抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)課件

抗菌藥物不良反應(yīng)

的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)1抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)內(nèi)容基本概念抗菌藥物的不良反應(yīng)肝腎功能不全患者及特殊人群抗菌藥物治療原則2抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)起源---新藥的研究與評(píng)價(jià)以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的規(guī)范化建設(shè)，是以生命為代價(jià)的。1880英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志報(bào)告了用氯仿麻醉導(dǎo)致病人突然死亡。1890～1950年，歐洲和亞洲由于使用甘汞通便、驅(qū)蟲和制牙粉，造成汞中毒，引起585名兒童死亡。1900～1949年，歐美使用蛋白銀消毒抗炎，造成100多萬人銀質(zhì)沉淀癥。3抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)1922年英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)報(bào)告用胂劑治療梅毒引起黃疸。1922～1970年，許多國(guó)家使用氨基比林退熱止痛，引起粒細(xì)胞缺乏，死亡超過2000人。1930～1960年，許多國(guó)家使用醋酸鉈治療頭癬引起鉈中毒，造成半數(shù)用藥者死亡（超過１萬人）。1935年前后，歐美等國(guó)約有１百萬人應(yīng)用二硝基酚減肥，結(jié)果造成１萬人失明、９人死亡。1935年，歐、美、加等國(guó)使用非那西汀退熱止痛引起腎損害和溶血，造成2000人腎病、500人死亡。4抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)1937年，美國(guó)使用含二甘醇的磺胺醯劑抗菌消炎，引起肝腎損害，造成358人中毒、107人死亡。1940年，許多國(guó)家使用硫代硫酸鈉治療風(fēng)濕病、哮喘，引起約1/3用藥者肝、腎、骨髓損害。1954年，法國(guó)使用二磺二基錫治療疥蟲和粉刺，引起神經(jīng)毒性、腦炎和失明，造成270人中毒、110人死亡。1961～1962年，聯(lián)邦德國(guó)等７個(gè)國(guó)家，給孕婦服用反應(yīng)停止吐，導(dǎo)致成千上萬個(gè)海豚式畸形嬰兒。5抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)從此不少國(guó)家開始建立上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度。反應(yīng)停事件后，1968年，世界衛(wèi)生組織（ＷＨＯ）制訂了國(guó)際藥品不良反應(yīng)監(jiān)察合作計(jì)劃。最早參加國(guó)有德國(guó)、荷蘭、瑞典、英國(guó)、丹麥、以色列、澳大利亞、新西蘭。1970年又正式成立了WHO國(guó)際藥品監(jiān)察合作中心。到2002年為止參加這項(xiàng)合作計(jì)劃的成員國(guó)有71個(gè)，我國(guó)于1998年3月份加入該合作計(jì)劃，成為第54個(gè)成員國(guó)。6抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)我國(guó)開展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的法律依據(jù)新《藥品管理法》第71條明確規(guī)定：國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。（2001年12月1日起施行）第七十一條國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，必須及時(shí)向當(dāng)?shù)厥　⒆灾螀^(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報(bào)告。具體辦法由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定。

對(duì)已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，國(guó)務(wù)院或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部門可以采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施，并應(yīng)當(dāng)在五日內(nèi)組織鑒定，自鑒定結(jié)論作出之日起十五日內(nèi)依法作出行政處理決定。1999年11月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部聯(lián)合頒布了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》。辦法中規(guī)定了ADR工作的組織機(jī)構(gòu)和職責(zé)、報(bào)告程序和要求、獎(jiǎng)勵(lì)和處罰。分５章，32條，48款。7抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)一、基本概念8抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)1、什么是藥品不良反應(yīng)？根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括：副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、致癌、致畸、致突變等。9抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)2、藥品質(zhì)量事故和不合理用藥的事故是藥品不良反應(yīng)嗎？藥品不良反應(yīng)定義遵循了國(guó)際慣例，排除了假藥、劣藥和不合理用藥所導(dǎo)致的有害反應(yīng)不屬于藥品不良反應(yīng)，也就是說藥品質(zhì)量事故和不合理用藥的事故不是藥品不良反應(yīng)。例“齊二藥”事件已經(jīng)查明是假藥，完全是藥品質(zhì)量事故?！靶栏ァ笔录Ｋ幤焚|(zhì)量事故和不合理用藥的事故對(duì)患者的危害往往是嚴(yán)重的，經(jīng)常集中發(fā)生。責(zé)任人將會(huì)受到藥品監(jiān)督管理部門或衛(wèi)生部門的行政或法律處罰。藥品不良反應(yīng)藥品生產(chǎn)者和使用者（醫(yī)院和其它衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)）只要沒有隱瞞，按規(guī)定上報(bào)藥品不良反應(yīng)是沒有責(zé)任的，不會(huì)受到藥品監(jiān)督管理部門或衛(wèi)生部門的行政或法律處罰。10抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)3、藥物警戒?“藥物警戒”為更廣泛的藥物安全性監(jiān)測(cè)。ADR是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，其監(jiān)測(cè)是在藥物上市后的監(jiān)測(cè)。藥物警戒包括ADR監(jiān)測(cè)，但不是藥物警戒的全部?！八信c藥物安全性相關(guān)的環(huán)節(jié)因素，都應(yīng)被納入藥物警戒的范圍。”包括生產(chǎn)、銷售、使用環(huán)節(jié)（包括合理用藥與不合理用藥)。11抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)藥物警戒的目標(biāo)假劣藥物的使用藥物治療錯(cuò)誤無足夠科學(xué)根據(jù)而將藥品用于未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥藥物急慢性中毒與藥物相關(guān)死亡率的評(píng)估藥物的濫用與誤用藥物與藥物、藥物與食品間的相互作用藥物生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)的合理性等12抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)4．最常見的藥物安全性問題有哪幾種？藥物對(duì)患者的危害，總的來說來自3個(gè)方面。藥品質(zhì)量事故（假藥、劣藥）假藥、劣藥的危害是巨大的，我國(guó)《藥品管理法》對(duì)此有明確的界定和處罰規(guī)定。責(zé)任人將會(huì)受到藥品監(jiān)督管理部門行政或法律處罰，嚴(yán)重的移交司法機(jī)關(guān)處理。錯(cuò)誤用藥（超劑量、用錯(cuò)藥和不合理用藥等）錯(cuò)誤用藥包括藥品超劑量中毒、用錯(cuò)藥和不合理用藥等。在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告病例中，發(fā)現(xiàn)大量的錯(cuò)誤用藥和不合理用藥所導(dǎo)致的傷害。例如：大量濫用抗菌藥物導(dǎo)致的耐藥性和肝腎毒性等。對(duì)于一些責(zé)任人，情節(jié)嚴(yán)重者可能受到衛(wèi)生行政部門的處罰。藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)是藥品的一種屬性，往往是不可避免的。但是通過監(jiān)測(cè)分析，可以采取一些措施，減少藥品不良反應(yīng)的危害。13抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)5、經(jīng)過國(guó)家審批的藥品為什么還要開展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)？各國(guó)的新藥審批主要依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和部分病人臨床試驗(yàn)的結(jié)果。但是動(dòng)物與人在生理、病理上有許多不同的地方；臨床試驗(yàn)又存在觀察時(shí)間短、參加人數(shù)少等局限性。許多發(fā)生率低、需要大樣本、較長(zhǎng)時(shí)間才能發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，在審批時(shí)難以充分了解。14抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）2007年10月1日起施行中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求分為六類，其中1、2類新藥的臨床試驗(yàn)驗(yàn)要求最嚴(yán)格。I期為20至30例；II期為100例；III期為300例；IV期為2000例。

