青光眼護(hù)理病案臨床病例護(hù)理病歷臨床病案

青光眼視神經(jīng)保護(hù)藥物企業(yè)簡(jiǎn)介Companyprofile國(guó)家發(fā)改委、北京市發(fā)改委扶植的企業(yè)北京市蛋白質(zhì)藥物工程研究中心國(guó)家生物醫(yī)藥高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范企業(yè)藥物簡(jiǎn)介Productprofile歷經(jīng)11年自主研發(fā)，具有多項(xiàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)國(guó)際上第一個(gè)準(zhǔn)字號(hào)上市的鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子唯一完成I-III臨床和2046例Ⅳ期臨床研究“視力的小偷”致盲率高第二位致盲性眼病致殘率高第一位不可逆致盲性眼病青光眼

青光眼——視野缺損

青光眼——對(duì)比敏感度下降青光眼認(rèn)識(shí)的深化舊觀念一種眼局部疾病新觀念一類以特征性視神經(jīng)損傷和特異性視野缺損為表現(xiàn)的全視路疾病特點(diǎn)：視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡

進(jìn)行性青光眼性視神經(jīng)損傷青光眼性視野缺損SongW,HuangP,ZhangC.Neuroprotectivetherapiesforglaucoma[J].DrugDesignDevelopment&Therapy,2015,2015(default):1469-1479.病理——眼-腦視軸內(nèi)多個(gè)部位缺陷細(xì)胞外基質(zhì)沉積小梁網(wǎng)細(xì)胞變性房水排放受阻組織纖維化視神經(jīng)變薄視神經(jīng)彎曲視網(wǎng)膜血流減少線粒體代謝放緩神經(jīng)生長(zhǎng)因子減少谷氨酸毒性(突觸外)神經(jīng)萎縮中樞神經(jīng)的突觸連接減少線粒體和神經(jīng)生長(zhǎng)因子釋放減少氧化應(yīng)激、興奮性谷氨酸細(xì)胞因子TNF、NO、ROS等損傷、神經(jīng)生長(zhǎng)因子剝奪睫狀體過(guò)度興奮房水生成過(guò)多WeinrebRN,AungT,MedeirosFA.Thepathophysiologyandtreatmentofglaucoma:areview.JAMA.2014;311:1901–1911.[PMCfreearticle][PubMed]小梁網(wǎng)篩板&視神經(jīng)乳頭RGC軸突&視神經(jīng)外側(cè)膝狀體，上丘&視覺(jué)皮層睫狀體RGCs病理——視神經(jīng)損害WeinrebRN1,KhawPT.Primaryopen-angleglaucoma.Lancet.2004May22;363(9422):1711-20.視杯變大加深，周邊視網(wǎng)膜變薄視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄視神經(jīng)纖維數(shù)量減少病理——多種因素導(dǎo)致RGCs凋亡及其軸突退化缺血、缺氧眼壓升高異常的免疫炎癥細(xì)胞因子(NO、TNF)興奮性谷氨酸神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏篩板外側(cè)膝狀體和視覺(jué)中樞Weinreb,Khaw.Lancet2004;22:1711-20.病理——神經(jīng)生長(zhǎng)因子被抑制后啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路ProgrammedCellDeathinNeurons病理——繼發(fā)性損傷多因素RGCs軸突受損RGCs細(xì)胞體死亡細(xì)胞內(nèi)容物釋放到細(xì)胞外谷氨酸,ATP,內(nèi)皮素,TNF和大量白細(xì)胞介素惡性循環(huán)：RGCs進(jìn)行性減少視功能進(jìn)行性下降1.Kipnis,Jonathan,etal."Tcellimmunitytocopolymer1confersneuroprotectiononthedamagedopticnerve:possibletherapyforopticneuropathies."ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences97.13(2000):7446-7451.2.Duvdevani,R.,etal."Gradedcrushoftheratopticnerveasabraininjurymodel:combiningelectrophysiologicalandbehavioraloutcome."RestorativeNeurologyandNeuroscience2.1(1990):31-38.3.Kromer,LawrenceF."Nervegrowthfactortreatmentafterbraininjurypreventsneuronaldeath."Science235(1987):214-217.4.Hefti,Franz."Nervegrowthfactorpromotessurvivalofseptalcholinergicneuronsafterfimbrialtransections."JournalofNeuroscience6.8(1986):2155-2162.5.WeinrebRN.Glaucomaneuroprotection:Whatisit?Whyisitneeded?[J].CanadianJournalofOphthalmology/JournalCanadiend'Ophtalmologie,2007,42(3):396-398.病理——青光眼患者血清NGF水平降低和對(duì)照組相比，早期青光眼患者、中期青光眼患者血清NGF水平降低晚期青光眼患者血清NGF水平和對(duì)照組相似

