腫大患者少見，比例不

超過(guò)10%o慢性期患者淋巴結(jié)腫大、皮膚及其他組織浸潤(rùn)少

見，淋巴結(jié)腫大以頸部、鎖骨上窩及腋窩多見，但通常不大,

只有少數(shù)患者直徑在1cm以上。進(jìn)展期患者出現(xiàn)淋巴結(jié)等組

織器官浸潤(rùn)的相關(guān)體征。

（三）輔助檢查

1.外周血細(xì)胞分析

白細(xì)胞數(shù)升高是本病的顯著特征，診斷時(shí)白細(xì)胞通常在

25x109/L以上，一半以上患者白細(xì)胞高達(dá)100x109/L以上，

未醫(yī)治的患者白細(xì)胞進(jìn)行性升高。白細(xì)胞數(shù)增加與脾臟腫大

呈正相關(guān)性。分類中可見到各階段原始及稚嫩粒細(xì)胞，形態(tài)

根本正常；嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞比例/絕對(duì)值增加。

中性粒細(xì)胞功能輕度異常，粒細(xì)胞數(shù)量的顯著升高可彌補(bǔ)粒

細(xì)胞功能的缺陷，因此慢性期患者罕有發(fā)生常見或時(shí)機(jī)型感

染。

血紅蛋白及紅細(xì)胞早期可正常，血片中可以見到少量有

核紅細(xì)胞，尤其是合并骨髓纖維化的患者。網(wǎng)織紅細(xì)胞正常

或偏高，臨床溶血罕見。疾病開展過(guò)程中因出血、溶血、骨

髓紅細(xì)胞生成減少而出現(xiàn)血紅蛋白下降。貧血多為正細(xì)胞正

色素性。紅細(xì)胞改變很少，局部出現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度增加，

紅細(xì)胞畸形罕見，例如橢圓形或不規(guī)則性紅細(xì)胞。

血小板多數(shù)增高或正常，50%患者血小板在診斷時(shí)升高,

局部可達(dá)1000x109/L以上，增高程度與白細(xì)胞水平無(wú)相

關(guān)性。血小板形態(tài)正常，功能多異常，盡管血小板升高，但

血小板升高相關(guān)的血栓性事件少見，血小板功能異常相關(guān)的

出血事件亦少見；少數(shù)患者血小板可減少。

CML患者診斷時(shí)淋巴細(xì)胞總數(shù)升高，主要是T輔助和T

抑制細(xì)胞數(shù)增加，脾臟的T淋巴細(xì)胞亦增加。B淋巴細(xì)胞數(shù)無(wú)

明顯增加。

2.骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)

骨髓明顯增生或極度增生，造血細(xì)胞占骨髓細(xì)胞的75%

?90%,以粒系增生為主，紅細(xì)胞及淋巴細(xì)胞相對(duì)減少，粒：

紅常為10?30:1,甚至50：11正常情況下粒細(xì)胞：紅細(xì)

胞為2-4:1）。慢性期患者分類以近成熟階段粒細(xì)胞為主，嗜

酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞比例升高，可見稚嫩階段的嗜堿

及嗜酸性粒細(xì)胞。粒細(xì)胞形態(tài)可異常，表現(xiàn)為核漿發(fā)育不平

衡，顆粒多少不一。紅系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞、單核系統(tǒng)比例相對(duì)

減低。巨核細(xì)胞數(shù)可增高也可正常，在一張涂片上可見數(shù)百

或上千個(gè)巨核細(xì)胞，易見小巨核細(xì)胞。巨核細(xì)胞形成血小板

良好，涂片中血小板不少，可成堆分布。進(jìn)展期患者骨髓出

現(xiàn)原始細(xì)胞比例顯著增多。

骨髓活檢：非必須檢測(cè)工程。局部患者活檢顯示骨髓纖

維化，尤其是病程長(zhǎng)并且未進(jìn)行有效醫(yī)治的患者以及進(jìn)展期

患者。

3.中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶

外周血或骨髓的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（ALP）水平明

顯減低，約90%左右CML患者粒細(xì)胞缺少此酶。ALP減低

與Ph染色體陽(yáng)性無(wú)相關(guān)性，但可因病情進(jìn)展到急變期或感染

而出現(xiàn)升高，也可隨醫(yī)治好轉(zhuǎn)而增加。在明確BCR-ABL.

JAK2突變對(duì)CML、PV等MPN診斷意義后，ALP活性不再

作為CML與PV等疾病的鑒別手段。

4.細(xì)胞遺傳學(xué)

遺傳學(xué)證據(jù)是確定CML診斷的必備條件。細(xì)胞遺傳學(xué)

檢查發(fā)覺Ph染色體或BCR、ABL1基因重排（bcr/abll融合基

因）存在均可確定CML的診斷。常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查是最常

用的檢測(cè)手段，95%的患者常規(guī)染色體分析可發(fā)覺Ph染色體

而明確診斷，局部患者可檢測(cè)到Ph染色體以外的核型異常。

熒光原位雜交(FISH)是一項(xiàng)敏感、X的檢測(cè)BCR、