生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

15抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)6、藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率通常如何表示？國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡(jiǎn)稱CIOMS）推薦用下列術(shù)語(yǔ)和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：十分常見（≥10%）常見（≥1%，<10%）偶見（≥0.1%，<1%）罕見（≥0.01%，<0.1%）十分罕見（<0.01%）16抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)舉例：非那西丁1887年上市，1953年發(fā)現(xiàn)有腎損害和溶血的不良反應(yīng)，1959年證實(shí)，1974年管制。造成腎損害患者2000余例，死亡500余例。異丙腎氣霧劑，1961年上市，1965年發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重心律失常、心衰的不良反應(yīng)，1968年證實(shí)，1968年管制。17抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)康泰克事件（1898-2000-2001年）關(guān)于暫停使用和銷售含苯丙醇胺的藥品制劑的通告各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局，解放軍總后衛(wèi)生部，武警總部衛(wèi)生部：

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供的現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)資料及有關(guān)資料顯示，服用含苯丙醇胺(簡(jiǎn)稱PPA)的藥品制劑，如復(fù)方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊(康泰克緩釋膠囊)、復(fù)方氨酚美沙芬片(康得、復(fù)方右美沙芬片、復(fù)方美沙芬片)、復(fù)方美沙芬膠囊、復(fù)方右美沙芬膠囊、復(fù)方美沙芬溶液、復(fù)方氫溴酸右美沙芬糖漿、復(fù)方馬來酸卡比沙明膠囊、復(fù)方鹽酸苯丙醇胺顆粒劑、復(fù)方鹽酸苯丙醇胺糖漿、復(fù)方苯丙醇胺片、復(fù)方苯丙醇胺膠囊、鹽酸苯丙醇胺片、復(fù)方氯化銨糖漿、感冒靈膠囊、斯可服糖漿等易發(fā)生心律失常、高血壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)；美國(guó)食品與藥品管理局近期也有服用含PPA的藥品發(fā)生出血性中風(fēng)或腦出血病例的報(bào)道。這表明該藥品制劑存在不安全問題。

為確保人民群眾用藥安全，我局研究決定：自通告發(fā)布之日起暫停使用和銷售所有含PPA的藥品制劑。

特此通告

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

二○○○年十一月十五日18抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)拜斯亭關(guān)于在國(guó)內(nèi)暫停銷售、使用西立伐他汀鈉片（商品名：拜斯亭）的通知

國(guó)藥監(jiān)安[2001]375號(hào)各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局：

由于西立伐他汀鈉片（商品名：拜斯亭）與吉非貝齊藥品合用有發(fā)生橫紋肌溶解癥不良反應(yīng)的危險(xiǎn)，為此拜耳醫(yī)藥保健有限公司已向我局報(bào)告停止在中國(guó)市場(chǎng)銷售，我局已函復(fù)拜耳公司表示同意和支持。

現(xiàn)請(qǐng)你們立即通知所轄地區(qū)藥品經(jīng)營(yíng)部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)暫停銷售和使用西立伐他汀鈉片（商品名：拜斯亭）。

各省(區(qū)、市)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，對(duì)發(fā)生的藥品不良反應(yīng)按規(guī)定和程序及時(shí)報(bào)告。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

二○○一年八月九日

19抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)龍膽瀉肝丸事件關(guān)于加強(qiáng)對(duì)龍膽瀉肝丸監(jiān)督管理的通知

國(guó)藥監(jiān)安[2003]79號(hào)各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局：

最近，“龍膽瀉肝丸”在使用中發(fā)生的不良反應(yīng)問題，引起社會(huì)的關(guān)注。我局也正在不斷收集整理和分析各地報(bào)送的有關(guān)“龍膽瀉肝丸”的不良反應(yīng)病。

為保證人民群眾用藥安全，我局在對(duì)此藥依法進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的基礎(chǔ)上，決定自2003年3月1日起對(duì)含關(guān)木通的“龍膽瀉肝丸”嚴(yán)格按處方藥管理，在零售藥店購(gòu)買必須憑醫(yī)師處方。患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴(yán)格按適應(yīng)癥服用。

請(qǐng)各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局加強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和宣傳，引導(dǎo)廣大群眾正確對(duì)待藥品不良反應(yīng)，合理用藥。同時(shí)將此通知轉(zhuǎn)發(fā)各藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)并遵照?qǐng)?zhí)行。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

二○○三年二月二十八日20抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知國(guó)藥監(jiān)注[2003]121號(hào)

各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局：

為保證人體用藥安全，解決歷史上木通品種的混用問題，我局根據(jù)對(duì)關(guān)木通及其制劑毒副作用的研究情況和結(jié)果分析以及相關(guān)本草考證，決定取消關(guān)木通（馬兜鈴科）的藥用標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)將有關(guān)事宜通知如下：

一、凡生產(chǎn)龍膽瀉肝丸（含濃縮丸、水丸）、龍膽瀉肝膠囊(含軟膠囊)、龍膽瀉肝顆粒、龍膽瀉肝片的企業(yè)務(wù)必于2003年4月30日前將處方中的關(guān)木通替換為《中國(guó)藥典》2000年版2002年增補(bǔ)本中收載的木通（木通科），其他國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)處方中含有關(guān)木通的中成藥品種務(wù)必于2003年6月30日前替換完畢。