Results結(jié)果OddoneF,etal.ExploringSerumLevelsofBrainDerivedneurotrophicfactorandNGFACROSSglaucomastages.PLOSONEJanuary9,2017診斷——視盤檢查QuigleyHA,etal.Retinalganglioncellatrophycorrelatedwithautomatedperimetryinhumaneyeswithglaucoma.AmJOphthalmol1989;107:453–64.QuigleyHA,etal,Anevaluationofopticdiscandnervefiberlayerexaminationsinmonitoringprogressionofearlyglaucomadamage.Ophthalmology1992;99:19–28.WeinrebRN,etal.HistopathologicvalidationofFourier-ellipsometrymeasurementsofretinalnervefiberlayerthickness.ArchOphthalmol1990;108:557–60.診斷早期青光眼最有價(jià)值的方法視神經(jīng)的外觀往往在視野喪失前發(fā)生變化視野檢查顯示青光眼時(shí)，超過(guò)50%的RGCs及其軸突已經(jīng)損傷消失診斷——視野檢查QuigleyHA,etal.Retinalganglioncellatrophycorrelatedwithautomatedperimetryinhumaneyeswithglaucoma.AmJOphthalmol1989;107:453–64.QuigleyHA,etal,Anevaluationofopticdiscandnervefiberlayerexaminationsinmonitoringprogressionofearlyglaucomadamage.Ophthalmology1992;99:19–28.NormalGlaucoma視網(wǎng)膜最外層的RGCs最容易受到各種機(jī)械和化學(xué)損傷的破壞，首先死亡在中心視力出現(xiàn)任何變化之前，周圍視野就會(huì)出現(xiàn)明顯的變化青光眼危險(xiǎn)因素MitchellP,etal.Prevalenceofopen-angleglaucomainAustralia:theBlueMountainseyestudy.Ophthalmology1996;103:1661–69.TielschJM,etal.Apopulation-basedevaluationofglaucomascreening:theBaltimoreeyesurvey.AmJEpidemiol1991;134:1102–10.Anon.TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy(AGIS):3.Baselinecharacteristicsofblackandwhitepatients.Ophthalmology1998;105:1137–45.Anon.TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy(AGIS):4.Comparisonoftreatmentoutcomeswithinrace.Seven-yearresults.Ophthalmology1998;105:1146–64.GordonMO,etal.TheOcularHypertensionTreatmentStudy:baselinefactorsthatpredicttheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol2002;120:714–20.TielschJM,etal.Familyhistoryandriskofprimaryopenangleglaucoma:theBaltimoreeyesurvey.ArchOphthalmol1994;112:69–73.1.老年2.人種3.高度近視6.杯盤比＞0.44.疾病家族史5.角膜較薄01保護(hù)視力功能02提高患者的健康和生活質(zhì)量降眼壓——延緩疾病的進(jìn)展降眼壓的方法包括：藥物、激光手術(shù)和濾過(guò)手術(shù)每降低1mmHg的眼壓，青光眼進(jìn)展降低10%降眼壓并不能阻止疾病的進(jìn)展01.在一些患者中，充分降低眼壓是不現(xiàn)實(shí)的02.青光眼患者中33-57%是正常眼壓性青光眼，眼壓以外的因素可能會(huì)損害視神經(jīng)03.