視神經(jīng)因子項(xiàng)目倫理上會(huì)護(hù)理病歷臨床病案

注射用重組人神經(jīng)生長因子在非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變患者中的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照II期臨床試驗(yàn)方案簡述1知情同意2DirectoryCONTENTS研究背景單次給藥耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究按照方案規(guī)定的劑量（7.5μg、15μg、30μg、45μg、60μg、75μg）每位健康志愿者肌肉注射試驗(yàn)藥物或安慰劑1次。注射部位痛發(fā)生率最高（各組發(fā)生率分別為：7.5μg組75%、15μg組40%、30μg組90%、45μg組100%、60μg組100%、75μg組100%，安慰劑組未發(fā)生，除1例受試者的程度為中度外，其余受試者程度均為輕度，均未采取措施，且轉(zhuǎn)歸為痊愈），其次為纖維肌痛（彌漫性肌痛）（各組發(fā)生率分別為：30μg組70%、45μg組100%、60μg組100%、75μg組100%，7.5μg組、15μg組和安慰劑組未發(fā)生，經(jīng)判定，纖維肌痛與藥物很可能有關(guān)，其中12例受試者程度為中度，13例為輕度，均未采取措施，且轉(zhuǎn)歸為痊愈）。多次給藥耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究按照方案規(guī)定的劑量（15μg、30μg、45μg）每位健康志愿者肌肉注射試驗(yàn)藥物或安慰劑1天1次，連續(xù)7天。注射部位痛發(fā)生率最高（各組發(fā)生率分別為：15μg組100%、30μg組100%、45μg組100%，安慰劑組未發(fā)生，程度均為輕度，均未采取措施，且轉(zhuǎn)歸為痊愈），其次為纖維肌痛（各組發(fā)生率分別為：15μg組50%、30μg組90%、45μg組100%，安慰劑組未發(fā)生，其中16例受試者程度為輕度，7例為中度，1例為重度，均未采取措施，且轉(zhuǎn)歸為痊愈）?？傮w安全性：單次給藥耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究共48例受試者，多次給藥耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究共36例受試者。常見不良反應(yīng)為注射部位疼痛，彌漫性肌痛，隨著劑量的增加，發(fā)生率升高。疾病背景zhngf-2研究藥物注射用重組人神經(jīng)生長因子試驗(yàn)設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照適應(yīng)癥非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病樣本量180例，15μg和30μg兩個(gè)劑量組，每個(gè)劑量組90例，劑量組內(nèi)試驗(yàn)藥物與安慰劑以2:1的比例分配受試者例數(shù)人群非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變患者試驗(yàn)?zāi)康闹饕康模涸贗期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，在非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變患者中探討其有效劑量，為III期臨床試驗(yàn)安全性和有效性提供依據(jù)次要目的：評價(jià)注射用重組人神經(jīng)生長因子在非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變患者中的安全性試驗(yàn)周期受試者于給藥前1～7天（D-7～D-1天）完成篩查和基線評估，連續(xù)給藥28天，受試者每天來院注射，每周進(jìn)行一次視力等視神經(jīng)病變相關(guān)的評估檢查。