【雷公藤多苷片的探究進展綜述6500字】

雷公藤多苷片的研究進展綜述目錄TOC\o"1-2"\h\u15154雷公藤多苷片的研究進展綜述 1324381.1主要成分 1268461.2質量控制方法 169061.2.1單指標質量控制 2181391.2.2多指標質量控制 22061.3藥理活性 4198731.3.1對腎臟保護作用 473751.3.2抗炎作用 4238721.4臨床應用 5259021.4.1治療腎臟疾病 5143581.4.2治療關節(jié)炎 6276351.4.3治療強直性脊柱炎 6175481.4.4治療炎癥性腸病 6123901.5結語 721852參考文獻 7雷公藤多苷片的主要成分雷公藤多苷，來源于衛(wèi)矛科雷公藤的根精制提取出的混合物，具有祛風解毒、除濕消腫和舒經(jīng)通絡的功效，其生理活性由多種成分協(xié)同作用，主要藥理作用是抗炎及免疫抑制，臨床上主要用于類風濕性關節(jié)炎、糖尿病腎病等自身免疫性疾病的治療ADDINNE.Ref.{448DFF13-0173-4F4A-BF3C-015270A1E897}[5]。雷公藤多苷片收載入部頒標準（標準編號為WS3-B-3350-98-2011）中，其成分種類較多，在部頒標準中以薄層色譜法測定雷公藤內(nèi)酯甲的含量為質量控制指標ADDINNE.Ref.{50C2E532-905F-43AA-814B-F4DAD75B07C5}[10]。本文從其主要成分、質量控制方法、藥理活性和臨床應用四個方面的國內(nèi)外研究概況進行總結，為該藥的進一步研究提供參考。主要成分雷公藤藥材提取過程中柱層析分離出來的二萜類、三萜類和倍半萜類化合物，是組成雷公藤多苷片的主要成分，統(tǒng)稱為雷公藤多苷，制備過程中按比例調(diào)配再加入一些輔料，經(jīng)特定的工藝流程制出的一種固體片劑為雷公藤多苷片ADDINNE.Ref.{BD540AFE-7F32-482C-8597-3018E79B873E}[11-13]。質量控制方法對于雷公藤多苷片質量控制，文獻中主要分為單一藥效成分或多種藥效成分進行質量控制，研究技術包括高效液相色譜法、高效液相指紋圖譜法及液相色譜質譜聯(lián)用法。單指標質量控制高效液相色譜法黃秀旺等ADDINNE.Ref.{957CECD3-F670-4C0B-B25E-FD610B359C0F}[14]將樣品預處理方法改為無水乙醇超聲提取，較傳統(tǒng)的過氧化鋁柱洗脫提取，耗時更短毒性更小，20min即可進行高效液相檢測，流動相采用乙腈-水（21：79）可將甲素峰保留在5min，分離度好，結果可靠。劉法千等ADDINNE.Ref.{9929A68B-499F-45BB-8539-1291C0575229}[15]認為雷公藤多苷片中雷公藤紅素具有毒性，對其建立了HPLC法進行測定，以乙腈-5%磷酸（80：20）為流動相時，峰形（理論板數(shù)＞10000），分離度為5.37，出峰時間(12.4min)早，實現(xiàn)了質量控制。農(nóng)鳳鳴等ADDINNE.Ref.{7B3784F6-F530-43DA-B480-44794B48E4D2}[16]采用HPLC法測定不同公司生產(chǎn)的雷公藤多苷片的內(nèi)酯甲，較雷公藤內(nèi)酯甲質量標準中的薄層掃描處理方法更簡潔快速。黃海燕等ADDINNE.Ref.{45D2989A-AB71-41EF-8892-3DCE76AACA8C}[17]采用HPLC法測定9個廠家的雷公藤多苷片的內(nèi)酯甲含量，流動相為甲醇-乙睛-水(64：16：20)，檢測波長為210nm，該方法的精密度、重復性和穩(wěn)定性RSD值均小于1%，在61.14-3057.0ug線性良好。劉法千等ADDINNE.Ref.