二、替換后的品種涉及原標(biāo)準(zhǔn)需要修改的，須將修訂后的標(biāo)準(zhǔn)報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司。

三、加強(qiáng)對(duì)含有關(guān)木通的中藥制劑的監(jiān)督管理，并通知轄區(qū)內(nèi)藥品使用單位，含關(guān)木通的中藥制劑必須憑醫(yī)師處方購(gòu)買，并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。明確腎臟病患者、孕婦、新生兒禁用；兒童及老人一般不宜使用；本品不宜長(zhǎng)期使用，并定期復(fù)查腎功能。

以上請(qǐng)及時(shí)通知轄區(qū)內(nèi)有關(guān)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，認(rèn)真遵照?qǐng)?zhí)行。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

二○○三年四月一日21抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)萬絡(luò)國(guó)家食品藥品監(jiān)管局要求企業(yè)加強(qiáng)本企業(yè)上市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告工作

2004年9月30日，默沙東公司美國(guó)總部(默克公司)宣布基于目前研究實(shí)驗(yàn)中顯示，萬絡(luò)存在一定的潛在隱患，在全球范圍內(nèi)自愿撤回治療骨關(guān)節(jié)炎和緩解疼痛的藥品萬絡(luò)(通用名：羅非昔布)。默沙東(中國(guó))有限公司于2004年10月1日已開始著手從中國(guó)市場(chǎng)撤回萬絡(luò)的行動(dòng)。萬絡(luò)，通用名羅非昔布(Rofecoxib)，為非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，臨床主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的短期和長(zhǎng)期治療、緩解疼痛和治療原發(fā)性痛經(jīng)。于1999年5月被批準(zhǔn)在美國(guó)上市，現(xiàn)已經(jīng)在80多個(gè)國(guó)家上市。2000年該藥在中國(guó)獲準(zhǔn)進(jìn)口，目前中國(guó)銷售的羅非昔布主要是在美國(guó)生產(chǎn)，由杭州默沙東制藥有限公司分裝后在國(guó)內(nèi)銷售。為保障公眾用藥安全，防止意外用藥事故或不良反應(yīng)的發(fā)生，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局肯定了默沙東(中國(guó))有限公司主動(dòng)從市場(chǎng)上撤回萬絡(luò)的做法，并要求在回收過程中要加強(qiáng)和當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)管部門的聯(lián)系。同時(shí)，提醒使用該藥的患者應(yīng)及時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系選擇其他治療藥物。國(guó)家食品藥品監(jiān)管局要求所有制藥企業(yè)都應(yīng)加強(qiáng)本企業(yè)上市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告工作。（2004.10.13）22抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)羅格列酮國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)注藥品“文迪雅”安全性問題

近日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》網(wǎng)站刊出的研究報(bào)告稱，治療Ⅱ型糖尿病的藥物羅格列酮具有潛在的安全性問題。這項(xiàng)對(duì)42項(xiàng)臨床研究進(jìn)行的薈萃分析顯示：在使用羅格列酮治療Ⅱ型糖尿病的15500患者中，心肌梗塞及因心血管原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局目前正對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)及資料進(jìn)行綜合分析。葛蘭素史克（天津）有限公司2000年9月獲準(zhǔn)在中國(guó)生產(chǎn)馬來酸羅格列酮片（商品名：文迪雅），現(xiàn)有4mg和8mg兩個(gè)規(guī)格。目前，國(guó)家藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)羅格列酮的不良反應(yīng)主要有水腫（局部或全身）、皮疹、腹瀉、低血糖、頭暈頭痛等，尚未發(fā)現(xiàn)此次研究相近不良事件的報(bào)告。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)注意到此事件，并正在密切關(guān)注美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品評(píng)價(jià)局（EMEA）的調(diào)查結(jié)果和該藥品在我國(guó)臨床使用的安全性問題，將及時(shí)做出綜合性評(píng)價(jià)。（2007.05.24）

23抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)6、SFDA對(duì)ADR的處理警示修改說明書召回藥品。24抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)8、藥品不良反應(yīng)按發(fā)病機(jī)理分類——分為Ａ、Ｂ、Ｃ三類Ａ類：由于藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，一般與藥物劑量有關(guān)，在人群中的發(fā)生率高，但死亡率低。Ｂ類：與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，與劑量無關(guān)，通常很難預(yù)測(cè)。常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)。雖然發(fā)生率低，但死亡率高。如過敏反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)。Ｃ類：發(fā)生機(jī)理不明確，潛伏長(zhǎng)，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)。如致癌反應(yīng)。25抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)9、同一種藥品為什么有的人產(chǎn)生不良反應(yīng),有的人不產(chǎn)生？任何藥品都可能會(huì)引起藥品不良反應(yīng)，但是由于人與人之間存在個(gè)體差異，不同的人對(duì)同一種藥品的不良反應(yīng)表現(xiàn)可以有很大的差別，有的人反應(yīng)輕，有的人反應(yīng)重；有的人是這種反應(yīng)，有的人是那種反應(yīng)。26抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)10、老年人的ADR發(fā)生率為何較高?老年人的ADR發(fā)生率較年輕人高，且隨年齡增加而增加：51-60歲ADR發(fā)生率為14．4％61～70歲為15．7％71～80歲為18．3％81歲以上為24％。

27抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)老年人ADR發(fā)生率較高和多種因素有關(guān)。老年人肝腎功能減退，表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率和腎小管分泌能力降低、腎血流量明顯減少而影響體內(nèi)藥物的排泄；以及肝血流量降低、肝藥酶活性減弱而致解毒能力下降；老年人組織器官功能減退，靶器官對(duì)某些藥物作用的敏感性增高；老年人有疾病多、用藥品種多和營(yíng)養(yǎng)欠佳的傾向。例如：老年人應(yīng)用慶大霉素時(shí)，由于腎功能減退，該藥半衰期延長(zhǎng)而致腎毒性和不可逆性聽覺和前庭功能損害；例如:普萘洛爾(propranolol)時(shí)，可因肝功能減退和血漿蛋白含量降低等原因，更易誘發(fā)該藥的不良反應(yīng),出現(xiàn)頭痛、眩暈、心動(dòng)過緩、低血糖等反應(yīng)。28抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)11、小兒是否容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)?小兒特別是新生兒和嬰幼兒各系統(tǒng)器官功能不健全，肝臟對(duì)藥物的解毒作用與腎臟對(duì)藥物的排泄能力低下，肝酶系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，因而易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。29抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)12、性別和ADR的發(fā)生率有何關(guān)系?一般而言，ADR的發(fā)生率女性高于男性。例如：保泰松引致的粒細(xì)胞減少,女性的發(fā)生率分別比男性高3倍。氯霉素引起的再生障礙性貧血，女性的發(fā)生率分別比男性高2倍。女性也較男性容易發(fā)生藥物性紅斑狼瘡。由于男女生理機(jī)能的不同，婦女在月經(jīng)期和妊娠期對(duì)瀉藥及其它刺激性強(qiáng)烈的藥物敏感，有引起月經(jīng)過多、流產(chǎn)及早產(chǎn)的危害。妊娠婦女服用阿司匹林后，分娩時(shí)容易引起出血量增多現(xiàn)象。30抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)13、種族與藥物不良反應(yīng)有何關(guān)聯(lián)?種族不同發(fā)生的藥物不良反應(yīng)有所不同。例如，日本人和愛斯基摩人中有不少人是快乙?；撸褂卯悷熾乱桩a(chǎn)生肝損害；而英國(guó)人和猶太人中慢乙?；哌_(dá)60～70％，這些人使用異煙肼易產(chǎn)生周圍神經(jīng)炎。在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏者中，非洲黑人主要是缺乏G-6-PD-A，在服用伯氨喹、磺胺等藥物出現(xiàn)溶血性貧血時(shí)，紅細(xì)胞的損害不太嚴(yán)重，而高加索人主要缺乏G-6-PD-B，使用上述藥物時(shí)，紅細(xì)胞的損害就比較嚴(yán)重。對(duì)于心得安減慢心率的作用，中國(guó)人比美國(guó)人敏感，同樣的治療劑量，美國(guó)人表現(xiàn)為治療作用，而中國(guó)人就可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。31抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)14、疾病是否會(huì)誘發(fā)ADR?疾病能改變藥物的作用，既能改變藥效學(xué)又能改變藥代動(dòng)力學(xué)，從而誘發(fā)不良反應(yīng)。例如，便秘患者，口服藥物在消化道內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，吸收量多，易發(fā)生不良反應(yīng)。慢性肝病患者，由于蛋白合成作用減弱，血漿蛋白含量減少，使血中游離藥物濃度升高，易引起不良反應(yīng)。肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可達(dá)105h(一般患者t1/2為46h)，從而易致不良反應(yīng)。腎病患者因腎功能減退，使許多藥物的排泄受到影響導(dǎo)致藥物蓄積而誘發(fā)不良反應(yīng)。如多粘菌素，患者的腎功能正常時(shí)，其神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率約為7％，而腎功能不良時(shí)可達(dá)80％。因此，肝腎疾病患者，不宜采用與一般患者相同的劑量和給藥間隔時(shí)間，否則就容易發(fā)生ADR。32抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)15、服藥時(shí)為何不能飲酒?酒含有乙醇。乙醇除了加速某些藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，降低療效外，也可能誘發(fā)ADR。長(zhǎng)期飲酒可能引起肝功能損害，影響肝臟對(duì)藥物的代謝功能，使許多藥物的不良反應(yīng)增加；特別是服藥時(shí)飲酒，可使消化道血管擴(kuò)張，增加藥物吸收，從而易引起ADR如服用巴比妥類藥物時(shí)飲酒，則可增強(qiáng)巴比妥類藥物的中樞抑制作用造成危害。另外，有些藥物能加重乙醇對(duì)人體的損害。如，雷尼替丁可減少胃液分泌，加重乙醇對(duì)胃粘摸的損害；甲硝唑可抑制乙醛脫氫酶的活性，加重乙醇的中毒反應(yīng)。因此，服藥時(shí)不宜飲酒。

33抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)14、營(yíng)養(yǎng)狀況和飲食對(duì)ADR的發(fā)生有什么影響?患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和飲食習(xí)慣會(huì)影響藥物的作用。營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，患者對(duì)藥物作用較敏感，對(duì)ADR的耐受性也差。長(zhǎng)期的低蛋白飲食或營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，可使肝細(xì)胞微粒體酶活性下降，藥物代謝速度減慢，易引起不良反應(yīng)。當(dāng)維生素B6缺乏時(shí)，會(huì)加重異煙肼對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害。富含脂肪的食物，能增加機(jī)體對(duì)脂溶性藥物的吸收，如可使地西泮在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高血濃度而引起藥物不良反應(yīng)。用某些飲料送服藥物可引起不良反應(yīng)，如柚子汁可使特非那丁的血濃度成倍增長(zhǎng)而引起心、腦等臟器損害。所以，營(yíng)養(yǎng)狀況和飲食習(xí)慣對(duì)ADR的影響也是不能忽視的。34抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)16、制劑的安全性與其所含的各種成分有何關(guān)聯(lián)?制劑的安全性不僅和其主要成分有關(guān)，也與主要成分的分解產(chǎn)物和副產(chǎn)物，以及制劑中的溶劑、穩(wěn)定劑、色素、賦形劑等有一定關(guān)聯(lián)。1937年美國(guó)發(fā)生的磺胺酏劑中毒事件，是由于用二甘醇(diethylglyeol)代替乙醇作溶劑而造成107人死亡；在60年代，有報(bào)道應(yīng)用四環(huán)素后產(chǎn)生范康尼樣綜合癥(Faconi-likesyndrome)，出現(xiàn)惡心、嘔吐、蛋白尿、酸中毒等癥狀，系由四環(huán)素的降解產(chǎn)物4-差向脫水四環(huán)素所致；乙酰水楊酸原料中所含副產(chǎn)物乙酰水楊酰水楊酸和乙酰水楊酸酐可引起哮喘，蕁麻疹等變態(tài)反應(yīng)；苯妥英鈉注射液靜注后出現(xiàn)的低血壓和其溶劑丙二醇有一定關(guān)聯(lián)；咪康唑注射液靜注治療期間血膽固醇和甘油三酯濃度升高是由表面活性劑(eremophorEL)所致；防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯類，色素如酒石黃均可引起蕁麻疹等不良反應(yīng)。35抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)17、嚴(yán)重不良反應(yīng)是指哪些反應(yīng)？根據(jù)《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法(試行)》第13條規(guī)定：上市五年以上的藥品，主要報(bào)告該藥品引起的

