妊娠期 哺乳期用藥安全(1)(1)護理病歷臨床病案

妊娠期、哺乳期用藥安全妊娠期用藥安全

沙利度胺的早期應用

鎮(zhèn)靜催眠妊娠反應“沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物”“孕婦的理想選擇”195319561957196019611962196419911994199519981999

利巴韋林&“病毒唑”

國內說明書適應證：用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。在美國僅兩種劑型，霧化劑型FDA只批準它用于治療呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，尤其是早產兒、有肺部基礎疾病的住院病人的感染，口服劑型FDA只批準它與干擾素聯(lián)合使用治療慢性丙型肝炎。FDA嚴重的黑框警告第一條就是：對胎兒有致畸性！即使接觸低至1%的治療劑量也會產生明顯的致使胎兒畸形的可能性。育齡女性及其性伴侶應該在使用這個藥的6個月內避免懷孕，懷孕中的醫(yī)務人員也應避免為病人操作利巴韋林的霧化吸入。妊娠期生理內

容

藥物對孕婦的影響藥物對胎兒的影響妊娠期常見用藥注意事項藥代動力學

吸收分布代謝排泄弱酸性藥物↓弱堿性藥物↑tmax

↑吸收↓妊娠期藥物的吸收

胃酸減少胃腸運動減慢早孕反應：妊娠嘔吐調整給藥劑量、時機口服

分子量小（1000以下）、脂溶性大、非離子型藥物易吸收吸收↑妊娠期藥物的吸收

皮膚血流量↑細胞外水量↑皮下脂肪組織量↑調整給藥劑量透皮吸收劑下肢血流回流不暢妊娠期藥物的吸收

皮下注射吸收↓肌肉注射吸收↓需快速起效應采用靜脈注射注射劑Vd

↑血藥濃度↓結合位點↓游離藥物濃度↑血容量增加35～45%脂肪增加25%白蛋白下降30%左右激素分泌↑妊娠期藥物的分布

調整給藥劑量妊娠期藥物的代謝

肝藥酶活性變化較大3A4、2D6、2C19↓（如：苯妥英鈉活性↑）1A2↑藥物間相互作用更復雜盡可能減少聯(lián)合用藥GFR↑50%膽汁郁積↑心搏出量↑腎血流量↑35%雌激素水平↑妊娠期藥物的排泄

晚期和妊高癥患者腎血流量減少，藥物排泄減慢減少，容易在體內蓄積。內

容

藥物對孕婦的影響藥物對胎兒的影響妊娠期常見用藥注意事項藥代動力學

吸收分布代謝排泄藥物的囊胚轉運

胎盤形成前，藥物多半通過簡單擴散滲入輸卵管和宮腔——擴散進入受精卵藥物對囊胚的影響：“全”或“無”。胎盤生物轉化（代謝）活性

藥物通過胎盤的影響因素胎盤因素有效膜面積胎盤厚度胎盤血流量隨胎兒發(fā)育，有效膜面積↑早期厚度較大，藥物通過時間

延長，但晚期厚度僅為早期10%影響子宮-胎盤、胎盤-胎兒循環(huán)血流量的因素可改變藥物的轉運胎盤中有細胞色素P450酶等酶（腎上腺素、組胺、雌激素、胰島素等可經胎盤代謝）藥物通過胎盤的影響因素

藥物因素藥物的脂溶性藥物的離解程度藥物分子的大小與蛋白的結合力脂溶性高易通過離子化程度低滲透快分子量小易通過胎盤（<1000）結合力與通過的藥量成反比藥物通過胎盤的影響因素

母體因素孕期白蛋白下降游離藥物上升藥物結合力↓穿過胎盤↑胎兒吸收藥物的其它途徑

羊水藥物

羊膜

胎兒皮膚

胎體妊娠第12-15周，胎兒開始吞飲羊水，羊水中藥物可進入消化道被吸收羊膜腔內注藥亦為胎兒給藥途徑之一藥物在胎兒體內的分布

胎兒在不同胎齡血供不同導致不同組織的藥物濃度隨胎齡而有差別胎兒蛋白結合力低（游離藥物濃度為成人的112-214倍一種藥物和蛋白結合后可阻礙其它藥物或體內內源性物質（如膽紅素）與蛋白結合，如磺胺導致的黃疸（游離膽紅素增加）藥物在胎盤及胎兒體內的代謝