{C7FF3F7D-756E-4C60-8470-0E3376A6B4CE}[18]采用HPLC法測定雷公藤多苷片中內(nèi)酯甲的含量，以乙腈-水(75：25)為流動相，在6～120μg/ml的線性范圍內(nèi)平均回收率可達為98.98%，根該方法回收率高，較傳統(tǒng)的薄層掃描測定方法更加簡便快速、重復性好、結果準確。鐘麗芳等ADDINNE.Ref.{B74C2C52-83CD-46E1-902C-E6663A9E9E1F}[19]利用HPLC法測定11個生產(chǎn)企業(yè)的不同批次的雷公藤制劑中雷公藤紅素含量，該方法用乙腈-0.1%磷酸（80：20）為流動相，色譜峰分離度好，塔板數(shù)達到要求，方法準確。多指標質量控制高相液相色譜法祁愛蓉等ADDINNE.Ref.{920D912C-831A-4793-AFD4-96C945B67604}[20]采用HPLC法同時測定雷公藤多苷片的6個成分（雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯酮、雷酚內(nèi)酯、雷公藤次堿、雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯甲）的含量，使用AgilentTC-C18色譜柱，乙酸銨（10mmol/l）-乙腈為流動相，在225nm檢測波長下，結果顯示不同廠家的各化學成分含量差異較大。高效液相指紋圖譜法梁健等ADDINNE.Ref.{D4B783A1-66F8-495F-94DD-E8D75BAA4EA4}[21]用DiamonsilC18分析柱，檢測波長218nm，水-乙腈為流動相初步建立了雷公藤多苷片的指紋圖譜，確定18個共有色譜峰，結果顯示兩個廠家的8批樣品主要成分種類基本相同，但相對含量有較大差別。鄧金寶等ADDINNE.Ref.{477BB376-940E-4A04-8A57-555AC6FD9629}[22]用BEHShieldRP18色譜柱，乙腈-水為流動相，在220nm的檢測波長下，對11個廠家的雷公藤多苷片建立指紋圖譜分析，結果顯示相似度有較大差異，對4種有效成分（雷公藤內(nèi)酯醇、雷公藤內(nèi)酯酮、雷酚內(nèi)酯、雷公藤內(nèi)酯甲）進行含量測定，結果發(fā)現(xiàn)差異顯著。李曉紅等ADDINNE.Ref.{EAD31681-48A2-40F1-8387-23EB7C41C87F}[23]采用HPLC-UV建立了7家雷公藤多苷片的指紋圖譜，采用AgilentC18色譜柱，乙腈-水為流動相，在218nm波長下檢測，各廠家的色譜圖差異較大，利用主成分分析法（PCA）對圖譜進行分析，直觀地顯示了各廠家的樣品差異，與各廠家藥材產(chǎn)地不同有關。不同廠家或者不同批號樣品之間存在有效組分的指紋圖譜相似度差異，因此一些學者將雷公藤多苷片的成分差異和活性差異聯(lián)系起來，建立了譜效關系。林兵等ADDINNE.Ref.{C6CBA263-9ADA-492E-B6CB-A07BFC3E43A4}[24]建立了7個廠家的雷公藤多苷片的指紋圖譜，并建立二甲苯致耳腫脹和角叉菜膠致足腫脹大鼠模型，對體內(nèi)抗炎藥效作比較，并以ALT，AST和BUN為指標考察體內(nèi)的肝腎毒性，分析顯示不同廠家的藥品質量差異導致不同的藥效和毒性作用。熊智慧ADDINNE.Ref.{B490277B-3ACB-4325-B445-E5ECF1EF5CC3}[25]利用HPLC法建立7個廠家的雷公藤多苷片指紋圖譜，從中篩選出18個特征峰，并考察對腎小球系膜細胞增殖的藥效學，以IC50值為判斷指標，采用偏最小二乘回歸分析法分析與毒性相關的色譜峰，篩選出了治療腎炎蛋白尿主要的藥效成分和毒性成分。液相色譜質譜聯(lián)用法Luo等ADDINNE.Ref.{BD905A29-E2F6-4BC9-A5CB-E286F2D6BD2A}[26]利用HPLC-QQQ-MS測定了雷公藤多苷片及雷公藤片中的12種主要成分并進行定量，0.25mL/min的流速在柱溫為30℃的條件下，以0.1％乙酸乙腈-5mM/L\o"從ScienceDirect的AI生成的主題頁面中了解有關醋酸銨的更多信息"乙酸銨梯度洗脫，并進入質譜中定量分析，該方法成功應用到21批不同廠家的制劑和8批次過期樣品的測定中，結果顯示各種來源的產(chǎn)品中12種成分的含量差異較大，利用PLS-DA分析法用于區(qū)分29批樣品，其中正常組和過期組差異顯著。