在一些患者中，眼壓降至正常，視力仍在繼續(xù)惡化KassMA,etal.TheOcularHypertensionTreatmentStudy:arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol2002;120:701–13.HeijlA,etal.Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression:resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol2002;120:1268–79.LichterPR,etal.InterimclinicaloutcomesintheCollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreatmentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthalmology2001;108:1943–53.青光眼指南穩(wěn)定視神經(jīng)/視神經(jīng)纖維層狀態(tài)美國(guó)青光眼指南視神經(jīng)保護(hù)作為一種治療方法可以直接保護(hù)，阻止細(xì)胞或者逆轉(zhuǎn)細(xì)胞損傷歐洲青光眼指南視神經(jīng)保護(hù)治療應(yīng)引起關(guān)注我國(guó)青光眼指南除了降低眼壓外，RGCs及其軸突的直接保護(hù)也是十分必要的Americanacademyofophthalmology.PrimaryOpen-AngleGlaucomaPreferredPracticePattern(?)Guidelines.EuropeanGlaucomaSociety.Terminologyandguidelinesforglaucoma.我國(guó)原發(fā)性青光眼診斷和治療專家共識(shí)(2014年)現(xiàn)有研究腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）細(xì)胞系源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）神經(jīng)生長(zhǎng)因子由RGCs、雙極神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞特異性產(chǎn)生和利用在視神經(jīng)損傷、缺血性視神經(jīng)病變和青光眼中具有關(guān)鍵的保護(hù)作用參與RGC的存活1986《Newscientist》Nervegrowthfactor—apotentialcureall?NewsandViews對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)作用不局限于外周(PNS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的觀點(diǎn)進(jìn)行了展望NGF受體TrkA在視路的分布中樞視覺(jué)通路：背外側(cè)膝狀體核、視覺(jué)皮層視神經(jīng)：視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)纖維視網(wǎng)膜NGF受體廣泛分布于視路青光眼血-眼屏障不完整生理狀態(tài)下的熒光素最小泄漏正常視神經(jīng)乳頭血眼屏障紊亂，緊密連接功能障礙熒光素滲漏明顯增加青光眼視神經(jīng)乳頭基底膜同時(shí)被MMP-9消化，紅細(xì)胞可能會(huì)脫離血管腔，導(dǎo)致臨床觀察到的視盤出血青光眼視盤出血ABCGrieshaberMC,FlammerJ.Doestheblood-brainbarrierplayaroleinGlaucoma?SurvOphthalmol.2007Nov;52Suppl2:S115-21.NGF肌肉注射，能夠分布到眼部NguyenCB,etal.Tissuedispositionandpharmacokineticsofrecombinanthumannervegrowthfactorafteracuteandchronicsubcutaneousadministrationinmonkeys.DrugMetabDispos.2000May;28(5):598-607動(dòng)物模型：雄性獼猴注射方式：皮下注射0.8μg/KgNGF肌肉內(nèi)血管豐富，肌肉注射吸收比皮下注射吸收更快，吸收量更多NGF抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡動(dòng)物研究證實(shí)：青光眼伴隨著內(nèi)源性NGF數(shù)量減少和功能降低（圖1）。補(bǔ)充外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子，可以顯著抑制視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞的凋亡（圖2）。