胎盤有藥物代謝活性（P450），但代謝不及胎兒肝臟利用胎盤對不同藥物的代謝活性，可針對治療目標（母體或胎兒）而選擇不同的藥物胎兒肝臟線粒體酶系統(tǒng)功能低，分解藥物的酶系統(tǒng)僅為成人1%藥物胎兒體內的排泄

腎臟發(fā)育不全，腎小球率過濾低，排泄緩慢藥物半衰期延長，容易引起藥物蓄積中毒存在羊水-腸-肝循環(huán)，或通過臍動脈再回到母體胎兒各器官在什么時候發(fā)育

藥物對妊娠的影響

受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后“全”或“無”的影響，即自然是大多數(shù)器官

仍有一些結構分化，發(fā)育，

和器官未完全流產或無影響。形成的階段，形成，會造成最易受藥物影某些畸形（腭響，發(fā)生嚴重和生殖器）。畸形。主要表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應不良。藥物孕婦問診要點

末次月經時間經期長度幾天（月經持續(xù)幾天）周期長度幾天（兩次月經開始日大概間隔多久）以末次月經時間計算，同房日期是哪一天用藥是哪一天？持續(xù)用藥幾天？劑量如何藥物對胎兒危害的分類標準

美國FDA于1979年開始，根據(jù)動物實驗和臨床實踐經驗及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。。A：在有對照組的早期妊娠婦女中未顯示對胎兒有危險(并在中、晚期妊娠中亦無危險的證據(jù))，可能對胎兒的傷害極小。

正常范圍劑量的維生素A、維生素D，葉酸、左甲狀腺素鈉、氯化鉀等；

大劑量的維生素A，如每日劑量2萬IU即可致畸，而成為

X級藥物；

維生素D、維生素E、維生素B1如劑量超過美國的每日推薦攝入量則為C級。藥物對胎兒危害的分類標準

藥物對胎兒危害的分類標準

B：在動物生殖試驗中并未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組；或對動物生殖試驗顯示有副反應，但在早孕婦女的對照組中并不能肯定其副反應(中、晚期無危險證據(jù))。大部分β內酰胺類、大環(huán)內酯類抗菌藥物屬于此類藥物；甲硝唑、乙胺丁醇、對乙酰氨基酚、胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、苯海拉明、地氯雷他定、氯苯那敏、孟魯司特鈉、氯吡格雷、乙酰半胱氨酸、雷尼替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、硫糖鋁、甲氧氯普胺等。藥物對胎兒危害的分類標準

C：在動物的研究中證實對胎兒有副反應(致畸或使胚胎致死或其他)，但在婦女中無對照組或在婦女和動物研究中無可以利用的資料。藥物僅在權衡對胎兒的利大于弊時給予。屬于此類的藥物有喹諾酮類、克拉霉素、萬古霉素、吡嗪酰胺、維生素B12、別嘌醇、奮乃靜、格列吡嗪、格列美脲、那格列奈、羅格列酮、氨氯地平、地爾硫卓、維拉帕米等。藥物對胎兒危害的分類標準

D：對人類胎兒的危險有肯定的證據(jù)，但對孕婦疾病肯定有利。(對生命垂危或疾病嚴重而無法應用較安全的藥物或藥物無效時可用)。屬于此類的藥物有氨基糖苷類、四環(huán)素類、伏立康唑、替

加環(huán)素、秋水仙堿、碳酸鋰、苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等。（妊娠 期PTU，3個月后MMI，治療目標FT4正常上限）X：動物或人的研究中證實可使胎兒異常，且該藥物應用，危險明顯地大于任何有益之處。該藥禁用于已妊娠或將妊娠的婦女。大部分雄激素、孕激素、雌激素及促性腺激素屬于此類

藥物，另外還有利巴韋林、沙利度胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素、戈舍瑞林、曲普瑞林、比卡魯胺、阿托伐他汀鈣、前列地爾、華法林鈉、米非司酮、米索前列醇、維A酸、異維A酸、來氟米特、艾司唑侖、二氫麥角堿等。藥物對胎兒危害的分類標準

由2014

年12

月，美國食品及藥物管理局（FDA）發(fā)布了一項指導草案，意在徹底改變妊娠及哺乳期藥物治療的藥物標簽。ABCDX

分類系統(tǒng)過于簡化，對藥物的風險評定過于簡單，且可能造成混淆，無法有效且完整涵括妊娠、生產、授乳各時期的藥物風險變化，且無法指出對于女性與男性生殖系統(tǒng)潛在的風險。因此美國FDA