給藥28天后進(jìn)入隨訪期（D29~D180），完成免疫原性采血、有效性隨訪等內(nèi)容研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)治療4周后最佳矯正視力/視野較基線的變化值次要終點(diǎn)1）治療1周、2周、3月、6月后最佳矯正視力較基線的變化值2）治療1周、2周、3月、6月后視野較基線的變化值3）治療1周、2周、4周、3月、6月后OCT檢查較基線的變化值4）治療1周、2周、4周、3月、6月后OCTA檢查較基線的變化值5）治療1周、2周、4周、3月、6月后視覺誘發(fā)電位較基線的變化值6）治療1周、2周、4周、3月、6月后綜合療效評分7）藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)，計(jì)算相關(guān)參數(shù)以推薦后續(xù)給藥劑量8）免疫原性評價(jià)，首次給藥前，給藥1周后、2周后、4周后、8周后檢測抗藥抗體（ADA）及滴度，中和抗體9）臨床試驗(yàn)中不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)等）、生命體征、12導(dǎo)聯(lián)心電圖和體格檢查等注：視力檢查采用ETDRS視力表。試驗(yàn)設(shè)計(jì)流程試驗(yàn)總設(shè)計(jì)本試驗(yàn)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。試驗(yàn)設(shè)置15μg和30μg兩個(gè)劑量組，每個(gè)劑量組試驗(yàn)藥物與安慰劑以2:1的比例分配受試者例數(shù)。所有受試者每日一次，肌肉注射給藥，連續(xù)給藥28天。安慰劑對照組給予相同體積的對照藥物（與試驗(yàn)藥物比較，不含rhNGF，其它一致）。納入標(biāo)準(zhǔn)受試者必須符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)才能入選本研究。1）年齡30周歲以上，性別不限；2）診斷為NA-AION，處于急性期（發(fā)病≤30天）；3）受試者目標(biāo)眼的最佳矯正視力（BCVA）≥35個(gè)字母數(shù)（ETDRS視力表檢測，相當(dāng)于小數(shù)視力0.1），對側(cè)眼視力不低于目標(biāo)眼視力；4）眼介質(zhì)清澈，能夠進(jìn)行充分?jǐn)U瞳以允許在目標(biāo)眼中良好檢查眼底；5）所有有生育能力的受試者均同意從篩選期開始至試驗(yàn)結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)自己及其伴侶采取有效的物理避孕和/或藥物避孕措施，無妊娠、捐精、捐卵計(jì)劃；6）愿意服從本試驗(yàn)方案，自愿簽署知情同意書。注：研究中每位受試者只能入選一只目標(biāo)眼，如果受試者雙眼均符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則由研究者從醫(yī)學(xué)角度確定目標(biāo)眼。排除標(biāo)準(zhǔn)

符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)的受試者將不得參與本研究：1）受試者目標(biāo)眼的最佳矯正視力（BCVA）≥70個(gè)字母數(shù)（ETDRS視力表檢測，相當(dāng)于小數(shù)視力0.5），且無明顯視野損害者。2）目標(biāo)眼篩選前3個(gè)月內(nèi)接受過任何眼內(nèi)藥物注射治療、眼科手術(shù)者，以及1個(gè)月內(nèi)行YAG激光晶體后囊切開術(shù)或青光眼瞳孔激光打孔術(shù)。3）目標(biāo)眼患有任何能嚴(yán)重影響視力的眼部疾?。毙云贜A-AION除外）者，如視網(wǎng)膜動(dòng)脈或靜脈阻塞、增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、葡萄膜炎、角膜潰瘍、影響眼底檢查的白內(nèi)障。4）目標(biāo)眼或?qū)?cè)眼有活動(dòng)性眼部感染（例如：瞼緣炎、感染性結(jié)膜炎、角膜炎、鞏膜炎、眼內(nèi)炎等），或全身感染性疾?。ㄈ缑范?、艾滋、乙肝、丙肝等）。5）既往或現(xiàn)患無法控制的青光眼（經(jīng)抗青光眼藥物治療后眼內(nèi)壓仍>21mmHg），或者嚴(yán)重青光眼引起目標(biāo)眼的視杯/視神經(jīng)盤比率>0.8。6）對本試驗(yàn)中治療藥物或診斷藥物有過敏史者。排除標(biāo)準(zhǔn)