該方法利用三重四級桿質譜進行了12種成分定量，適用于多種物質的復雜體系。Su等ADDINNE.Ref.{AD5E160D-7C57-4806-83A7-D148FE85F5EA}[27]使用HPLC-TOF-MS同時測定11種生物活性成分，檢測限范圍為0.25~5ng/ml，分析時間為21分鐘，該方法對9家制藥商的27個批次雷公藤多苷片進行質量分析，其中雷公藤甲素含量存在200倍差距，臨床安全性需要進一步評價。該方法較常規(guī)的分析方法靈敏度更高、時間更短。Qu等ADDINNE.Ref.{22BF48B3-CDA4-479D-B943-A3CC05687BF5}[28]建立了二維液相色譜與四級桿飛行時間質譜聯(lián)用測定雷公藤多苷片成分的相對含量，一維洗脫流動相分別是水和甲醇，初始梯度為40％甲醇，在65min后梯度增加至100％，在100％流動B下保持10min；二維分析流動相為0.1％甲酸水和0.08％甲酸乙腈，分別在0min、40min、40.1min及75min將一維洗脫出的未知化合物進行梯度分離并進入質譜進行分析，整個分析時間為75分鐘。對兩個廠家的樣品質量進行測定，分別檢測到92和132種成分，并分別對小鼠進行制劑的毒性評估。該方法較普通的液質聯(lián)用法更加高效，適合復雜成分的分析。藥理活性對腎臟保護作用張玉霞等ADDINNE.Ref.{E9D95825-450E-45F4-9F0C-7757AEF382E7}[6]注射鏈脲佐菌素（STZ）建立了糖尿病腎?。―N）大鼠模型，研究TWP對大鼠腎功能的影響，結果顯示給藥組大鼠的血清過氧化氫酶活性和腎組織的谷胱甘肽過氧化物酶活性升高，血清中的超氧陰離子降低，腎組織的丙二醛降低，減輕腎組織的病理變化。劉國玲等ADDINNE.Ref.{49E35655-9B3B-4124-A583-5E8E6A60E3D8}[29]發(fā)現(xiàn)TWP能明顯降低DN大鼠的體重增加，空腹血糖、腎重、血尿素氮、肌酐清除率和24h尿微量蛋白清除率降低，腎組織病變減輕，腎皮質結締組織CTGF蛋白表達下降，其機制與抑制CTGF表達有關。Yi-GangWan等ADDINNE.Ref.{354DE336-ED3B-44A2-ABE4-F9184AEBEDAB}[30]證實了低劑量的雷公藤多苷片可以改善大鼠慢性腎臟疾病的腎小球硬化，轉化生長因子TGF-β1/Smad信號通路在長時間腎小球硬化癥中起關鍵作用，低劑量可以調(diào)節(jié)腎臟中的TGF-β1，p-Smad2/3和Smad7的蛋白表達。Ze-junMa等ADDINNE.Ref.{E45978EA-409A-4711-9E46-CB38EBEACE5A}[31]用高脂飲食喂養(yǎng)和鏈脲佐菌霉素誘導糖尿病大鼠模型，用雷公藤多苷片治療，可降低大鼠的24h尿蛋白和N-乙酰氨基葡萄糖苷酶，改善了腎組織的病理變化，同時降低了TLR4，NF-κB，IL-1β和MCP-1的表達，改善了腎小管間質纖維化。WEIWU等ADDINNE.Ref.{19AA3384-20FC-40CA-B780-8106091F17FE}[32]闡述了雷公藤多苷片作為體內(nèi)的天然調(diào)節(jié)劑，它通過對糖尿病腎病大鼠發(fā)揮抗炎性作用（包括減少腎小球中巨噬細胞的浸潤）減輕了腎小球硬化，降低了尿蛋白水平，腎指數(shù)（KW/BW）而不會影響高血糖。LIHAO等ADDINNE.Ref.{19D6ADC3-CDBC-46DA-8E14-571F0DB0F499}[33]本通過建立DN大鼠模型來觀察足細胞損傷與腎臟損傷之間的關系，結果表明給藥組（TWP與冬蟲夏草聯(lián)合給藥）的KW/BW和24小時尿蛋白水平較低（P<0.01）。