決定揚棄舊式的「懷孕分級」系統(tǒng)，制定新式的「懷孕與哺乳期標示規(guī)則」(Pregnancy

and

Lactation

Labeling

Rule,PLLR)，并以格式化的文字說明，取代簡化的字母分類系統(tǒng)。美國采用新的標識規(guī)則

新式的PLLR

標示法包括三個小節(jié)(subsections)

的具體內容：妊娠期、哺乳期、對女性和男性生殖系統(tǒng)影響。每個小節(jié)都會有風險概要、支持性數(shù)據(jù)的討論，與協(xié)助醫(yī)護人員開立處方與咨詢決策的相關信息，如果缺乏可指引決策的數(shù)據(jù)，則須加以說明。新系統(tǒng)有何不同

內

容

藥物對孕婦的影響藥物對胎兒的影響妊娠期常見用藥注意事項妊娠期常見合并癥用藥

糖皮質激素

強的松強的松三個月內是D級，以后C級，大部分被胎盤11-β脫氫酶滅活，10mg為通用的安全劑量SLE小劑量為10-20mg;

中劑量30-50mg;大劑量60-65mg地塞米松三個月內是D級，以后C級不被11-β脫氫酶滅活，透過胎盤，促進胎兒肺泡成熟預防早產兒胎兒窘迫綜合征布地奈德：唯一一個B級的吸入型皮質激素

44β-內酰胺類

青霉素類抗生素都屬于B類藥物，在妊娠期使用較為安全

頭孢菌素類除拉氧頭孢被列入FDA的C類外，大部分頭孢菌素屬于B類，妊娠期可用大環(huán)類酯類

紅霉素極少通過胎盤，用于治療妊娠期支原體感染可安全使用克林霉素類

孕婦也可安全應用

廣泛用于需氧菌和厭氧菌的混合感染抗菌藥物

45氨基糖苷類

除慶大霉素分為C類外，其他均屬于D類

對胎兒的影響主要是對第八對腦神經的毒性和腎毒性

慎用四環(huán)

素類喹諾酮類

多屬C類

在未成年動物可發(fā)生負重關節(jié)的關節(jié)病

避免用于妊娠期婦女及嬰幼兒

為FDA分類的D類，四環(huán)素外用為B級

乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩

整個孕期禁用慎用或禁用抗菌藥物胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，有妊娠期適應證，是目前最常用的降血糖藥二甲雙胍為B類藥，但沒有妊娠期適應證第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用——甲苯磺丁脲有致畸作用的報道苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重（D類）降血糖藥物降血糖藥物

妊娠期甲亢用藥

堅持選擇藥物治療的患者，妊娠1-3個月首選小劑量丙硫氧嘧啶，4-10個月首選甲巰咪唑（為了避免為丙硫氧嘧啶的肝臟毒性發(fā)生），可以等效劑量轉換，丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑的轉換等效劑量比是10:1到15:1(即PTU

100mg=MMI

7.5~10

mg)妊娠期間監(jiān)測甲亢的控制指標首選血清FT4?

控制的目標是使血清FT4

接近或者輕度高于參考值的上限。妊娠期間監(jiān)測頻率,FT4

和TSH

應當每2~6

周監(jiān)測1

次甲流咪唑修改說明書

CFDA2018【孕婦及哺乳期婦女用藥】一般而言，妊娠會對甲狀腺功能亢進

產生積極效應。然而，妊娠期間，特別是在妊娠的第1

個月，通常需要對甲狀腺功能亢進進行治療，妊娠期間未治療的甲狀腺功能亢進可能導致嚴重并

發(fā)癥（諸如：早產和畸形）。但是，由不恰當劑量的甲巰咪唑治療導致的甲

狀腺功能減退也與流產傾向相關。甲巰咪唑可以通過胎盤屏障，胎兒血液中

的濃度與母親血清中的濃度相等。如果給藥劑量不恰當，這可以導致胎兒甲

狀腺腫形成和甲狀腺功能減退，也可以降低胎兒出生體重。已經多次報道，

接受甲巰咪唑治療的婦女分娩了頭顱皮膚部分發(fā)育不全的新生兒。這種缺陷

可以在數(shù)周內自發(fā)恢復。另外，多種特定模式的畸形與妊娠前幾周內接受高

劑量甲巰咪唑治療相關，這些畸形包括后鼻孔閉鎖、食道閉鎖、乳頭發(fā)育不

全、智力和運動功能發(fā)育遲緩。相比而言，對在出生前對甲巰咪唑產生暴露

的多個病例進行了研究，結果既沒有發(fā)現(xiàn)任何形態(tài)發(fā)育異常，也沒有發(fā)現(xiàn)兒

童的甲狀腺或機體和智力發(fā)育受到影響。由于胚胎毒性效應不能被完全排除，所以在妊娠期間，僅在對受益性-危險性進行嚴格評估之后，才能應用賽治，而且只能在不額外給予甲狀腺激素的情況下，應用有效的最低劑量。\n甲巰