NGF顯著抑制青光眼動(dòng)物模型視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡Ocularapplicationofnervegrowthfactorprotectsdegeneratingretinalganglioncellsinaratmodelofglaucoma.Journalofglaucoma,2011,20(2):100-108.Sposato,Valentina,etalEffectofeyeNGFadministrationontwoanimalmodelsofretinalganglioncellsdegeneration.AnnIstSuperSanita.2011;47(3):284.ColafrancescoVetalNGF的保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)元的對(duì)照試驗(yàn)NGF能夠顯著存進(jìn)RGC細(xì)胞的存活（A、B、C圖），抑制RGC的凋亡（D、E、F圖）。PNASAugust11,2009vol.106no.3213469–13474對(duì)照組NGF組NGF保護(hù)青光眼動(dòng)物模型外側(cè)膝狀體區(qū)域神經(jīng)元Sposato,Valentina,etal.Visionresearch49.1(2009):54-63.圖1：青光眼動(dòng)物模型，腦脊液中NGF的表達(dá)量下降，給予NGF滴眼液后，腦脊液中NGF的量上升。圖2：青光眼動(dòng)物模型外側(cè)膝狀體區(qū)域TrkA受體的表達(dá)量上升，給予NGF滴眼液后,TrkA受體的表達(dá)量進(jìn)一步上升。圖3：給予NGF滴眼液后，青光眼動(dòng)物模型外側(cè)膝狀體區(qū)域乙酰膽堿酯酶陽(yáng)性的神經(jīng)元數(shù)量增加，并且基本恢復(fù)到正常水平。（CNTL+V：對(duì)照組+0.9%NaCL；CNTL+N：對(duì)照組+NGF；IPSL+V：青光眼+0.9%NaCL；IPSL+N：青光眼+NGF）NGF對(duì)晚期青光眼患者產(chǎn)生的作用患者接受NGF治療3個(gè)月，與基線水平相比，視野、視力、對(duì)比敏感度等視力檢測(cè)指標(biāo)有了顯著的改善。并且這種效果持續(xù)維持到治療停止后3個(gè)月。Experimentalandclinicalevidenceofneuroprotectionbynervegrowthfactoreyedrops:Implicationsforglaucoma,PNASAugust11,2009vol.106no.3213469–13474NGF改善晚期進(jìn)行性青光眼患者的視野缺損Experimentalandclinicalevidenceofneuroprotectionbynervegrowthfactoreyedrops:Implicationsforglaucoma,PNASAugust11,2009vol.106no.3213469–13474基線治療1個(gè)月后治療3個(gè)月后停藥3個(gè)月后基線治療1個(gè)月后治療3個(gè)月后停藥3個(gè)月后實(shí)驗(yàn)性質(zhì)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照中山醫(yī)科大學(xué)眼科中心中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科河南眼科研究所試驗(yàn)方法試驗(yàn)組：基礎(chǔ)治療+蘇肽生肌肉注射，30μg/qd共6周對(duì)照組：基礎(chǔ)治療+安慰劑肌肉注射，1支/qd共6周蘇肽生組304例視神經(jīng)挫傷的患者對(duì)照組103例視神經(jīng)挫傷患者蘇肽生Ⅲ臨床試驗(yàn)蘇肽生顯著促進(jìn)視力恢復(fù)視力中位數(shù)*P<0.01**37.83%18.45%58.22%33.01%與對(duì)照組相比，p=0.0000視野缺損改善>20％的百分比蘇肽生顯著縮小視野缺損范圍*蘇肽生Ⅲ臨床試驗(yàn)蘇肽生治療視神經(jīng)損傷總體療效顯著蘇肽生顯著增強(qiáng)視神經(jīng)傳導(dǎo)功能與對(duì)照組相比，P=0.0001*與對(duì)照組相比，P<0.01PVEP潛伏期減少>15~20ms的百分比27.30%19.42%46.83%33.01%**58.55%26.21%77.96%43.6%總有效率％***試驗(yàn)組患者的視力、視野、P-VEP的恢復(fù)速度及改善程度均優(yōu)于對(duì)照組蘇肽生Ⅲ臨床試驗(yàn)研究時(shí)間：2008.9—2010.9研究目的：評(píng)價(jià)蘇肽生(注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子)治療視神經(jīng)損傷的大規(guī)模臨床應(yīng)用的有效性及安全性。主要研究單位：中山大學(xué)中山眼科中心研究方法：臨床多中心開放性試驗(yàn)方法受試者數(shù)：2046例視神經(jīng)損傷類型：眼外傷，視神經(jīng)炎，青光眼，缺血性視神經(jīng)病變，糖尿病視網(wǎng)膜病變等。觀察指標(biāo)：視力、視野、圖形視覺(jué)誘發(fā)電位蘇肽生Ⅳ臨床試驗(yàn)蘇肽生治療青光眼患者視野顯著改善金標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)組