嚴(yán)重、罕見或新的不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)(seriousadversereaction)是指:致死危及生命致殘喪失活動(dòng)能力以及導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)的反應(yīng)。36抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)二、抗菌藥物不良反應(yīng)37抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)2006年北京市藥品不良反應(yīng)報(bào)表情況分析報(bào)表總數(shù)：12740份藥品不良反應(yīng)報(bào)表．涉及藥品880種。按照藥品分類統(tǒng)計(jì)：化學(xué)藥累計(jì)15506例，占87.0％；中（成）藥累計(jì)2242次，占12.6%，生物制品累計(jì)68次，占0.4%?；瘜W(xué)藥中排在前三位的：抗微生物藥，分別占全部累計(jì)頻次的47.0%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，分別占全部累計(jì)頻次的９.２%。循環(huán)系統(tǒng)用藥，6.1%。38抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)抗菌藥物分類青霉素類頭孢菌素類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類林可胺類喹諾酮類甲硝唑類39抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)一、青霉素類的主要不良反應(yīng)過敏性反應(yīng)泌尿系統(tǒng)反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)40抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)青霉素類的主要不良反應(yīng)過敏反應(yīng)β內(nèi)酰胺類抗生素過敏反應(yīng)發(fā)生率１～１０％。大多數(shù)為遲發(fā)型過敏反應(yīng)。主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、溶血及血清病樣反應(yīng)。類患者相對(duì)禁用β內(nèi)酰胺類抗生素。少數(shù)為速發(fā)型過敏反應(yīng)：萬分之一發(fā)病率．其中１０％是致命的。主要表現(xiàn)：給藥后1小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣或過敏癥狀等。這類患者禁用β內(nèi)酰胺類抗生素。口服青霉素類過敏反應(yīng)：方世平1,楊寶玉2,潘振宇1,王燕平3，青霉素類口服制劑不良反應(yīng)系統(tǒng)性定量分析，中國(guó)藥房2004年第15卷第9期41抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)青霉素類口服制劑不良反應(yīng)系統(tǒng)性定量分析

(阿莫西林、青霉素Ⅴ鉀和氨芐西林)目的：探索青霉素類口服制劑(QMSK)不良反應(yīng)(ADR)的發(fā)生規(guī)律。方法：以《中國(guó)藥學(xué)文摘》1995年1月～2003年4月發(fā)表的QMSK的ADR文摘為線索，檢索原刊文獻(xiàn)，按設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：QMSK所致的ADR共計(jì)334例，其中男性121例,女性213例；ADR以藥疹為主(74.155%)；73.15%過敏性休克是首次服藥后30分鐘以內(nèi)發(fā)生；以阿莫西林的ADR報(bào)道最多。結(jié)論：QMSK亦應(yīng)按其注射劑的規(guī)則應(yīng)用。42抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)表2：QMSK所致ADR一覽表不良反應(yīng)例/次(%)伴隨癥狀不良反應(yīng)例/次(%)伴隨癥狀藥疹249(74.155)29耳鳴110休克34(10.118)0精神障礙110剝脫性皮炎9(2.169)0皮膚色素沉著110大皰性表皮松解壞死癥7(2.110)0瘙癢111血管神經(jīng)性水腫4(1.120)11紫癜08淋巴結(jié)腫大3(0190)0肝功能異常06癲癇樣發(fā)作2(0.160)0惡心嘔吐06肝炎2(0.160)0黃疸03血壓升高2(0160)0死亡05哮喘2(0160)0口舌麻木05血尿2(0160)0心肌梗塞01腹痛3(0160)7關(guān)節(jié)痛02暈厥2(0160)8頭痛01抽搐2(0160)0發(fā)熱016出血性腸炎2(0160)0呼吸困難018喉頭水腫10胸腹水01包皮水腫10尿崩癥01食管潰瘍10肺纖維化01急性造血功能停滯10血小板減少10合計(jì)334(100)14143抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)ADR種類涉及皮膚、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)和淋巴系統(tǒng)等9個(gè)器官系統(tǒng)。涉及變態(tài)反應(yīng)的占91.162%。而藥疹占其中的83.123%，過敏性休克占其中的10.18%。以變態(tài)反應(yīng)為主。44抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)過敏性休克:發(fā)生時(shí)間：73.15%是首次口服后30分鐘以內(nèi)發(fā)生,具有典型的過敏性休克的特征—血壓下降。發(fā)生最早的是口服1分鐘后，血壓迅速下降至零。多次口服后遲發(fā)性過敏性休克最長(zhǎng)時(shí)間為口服后6h，繼皮疹后發(fā)生休克癥狀。救治方法：按青霉素過敏性休克搶救方法施救,一般在30分鐘以內(nèi)恢復(fù)。如果搶救不及時(shí),可引起死亡。在本次調(diào)查中，31例經(jīng)及時(shí)搶救恢復(fù)，3例死亡。45抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)藥疹:發(fā)生時(shí)間：最短的在首次口服后20分鐘,最長(zhǎng)在連續(xù)用藥后的第28天。絕大部分(89.16%)在距首次口服后6h～2周內(nèi)出現(xiàn)癥狀。癥狀：紅色小粟粒樣丘疹、斑疹,并逐漸融合成片;瘙癢;出疹順序?yàn)橄葟闹?再向軀干泛發(fā)于全身,以軀干發(fā)疹為甚。個(gè)別伴血管神經(jīng)性水腫和發(fā)熱、皮膚潮紅等?；謴?fù)時(shí)間：76.71%的病例可在停藥后24小時(shí)～2周內(nèi)恢復(fù)。如果未能及時(shí)停藥,或年齡較小或太大,或特異質(zhì),可能引起嚴(yán)重后果。46抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)性別差異：藥疹女性明顯多于男性。其它皮膚反應(yīng)如剝脫性皮炎、大皰性表皮松解壞死癥以及血管神經(jīng)性水腫等是較嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng),共發(fā)生14例。處理不及時(shí)或特異質(zhì)者可能引起死亡。47抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)青霉素類藥物致泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)分析摘要目的：探討青霉素類藥物致泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)的一般規(guī)律及特點(diǎn)。方法：對(duì)近10年來國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)青霉素類藥物致泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)進(jìn)行整理、分析。結(jié)果：不良反應(yīng)病例共57例,包括急性腎功能衰竭12例（死亡1例）、血尿3例、尿蛋白異常29例、尿崩癥和尿潴留5例、腎絞痛3例、急性間質(zhì)性腎炎5例。結(jié)論：臨床應(yīng)重視青霉素類藥物可致泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng),確保用藥安全。曹健*,張恩娟#,盧來春,劉同華，青霉素類藥物致泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)分析，中國(guó)藥房2006年第17卷第4期48抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)二、頭孢菌素類抗生素不良反應(yīng)目前，已有四代產(chǎn)品，應(yīng)用十分廣泛，主要有八大不良反應(yīng)。（1）過敏反應(yīng)頭孢菌素類藥物可致皮疹、蕁麻疹、哮喘、藥物熱、血清病樣反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克等不良反應(yīng)。頭孢菌素的過敏性休克類似青霉素休克反應(yīng)。兩類藥物間呈現(xiàn)不完全的交叉過敏反應(yīng)(3~6%)。因此，對(duì)青霉素過敏及過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用，（2）胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào)多數(shù)頭孢菌素可致惡心、嘔吐、食欲不振等反應(yīng)。頭孢菌素類藥物對(duì)腸道菌群有較強(qiáng)的抑制作用，長(zhǎng)期或大劑量使用頭孢菌素類抗生素可致菌群失調(diào)，引起維生素B族和K缺乏。另外，也可引起二重感染，如偽膜性腸炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代頭孢菌素為甚。（3）肝毒性多數(shù)頭孢菌素大劑量使用可導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酯酶、血膽紅素等值的升高。（4）造血系統(tǒng)毒性頭孢菌素偶可致紅細(xì)胞或白細(xì)胞減少、血小板減少、嗜酸性細(xì)胞增多等。以及急性溶血性貧血、再生障礙性貧血、紫癜。49抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)（5）腎損害絕大多數(shù)的頭孢菌素由腎排泄，偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表現(xiàn)為血尿、尿潴留、尿頻尿急、急性腎炎、腎功能衰竭等。其中頭孢噻啶的腎損害作用最顯著。頭孢菌素與高效利尿藥或氨基糖苷類抗生素、右旋糖苷合用，腎損害顯著增強(qiáng)。（6）凝血功能障礙由于頭孢菌素抗生素都能抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K，使凝血機(jī)制發(fā)生障礙，因此具有潛在的致出血作用。凝血功能障礙的發(fā)生與頭孢菌素抗生素藥物的用量大小，療程長(zhǎng)短直接有關(guān)。嚴(yán)重者出現(xiàn)消化道出血。（7）神經(jīng)系統(tǒng)損害:

表現(xiàn)為頭痛、三叉神經(jīng)痛、錐體外系反應(yīng)、腦水腫、顱內(nèi)壓增高、神經(jīng)炎、癲癇、驚厥、抽搐，產(chǎn)生幻覺、興奮多語(yǔ)等。（亞胺培南有中樞興奮反應(yīng)）（8）與乙醇聯(lián)用產(chǎn)生“雙硫醒”樣反應(yīng)雙硫醒能抑制乙醛脫氫酶，使飲酒者體內(nèi)乙醛蓄積產(chǎn)生不適反應(yīng)而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素有類雙硫醒的功能。當(dāng)與乙醇聯(lián)合應(yīng)用時(shí)（喝酒或者接觸酒精等），也可引起體內(nèi)乙醛蓄積而呈“醉酒狀”。50抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)頭孢菌素類藥物653例不良反應(yīng)分析收集、分析近10年（1991～2002）國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的653例頭孢菌素類藥物致不良反應(yīng)病例。不良反應(yīng)類型例數(shù)泌尿系統(tǒng)損害172過敏反應(yīng)合計(jì)144（其中9例由于過敏性休克致死）神經(jīng)系統(tǒng)損害62二重感染55消化系統(tǒng)損害46膚皮及粘膜損害43血液系統(tǒng)損害33心血管系統(tǒng)損害29呼吸系統(tǒng)損害13其他56合計(jì)

653彭芳辰1,史岑2,史雙來，頭孢菌素類藥物653例不良反應(yīng)分析，中國(guó)藥房2003年第14卷第6期51抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)三、氨基糖苷類主要不良反應(yīng)耳毒性：前庭功能失調(diào)：卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素。耳蝸神經(jīng)損害：卡那霉素、阿米卡星。腎毒性：主損害近端腎小管，可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，紅細(xì)胞、尿量減少或增多，進(jìn)而發(fā)生氮質(zhì)血癥、腎功能減退、排鉀增多。聯(lián)用頭孢菌素以及右旋糖酐可加強(qiáng)本類藥物的腎毒性?？?西索＞慶大＝阿米＞妥布＞鏈霉素．神經(jīng)肌肉阻滯：具有類似箭毒的阻滯乙酰膽堿和絡(luò)合鈣離子作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等?？捎眯滤沟拿骱外}劑對(duì)抗。以鏈霉素和卡那霉素發(fā)生率為多。肌無力癥和接受肌肉松馳藥者禁用。其它：唇、面部及四肢麻木、周圍神經(jīng)炎、視力模糊等。菌群失調(diào)、膽紅素上升?？诜梢鹬拘愿篂a。52抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)四、大環(huán)內(nèi)酯類肝損害胃腸道反應(yīng)53抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的不良反應(yīng)分析[摘要]目的：探討大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的不良反應(yīng)及用藥安全性。方法：將1671（10年）例大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的不良反應(yīng)按新老品種分成二組進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果：新品種的不良反應(yīng)除肝損害外其它均小于老品種。結(jié)論：新品種的抗微生物作用增強(qiáng)，不良反應(yīng)減少，但應(yīng)警惕臨床應(yīng)用中的肝損害。王榮環(huán)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的不良反應(yīng)分析，天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，第10卷Vol.1054抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)表1：克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、交沙霉素ADR表現(xiàn)例數(shù)構(gòu)成比(%)胃腸道反應(yīng)9

2.94過敏反應(yīng)268.50過敏性休克82.61過敏性紫癜61.96肝損害21871.24心臟毒性92.94腎損害90.65耳毒性21.96神經(jīng)系統(tǒng)毒性61.96靜脈炎62.29出血性結(jié)腸炎70.33上消化道出血10.98黑舌黑牙10.33低血壓10.33血液系統(tǒng)30.98總例數(shù)306100

55抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)表2：紅霉素、白霉素、螺旋霉素、麥迪霉素ADR表現(xiàn)例數(shù)構(gòu)成比(%)胃腸道反應(yīng)111481.61上消化道出血20.15過敏反應(yīng)1077.84過敏性休克312.27過敏致死30.22過敏性紫癜7

0.51

過敏性肺炎40.29過敏性結(jié)膜炎30.22肝損害50.37心臟毒性191.39腎損害90.66耳毒性90.66神經(jīng)系統(tǒng)毒性282.05肥厚性幽門狹窄70.51呼吸系統(tǒng)損害40.29黑舌黑牙10.07急性關(guān)節(jié)炎20.15血液系統(tǒng)20.15其它80.59總計(jì)136510056抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)五、四環(huán)素類主要不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。肝損害：惡心、嘔吐、黃疸、肝酶升高、嘔血、便血等，嚴(yán)重者可致昏迷而死亡。腎損害：血尿素氮、肌酐值升高、多見于原有腎功能不良者。影響牙和骨骼發(fā)育：8歲以下兒童禁用、孕婦禁用、哺乳期婦女慎用。過敏反應(yīng)：皮疹、蕁麻疹、藥熱、哮喘、光感性皮炎。菌群失調(diào)：由于為廣譜抗菌藥。57抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)六、林可胺類常見的ADR:(1)胃腸道反應(yīng)：口服或注射給藥均可發(fā)生，表現(xiàn)為納差、惡心、嘔吐、胃部不適、舌尖或肛門瘙癢和腹瀉，后者多于用藥后3～10d內(nèi)發(fā)生，嚴(yán)重者可引起偽膜性腸炎。(2)肝臟損害：大劑量可致轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高和肝臟病理改變。(3)過敏反應(yīng)：藥疹、皮炎、黏膜潰瘍、血管神經(jīng)性水腫、血清病及日光過敏等。有時(shí)致哮喘、嗜酸粒細(xì)胞增多、血小板減少性紫癜等。(4)心血管反應(yīng)：大劑量快速靜脈注射可致血壓下降、心電圖改潮紅及發(fā)熱感等,甚至可致心跳驟停。本藥不可直接靜脈推注,宜稀釋后靜脈點(diǎn)滴,滴速要慢。(5)有神經(jīng)肌肉阻滯作用。（6）其他:可致口周麻木、耳鳴、眩暈等。58抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)林可霉素2003年第1季度,國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)道該藥ADR病例144例。其中嚴(yán)重ADR:呼吸困難2例。聽力下降7例(<18歲)。四肢無力、吞咽困難1例。休克樣反應(yīng)16例，表現(xiàn)為面色蒼白、血壓下降，嚴(yán)重者呼吸心跳驟停，其中5例死亡。59抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)林可霉素典型例證:病例1,女,18歲,發(fā)熱、咳嗽，肌注林可霉素300mg,2次/d。用藥后第3天,雙耳鳴,未停藥。1周后,力下降，左耳25～80dB，右耳25～90dB，為藥物中毒性耳聾。病例2,女,46歲,上呼吸道感染，肌注林可霉素600mg，5min后，出現(xiàn)頭暈、眼花、胸悶、心悸、面色蒼白、出冷汗，血壓74/48mmHg，心率120次min。停藥，對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)。60抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)林可霉素注意事項(xiàng):(1)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)護(hù)。(2)詢問藥物過敏史，對(duì)林可霉素和克林霉素有過敏史者禁用。(3)鑒于林可霉素有神經(jīng)肌肉阻滯作用，使用時(shí)要嚴(yán)格遵循藥品使用說明書規(guī)定的用法、用量，避免超量、過速靜脈滴注，與麻醉藥、肌松藥聯(lián)用時(shí)注意調(diào)整劑量。（4）林可霉素可引起過敏性休克，使用劑量過大或給藥速度過快可引起致死性藥物不良反應(yīng)。61抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)老年男性慎用林可霉素近年臨床觀察證明，該藥可引起老年男性尿潴留，發(fā)生率約為0.9％。這是林可霉素的藥物不良反應(yīng)，還是因服藥老人患有前列腺增生，目前還不十分清楚。但已有研究證明，該藥對(duì)神經(jīng)肌肉的連接通路有阻斷作用，這可能與發(fā)生老年尿潴留有關(guān)。因此，有專家建議，在有多種抗生素可供選擇的情況下，老年男性，尤其是50歲以上的男性患者，應(yīng)慎用林可霉素，對(duì)患有老年前列腺增生的患者則應(yīng)禁用林可霉素。62抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)克林霉素1.常見ADR：基本與林可霉素相同。2.嚴(yán)重ADR：截止2003年第1季度,國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)道該藥注射液ADR病例共503例。其中：皮膚損害318例(63%),消化系統(tǒng)癥狀165例(28%),呼吸困難6例,過敏性休克14例。63抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)克林霉素典型病例女,28歲，上呼吸道感染，克林霉素0.45g靜脈滴注，5min后，出現(xiàn)面色蒼白、口唇發(fā)紺、短暫神志不清、四肢冰冷，血壓0/0mmHg，心率50次P/min。收集全軍及北京地區(qū)部分醫(yī)院248例(260例次)ADR報(bào)道(1998年1月～2002年8月,15～87歲),涉及口服(鹽酸克林霉素)、肌內(nèi)或靜脈注射劑型(克林霉素磷酸酯),共11個(gè)品種?？诜委焺┝浚?.15～0.30g,3次Pd；肌內(nèi)或靜脈治療劑量：0.3～0.6gP次，8～12h1次。結(jié)果：(1)主要為皮膚及其附件損害61.2%、胃腸系統(tǒng)損害15.5%以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害10.3%。(2)嚴(yán)重ADR表現(xiàn)：頑固腹瀉，血尿，呼吸困難，過敏反應(yīng)伴抽搐及過敏性休克等。臨床表現(xiàn)類型而言，發(fā)病機(jī)制多數(shù)為過敏反應(yīng)。64抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)林可霉素和克林霉素神經(jīng)肌肉阻滯作用1.作用機(jī)制：兩藥有神經(jīng)肌肉阻滯作用，其作用點(diǎn)是全方位的，即對(duì)突觸前、受體、通道及肌肉均具阻滯作用。2.聯(lián)合用藥問題：本類藥與麻醉藥、肌松藥、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥及某些抗生素(氨基糖苷類、萬古霉素類)等聯(lián)用時(shí)，均可能因其各自的神經(jīng)肌肉阻滯與中樞抑制作用的累加和協(xié)同，出現(xiàn)肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，導(dǎo)致呼吸與心跳驟停。張忠魯，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、林可霉素、克林霉素的不良反應(yīng)，醫(yī)師進(jìn)修雜志2005年11月第28卷第11期上半月版65抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)七、喹諾酮類主要不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等。中樞反應(yīng)：頭痛、頭暈、睡眠不反、可致精神癥狀、誘發(fā)癲癇。腎損害：結(jié)晶尿。肝損害：血液系統(tǒng)：粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少。影響兒童和胎兒軟骨發(fā)育：禁用于孕婦，對(duì)兒童的安全性尚未確定。影響血糖：跟腱疼痛、發(fā)炎或斷裂。66抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)369例喹諾酮類藥物不良反應(yīng)分析將我中心（廣西）1995年1月-2004年12月收到的自愿呈報(bào)的369例喹諾酮類抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)表，其中男性167例,女性202例。67抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)表2：ADRs累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)累及系統(tǒng)和器官例次(百分比/%)主要臨床表現(xiàn)皮膚及其附件18928.0皮疹、瘙癢全身性10816.0過敏性休克、過敏反應(yīng)、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶交感副交感神經(jīng)系統(tǒng)659.7潮紅、腹瀉、蒼白、心悸、多汗、嘔吐中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)466.9頭暈、頭痛、抽搐、麻痹、昏迷、癲癇大發(fā)作失語(yǔ)胃腸系統(tǒng)629.3惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便血心外血管405.9潮紅、靜脈炎、過敏性紫癜血小板障礙294.3血小板減少心血管系統(tǒng)一般274.0面色蒼白、紫紺用藥部位243.6注射部位水腫、疼痛、瘙癢、皮膚壞死呼吸系統(tǒng)223.3呼吸困難、紫紺、喉水腫神經(jīng)紊亂142.1幻覺、譫妄、異常興奮白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)101.5白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少肝膽系統(tǒng)81.2肝功能異常、黃疸視覺損害81.2眼痛、視力模糊、結(jié)膜充血紅細(xì)胞異常50.7溶血性貧血心率及心律紊亂50.7心悸代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙50.7水腫肌肉骨骼系統(tǒng)20.3上肢疼痛免疫功能紊亂20.3真菌感染聽覺和前庭功能10.1耳鳴泌尿系統(tǒng)10.1排尿困難內(nèi)分泌紊亂10.1脫發(fā)總計(jì)369100唐雙意·369例喹諾酮類藥物不良反應(yīng)分析，中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志2006年第26卷第3期。68抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)因果關(guān)系評(píng)價(jià)、程度分級(jí)及轉(zhuǎn)歸