咪唑可以分泌到乳汁中，乳汁中的濃度相當于母親血清中的濃度，因此，嬰

兒存在著出現(xiàn)甲狀腺功能減退的危險。在甲巰咪唑治療期間，可以進行哺乳；但是，甲巰咪唑的每日劑量最高為10mg，而且不能額外給予甲狀腺激素。必須定期監(jiān)測新生兒的甲狀腺功能。工具書

哺乳期用藥安全藥物如何進入乳汁

藥物進入乳汁機制—主要是擴散作用藥物進入乳汁主要通過毛細管壁進入排列于小泡的小泡細胞擴散進入乳汁；藥物必須通過雙層脂質膜進入乳汁，在產后頭三天小細胞間隙比較大，大部分藥物、母體免疫球蛋白、母親活性細胞等能進入乳汁中，一周后小泡在催乳素的影響下水腫，間隙關閉，藥物及其他物質減少擴散動力：母親血漿房室和乳汁房室之間的平衡

總的而言：乳汁中的藥物濃度其實是藥物在母體的蓄積的過程影響藥物進入乳汁的因素

藥物在母親血漿達到高濃度低分子量（＜500）低蛋白結合率易進入腦組織CNS藥物具有活性，乳汁濃度高，多數(shù)藥物相對嬰兒劑量＞5%脂溶性：脂溶性越大的藥物越容易進入乳汁，另外具有中樞神經活性的藥物也容易進入乳汁蛋白結合率PB:蛋白結合率越高的藥物，進入乳汁的量越少分子量：小分子藥物（<200）的藥物能穿透乳腺上皮細胞的細胞壁小孔，較容易進入乳汁，分子量越大越難進入乳汁?

影響藥物進入乳汁的因素影響藥物進入乳汁的因素

藥物解離常數(shù)：乳汁是弱酸性，解離常數(shù)大的藥物容易進入乳汁，進入后，由于離子捕獲作用，不易返回母體血漿中，應選解離常數(shù)小的藥物達峰時間：應避免在藥物達峰濃度時哺乳，宜選用達峰時間短的藥物半衰期：應選用半衰期短的藥物母乳哺養(yǎng)時用藥

容易進入乳汁的藥物脂溶性高

2.

蛋白結合率低應禁用藥物3.有機堿性藥物激素類、避孕藥、抗代謝藥、抗甲狀腺藥物、溴隱亭、麥角堿等宜慎用藥物鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥藥、抗心律失常藥、非甾體抗炎藥暫停授乳藥物氟喹諾酮類、甲硝唑、放射性檢查藥物等哺乳期安全用藥原則

是否有必要用藥不可自己隨意亂服藥：解痙止痛藥的阿托品等，可抑制乳汁分泌而造成奶水不足。選擇恰當?shù)乃幬铮哼x擇療效好、半衰期短、毒副作用小和恰當?shù)膭┝勘M量使用不能分泌或少分泌入乳汁中的藥物哺乳期用藥盡量選擇單一成分，避免復合制劑哺乳期安全用藥原則

用藥方式選擇:選擇對乳汁影響最小的 外用＞口服＞靜脈不可濫用中藥有些中藥會進入乳汁中，或有回奶作用，如大黃、炒麥芽、逍遙散、薄荷等用藥時機選擇選擇避開血藥濃度最高的時候喂奶建議在一次親喂結束后或者寶寶夜間進入長睡眠后服藥哺乳期安全用藥原則

選擇在哺乳后馬上服藥，并盡可推遲下次哺乳的時間，至少要隔4小時，以便更多的藥物被媽咪代謝和排泄掉，使乳汁中的藥物濃度達到最低。用藥安全等級L1

和2級別的藥物一般認為不影響繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。密切觀察寶貝的反應哺乳媽咪應用青霉素要注意寶貝出現(xiàn)皮疹，應用克林霉素出現(xiàn)腹瀉等等。