別例數(shù)均數(shù)WilcoxonZP平均缺損治療前6015.88±7.7316.70(9.53-23.28)-3.119.002**治療后6014.54±8.1215.10(7.73-22.20)**《中華眼科學(xué)》推薦視神經(jīng)保護(hù)治療使用蘇肽生蘇肽生在眼科的應(yīng)用和研究視損傷類型研究單位例數(shù)（眼）用藥時(shí)機(jī)結(jié)果眼外傷上海瑞金醫(yī)院9平均14天視神經(jīng)挫傷3周內(nèi)給予蘇肽生治療能夠有效促進(jìn)患者視功能恢復(fù)。【1】眼外傷北京市石景山醫(yī)院2624小時(shí)內(nèi)總有效率83.3%（綜合評(píng)分：視力、視野、PVEP）【2】眼外傷廣州中山眼科中心4103個(gè)月內(nèi)總有效率77.96%（視力、視野、PVEP）【3】視神經(jīng)炎北京協(xié)和醫(yī)院2737天內(nèi)綜合療效評(píng)價(jià)總有效率78.87%，顯效率59.15%。【4】青光眼江蘇省如皋市人民醫(yī)院114--對(duì)照組視力有效率61%,視野有效率59%;治療組視力有效率91%,視野有效率90%。2組有效率比較均有顯著性差異(P均<0.05)【5】糖尿病視網(wǎng)膜病變北大醫(yī)院47--神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)于DR神經(jīng)損害有一定改善作用，但尚需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究【6】缺血性視神經(jīng)病變北京友誼醫(yī)院3432個(gè)月患者應(yīng)用NGF治療后，視力在治療后較治療前有所提高(P<0.05)，視野平均缺損(MD)值較治療前有所降低(P<0.05)，P-VEP顯示潛伏期治療后較治療前有所縮短(P<0.05)

【7】視網(wǎng)膜脫離術(shù)后神經(jīng)損傷江蘇省蘇北人民醫(yī)院眼科3224小時(shí)內(nèi)視網(wǎng)膜脫離術(shù)后使用神經(jīng)生長(zhǎng)因子有助于術(shù)后視功能的改善【8】【1】ClinicalandExperimentalOptometry93.6November2010【2】陳萍。首都醫(yī)藥，2007【3】衛(wèi)玉榮，等。眼外傷職業(yè)眼病雜志，2001【4】陳婷，馬瑾，鐘勇。中華實(shí)用眼科，2012【5】周麗霞，白嶸等。航空航天醫(yī)藥，2010【6】楊柳等。國(guó)際眼科雜志2012【7】王艷玲等。2012【8】尹煒煒等。山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào)2010MiceraA,LambiaseA,AloeL,etal.Nervegrowthfactorinvolvementinthevisualsystem:implicationsinallergicandneurodegenerativediseases.[J].Cytokine&GrowthFactorReviews,2004,15(6):411-417.

NGF可治療的眼部疾病神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎自身免疫性角膜炎準(zhǔn)分子激光術(shù)后角膜損傷慢性過(guò)敏性結(jié)膜炎瘢痕性類天皰瘡干眼癥視網(wǎng)膜色素變性糖尿病性視網(wǎng)膜病變?nèi)毖砸暰W(wǎng)膜病變青光眼外傷性視神經(jīng)病變視神經(jīng)炎缺血性視神經(jīng)病變青光眼臨床方案探討神經(jīng)生長(zhǎng)因子（ＮＧＦ）對(duì)急性閉角型青光眼的視神經(jīng)保護(hù)作用急性閉角型青光眼入選標(biāo)準(zhǔn)急性原發(fā)性閉角型青光眼并行小梁切除術(shù)或小梁切除術(shù)加房角分離治療的患者，術(shù)前眼壓≤21mmHg且術(shù)后眼壓≤21mmHg,平均眼壓＜16.2mmHg,眼壓波動(dòng)＜5mmHg,眼壓穩(wěn)定；矯正視力≥0.3；無(wú)其他眼科疾病及眼科手術(shù)史；無(wú)合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，糖尿病、精神病患者；年齡≥18歲；自愿簽署本研究知情同意書的患者。試驗(yàn)方法及相關(guān)檢查對(duì)照組入組后給與常規(guī)降眼壓及手術(shù)治療，術(shù)后無(wú)特殊治療。觀察組入組后給與鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子30μg肌內(nèi)注射，每日1次，連續(xù)使用3周后觀察，停藥后再繼續(xù)觀察6月。治療后，比較6個(gè)月的隨訪期內(nèi)兩組受試者各項(xiàng)觀察結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，包括眼壓、裸眼視力、最佳矯正視力、視野、視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP）、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度（RNFLT）、angio-OCT及血清NGF。主要觀察指標(biāo)次要觀察指標(biāo)血清