7）血糖控制不佳的糖尿病患者（糖化血紅蛋白≥8%）。8）血壓控制不理想的高血壓者（定義為經(jīng)降壓藥物治療后，靜息狀態(tài)收縮壓≥150或舒張壓≥90mmHg）。9）活動(dòng)性肝病，或ALT大于正常值上限的2.5倍，或AST大于正常值上限的2.5倍者。10）篩選前6個(gè)月內(nèi)有心肌梗塞和/或腦梗塞病史者。11）5年內(nèi)有惡性腫瘤病史（但不包括臨床治愈的子宮頸上皮癌、子宮內(nèi)膜癌、鱗狀上皮癌或皮膚基底細(xì)胞癌）者。12）有明確的正在接受或者需要接受治療的嚴(yán)重的其他全身病史者、或干擾本研究治療的疾?。ㄈ缒[瘤、器官功能衰竭、凝血功能障礙等）。13）妊娠期、哺乳期或計(jì)劃懷孕者。14）篩選前3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血者，或篩選前3個(gè)月內(nèi)失血超過400mL者。15）篩選前3個(gè)月內(nèi)參加過其它藥物的臨床試驗(yàn)者。16）因嚴(yán)重的精神或語言障礙不能按臨床試驗(yàn)方案完成試驗(yàn)者。17）其他研究者判定受試者有任何不適宜參加試驗(yàn)的情況。退出標(biāo)準(zhǔn)（1）研究者決定的退出：受試者退出試驗(yàn)是指已經(jīng)入選的受試者在試驗(yàn)過程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的情況下，研究者決定該例受試者退出其試驗(yàn)。①研究者考慮有必要停止試驗(yàn)。②發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE），不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者。③研究者判斷退出研究對受試者最有利。④受試者依從性差，包括以下情況：1）受試者不按規(guī)定用藥及接受檢查；2）受試者使用其他影響藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的藥物；3）受試者有其他影響試驗(yàn)結(jié)果的因素。(2）受試者自行退出研究：①受試者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向研究者提出退出試驗(yàn)。受試者自行退出存在多種原因，如自覺療效不佳，對某些不良反應(yīng)感到難以耐受，經(jīng)濟(jì)因素，或未說明原因等。應(yīng)盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。②受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測而失訪者.給藥方案肌肉注射給藥，為減少注射部位疼痛，交替變更注射部位，避免在同一部位連續(xù)注射給藥，每日一次，連續(xù)給藥28天。15μg和30μg兩個(gè)劑量組，每個(gè)劑量組試驗(yàn)藥物與安慰劑以2:1的比例分配受試者例數(shù)。安慰劑對照組給予相同體積的對照藥物（與試驗(yàn)藥物比較，不含rhNGF，其它一致）。組別受試者例數(shù)劑量和給藥試驗(yàn)組對照組15μg劑量組6030試驗(yàn)組：重組人神經(jīng)生長因子15μg，肌肉注射，每天給藥1次，給藥體積0.25ml，連續(xù)給藥28天。對照組：重組人神經(jīng)生長因子模擬劑，肌肉注射，每天給藥1次，給藥體積0.25ml，連續(xù)給藥28天。30μg劑量組6030試驗(yàn)組：重組人神經(jīng)生長因子30μg，肌肉注射，每天給藥1次，給藥體積0.5ml，連續(xù)給藥28天。對照組：重組人神經(jīng)生長因子模擬劑，肌肉注射，每天給藥1次，給藥體積0.5ml，連續(xù)給藥28天。合并用藥