哺乳用藥“L”分級

在藥物咨詢中，哺乳用藥“L”分級是日常工作中用得最多參考依據(jù)，但哺乳用藥“L”分級未獲得藥物監(jiān)管部門的認可，不具備法律效力。有標準總比沒有標準好。

哺乳用藥“L”分級中的“L”為lactation（授乳,哺乳）的首字母大寫，“L”分級是美國兒科學教授ThomasW.Hale提出的哺乳期藥物危險分級系統(tǒng)?！癓”分級是美國兒科學教授

ThomasW.Hale提出的哺乳期藥物危險分級系統(tǒng)，這種哺乳期藥物的分類方式在世界范圍被廣泛接受。

博愛博愛 崇德崇德 求精求精 奮進奮進Hale教授哺乳期用藥危險等級L1級（safest）許多哺乳母親服藥后沒有觀察到對嬰兒的副作用會增加。在哺乳婦女的對照研究中沒有

證實對嬰兒有危險，可能對喂哺嬰兒的危害甚微，或者該藥物在嬰兒不能口服吸收利用。L2級（safer）在有限數(shù)量的對哺乳母親的用藥研究中沒有證據(jù)顯示副作用增加；和/或哺乳母親使用該種藥物有危險性的證據(jù)很少。L3級（Moderatelysafe）沒有在哺乳婦女進行對照研究，但喂哺嬰兒出現(xiàn)不良反應的危害性可能存在；或對照研究僅顯示有很輕微的非致命性副作用。本類藥物只有在權衡對嬰幼兒的利大于弊后方可應用。沒有發(fā)表相關數(shù)據(jù)的新藥自動劃分至該級別，無論其安全與否。L4級（PossiblyHazardous）有對喂哺嬰兒或母乳制品的危害性的明確的證據(jù)。但哺乳母親用藥后益處大于對嬰兒的危害，例如母親處于危及生命中疾病情況下，而其他較安全的藥物不能使用或無效。L5級（Contraindicated）對哺乳母親的研究已證實對嬰兒有明顯的危害或該類藥物對嬰兒產生明顯損害的風險性高。哺乳婦女應用這類藥物顯然是無益的。該類藥物禁用于哺乳期婦女。

其他動力學因素---嬰兒對藥物處理

嬰兒對藥物口服生物利用度—最重要的因素氨基糖苷、奧美拉唑、肝素及胰島素等大分子肽類物質，不吸收或易被胃蛋白酶、胃酸破壞數(shù)量眾多藥物在嬰兒腸道內破壞，不被吸收進入肝臟，藥物被代謝或蓄積，通常達不到母親血漿注意藥物對嬰兒胃腸道影響，如腹瀉、便秘等

相對嬰兒劑量

相對嬰兒劑量（RID）：每公斤體重乳汁中攝入的藥物的劑量占母體每公斤體重藥物的攝入量的比例。一般RID<10%相對安全。例如：母體每天的給藥劑量是150mg,母親的體重是60KG，一個嬰兒每公斤體重攝入0.15L乳汁，如果藥物在乳汁中的濃度時50ug/L，那么嬰兒每天攝入的總藥量是：0.15L/KG×50ug/L=7.5ug/kg。注：每個藥物的RID%在《藥物與母乳喂養(yǎng)2017版》中有具體的數(shù)值相對嬰兒劑量

舉例：患者哺乳期間因蕁麻疹醫(yī)生開了開瑞坦，患者取藥時詢問藥師吃了開瑞坦多長時間能哺乳？

答案：氯雷他定是一種長效的抗組胺藥，屬于L1級，對新生兒的影響小。不易進入血腦屏障，其代謝物脫碳乙氧基氯雷他定具有活性，氯雷他定與其代謝產物脫碳乙氧基氯雷他定易進入乳汁，但相對嬰兒劑量0.6%，進入嬰兒體內的量微乎其微可忽略不計。另外可避開達峰時間哺乳，建議晚上睡前哺乳后服藥，經過4個小時或者更長的時間，乳汁中藥物代謝更多，濃度更低。因此，母親服用開瑞坦，在避開達峰時間哺乳，新生兒是安全的。愛 崇德崇德 求精求精

奮進奮進其它權威建議What

is

LactMed?The

LactMed?

database

contains

information

on

drugs

and

other

chemicalsto

which

breastfeeding

mothers

may

be

exposed.

It

includes

information

onthe

levels

of

such

substances

in

breast

milk

and

infant

blood,

and

thepossible

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