因果關(guān)系評(píng)價(jià)肯定的16例,很可能的325例,可能的28例。程度分級(jí)嚴(yán)重ADR有82例,中度125例,輕度162例。轉(zhuǎn)歸治愈275例,好轉(zhuǎn)93例,死亡1例。69抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)表3：嚴(yán)重ADRs及相關(guān)藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)例次藥品名稱中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害46環(huán)丙沙星(7)、氧氟沙星(5)、諾氟沙星(4)、氟羅沙星(11)、左氧氟沙星(11)、司帕沙星(2)、洛美沙星(4)、培氟沙星(2)神經(jīng)紊亂(精神癥狀)14左氧氟沙星(5)、氟羅沙星(4)、洛美沙(3)、氧氟星、諾氟沙星粒細(xì)胞減少9左氧氟沙星(9)肝功能損害8左氧氟沙星(4)、環(huán)丙沙星(2)、洛美沙星、培氟沙星過敏性休克2氧氟沙星(2)黃疸1培氟沙星死亡1青霉素/環(huán)丙沙星白細(xì)胞減少1依諾沙星總計(jì)82注:括號(hào)內(nèi)數(shù)字為發(fā)生例次70抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)嚴(yán)重ADRs從表3可見，發(fā)生的嚴(yán)重ADRs例次最多的是中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害。死亡病例：患者使用青霉素時(shí)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、頭痛，最高溫度達(dá)到42.2℃。次日改用環(huán)丙沙星，輸注過程中出現(xiàn)寒戰(zhàn)、氣促呼吸困難，全身黃染有出血點(diǎn)，最后由于多器官衰竭死亡。71抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)加替沙星的不良反應(yīng)分析摘要目的:探討加替沙星致不良反應(yīng)的特點(diǎn)及一般規(guī)律,為臨床合理用藥提供參考。方法:對(duì)1999～2006年國(guó)內(nèi)、外主要醫(yī)藥期刊報(bào)道的754例和我院上報(bào)的35例加替沙星不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。結(jié)果:加替沙星不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及附件損害、糖代謝異常、心血管系統(tǒng)反應(yīng)、肝毒性、過敏性休克等。結(jié)論：臨床應(yīng)重視加替沙星不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性。72抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)性別與年齡在所統(tǒng)計(jì)的789例中，男性332例,女性457例;年齡最小21a,最大91a,平均年齡(4516±1813)a。不良反應(yīng)一般發(fā)生在5min～1h內(nèi)，最快者為1min,最慢者為25d，而嚴(yán)重不良反應(yīng)癥狀通常出現(xiàn)在用藥后2～6d。73抗菌藥物不良反應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)表1：ADR涉及的系統(tǒng)、器官及主要臨床表現(xiàn)累及的系統(tǒng)或器官主要臨床表現(xiàn)例數(shù)/n構(gòu)成比/%胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、食欲不振、胃部不適、上腹部不適25432.12神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)頭暈、頭痛、耳鳴、煩躁、恐懼、坐臥不安、幻覺、視物不清、四肢痙攣性強(qiáng)直樣抽搐16020.13皮膚及附件損害皮膚紅腫、瘙癢、靜脈炎、皮疹、丘疹、嘴唇紅腫、面部水腫14318.11糖代謝異常心慌、出冷汗、心悸、頭暈、血壓下降、血糖下降、尿糖增多、酮體陽(yáng)性、高滲綜合征698.17心血管系統(tǒng)反應(yīng)暈厥、心動(dòng)過速、心電圖Q-TC間期延長(zhǎng)、血壓異常658.12肝功能損害丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素以及氨濃度升高、黃疸486.11過敏性休克心悸、煩躁、惡心、乏力、血壓測(cè)不到等休克癥狀25