允許的合并用藥：1、糖皮質(zhì)激素：①入組時(shí)發(fā)病﹤2周：入組前全身使用糖皮質(zhì)激素者，停用原糖皮質(zhì)激素并使用潑尼松龍治療；入組前未全身使用糖皮質(zhì)激素者，添加潑尼松龍治療。潑尼松龍治療方案：口服潑尼松龍片，按每千克體重1mg的日劑量給藥（最大日劑量不超過80mg）3天，3天后日劑量減半，2周內(nèi)減停。②入組時(shí)發(fā)病≥2周：無論入組前是否全身使用糖皮質(zhì)激素，試驗(yàn)期間禁止全身使用糖皮質(zhì)激素。2、銀杏葉提取物片（金納多?）：入組后，口服銀杏葉提取物片，一日3次，一次1片，或遵醫(yī)囑；用藥3個(gè)月。銀杏葉提取物片由申辦者負(fù)責(zé)提供，并符合質(zhì)量要求。3、胞磷膽堿鈉膠囊（思考林?）：入組后，口服胞磷膽堿鈉膠囊，一日3次，一次2粒，溫開水送服；用藥3個(gè)月。胞磷膽堿鈉膠囊由申辦者負(fù)責(zé)提供，并符合質(zhì)量要求。禁止使用治療本病的有效性不確定，相應(yīng)指南未推薦的治療，包括但不限于：改善微循環(huán)的藥物，如樟柳堿等神經(jīng)營養(yǎng)或保護(hù)劑，如腦活素、ATP、神經(jīng)妥樂平、愛維治、神經(jīng)節(jié)苷脂、B族維生素等糖皮質(zhì)激素的眼部注射非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的理療、中醫(yī)中藥治療對其它基礎(chǔ)或合并疾病的治療，如高血壓、糖尿病等，繼續(xù)或采用標(biāo)準(zhǔn)治療，試驗(yàn)期間出現(xiàn)需要對癥處理的用藥，但必須在病例報(bào)告表中記錄藥物通用名或其它療法名、用量、使用原因、使用次數(shù)和時(shí)間等，以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告。受試者隨訪與采血受試者隨訪：常規(guī)訪視：共8次，均為現(xiàn)場訪視現(xiàn)場給藥：每日一次，連續(xù)給藥28天血樣采集時(shí)間點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)血樣（PK)：首次給藥后2h，最后1次給藥前、最后一次給藥后2h檢測血液NGF濃度，共3個(gè)采血點(diǎn)?？顾幙贵w（ADA）及滴度：首次給藥前，第7天（±1天）、第14天給藥后（±1天），首次給藥后4、8周（±1天）采血檢測抗藥抗體（ADA）及滴度、中和抗體，共計(jì)5個(gè)采血點(diǎn)。共計(jì)8個(gè)采血點(diǎn)方案簡述1知情同意2DirectoryCONTENTS知情同意-風(fēng)險(xiǎn)與受益風(fēng)險(xiǎn)任何藥物都可能會(huì)帶來一些副作用。您可能在研究過程中會(huì)出現(xiàn)注射部位痛、實(shí)驗(yàn)室檢查異常、頭暈、耳鳴、心電圖異常，也可能沒有任何反應(yīng)，均為輕至中度，未發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件為了取得血液樣本，您的研究者會(huì)對您進(jìn)行靜脈采血，這些醫(yī)療操作可能會(huì)使您的針刺部位出現(xiàn)短暫、輕微的疼痛、流血，偶爾可能導(dǎo)致局部發(fā)紅、淤血或腫脹，一般可自行緩解；安置留置針可能會(huì)有發(fā)生感染及血液凝固障礙的風(fēng)險(xiǎn)。研究者會(huì)在采血時(shí)盡量動(dòng)作輕柔來減少疼痛感和避免局部淤血，使用前做好采血部位的消毒工作，盡量避免感染的風(fēng)險(xiǎn)。受益參與本研究，您可能有視力好轉(zhuǎn)、視功能改善的受益，也可能沒有獲益，您可從本研究所做的體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中得知您的健康信息。您參加本研究后取得的藥物相關(guān)信息會(huì)在將來使更多的患者受益。知情同意-補(bǔ)助受試者交通補(bǔ)助，按現(xiàn)場訪視，200元/次常規(guī)訪視：共計(jì)8次，均為現(xiàn)場訪視，計(jì)1600元

受試者采集抗藥抗體及PK血樣補(bǔ)助，100元/次天數(shù)D-7~D-1D1D7±1D14±1D28±1D56±1D90±7D180±7/訪視V1V2V4V6V8V9V10V11/受試者交通費(fèi)2002002002002002002002001600PK采血補(bǔ)償/100//2