腎小球，腎小管和足細胞表現(xiàn)出病理形態(tài)學改善，腎組織中腎素和podocin蛋白表達水平更高。BaochaoChang等ADDINNE.Ref.{C2ECFCCB-4830-4A8E-8479-46950069129F}[34]雷公藤（TW）對糖尿病大鼠腎臟中Wnt/β-catenin表達的影響。TW處理可減輕高血糖誘導的腎臟組織中Wnt-1和β-catenin表達的上調(diào)，并減輕糖尿病引起的大鼠腎臟損傷。未顯著改變空腹血糖的水平，但使用TW（8或16mg/kg）或厄貝沙坦的治療確實顯著降低了血清肌酐，血尿素氮和24h尿蛋白的水平。綜上所述均表明雷公藤多苷片在治療腎臟疾病中發(fā)揮良好的藥效?？寡鬃饔弥芤泸E等ADDINNE.Ref.{7CCA70B7-743A-4098-A233-92312CFAAA5F}[35]用2，4，6-三硝基苯磺酸/乙醇灌腸法建立潰瘍性結腸炎大鼠模型，使用3種不同濃度的雷公藤多苷片進行治療，觀察雷公藤多苷（TWP）對炎癥評分的影響，驗證TWP干預下，F(xiàn)as/FasL系統(tǒng)及p38MAPK通路中的FasL、MAPK14(p38α)、TNF-α、IL-1β，上述指標的表達能夠明顯下調(diào)。劉立玲等ADDINNE.Ref.{4438A404-6FE2-41AE-ABF6-50C8F3348752}[36]用兩種廠家的雷公藤多苷片對Ⅱ型膠原誘導性關節(jié)炎大鼠的干預作用，用牛Ⅱ型膠原乙酸溶液和不完全弗氏佐劑進行注射造模，然后在該模型下給予雷公藤多苷片予以治療，結果顯示兩個廠家的雷公藤多苷片均能改善關節(jié)炎發(fā)病，抑制關節(jié)組織病理學變化，對雄性生殖器官有一定的毒性作用，對其他臟器無影響。SenyangGao等ADDINNE.Ref.{A805114D-F6C3-4DEC-8DA4-6C227AC88D6A}[37]研究表明TWP可明顯改善硫酸葡聚糖鈉引起的大鼠貯袋炎，減輕了大鼠體重減輕、腹瀉等癥狀的貯袋炎，及組織病理變化，抑制炎癥因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子TNF-α的產(chǎn)生，IL-10和緊密連接蛋白occludin和Zo-1增加。JingjingWang等ADDINNE.Ref.{4DED0342-F0C7-4842-9341-AFF7BA2E8060}[38]證明了雷公藤多苷片可以抑制類風濕性關節(jié)炎大鼠的二肽基肽酶I（DPPI）活性，顯著改善了大鼠的足腫脹，抑制了滑液中的總蛋白濃度，雷公藤多苷片使血清和組織中的DPPI活性降低，抑制了炎癥性絲氨酸酶活性，從而改善了癥狀。臨床應用治療腎臟疾病方輝等ADDINNE.Ref.{DB00A5E8-6D1E-45A5-858C-6CCD6B99792C}[39]選取觀察組43例DN患者在常規(guī)內(nèi)科治療上服用雷公藤多苷片，結果顯示觀察組總有效率（86.04%）高于對照組（58.14%），且血清中的血清基質金屬蛋白酶-9、纖溶酶原激活物抑制因子-1、尿蛋白較對照組更低（P＜0.05）。何菊美ADDINNE.Ref.{17307C95-A7F1-4209-8120-CE686777B200}[40]使用貝那普利基礎上用雷公藤多苷片（1mg/kg，2~3次/d）治療DN患者，降低了患者的24h尿蛋白含量和尿微量排泄率，總有效率為94.3%高于對照組總有效率77.1%，不良反應低于對照組。凌俐等ADDINNE.Ref.{380A6EB3-D368-4D22-AAEA-23B061FB57CA}[41]治療85例特發(fā)性膜性腎病患者時，在使用纈沙坦（80mg/d）無不良反應下，增加至160mg/d，觀察組加用雷公藤多苷片，共治療12個月，總有效率為92.86%，改善腎功能及血脂水平，血清白蛋白水平高于對照組，24h尿蛋白和甘油三酯低于對照組。馮欣ADDINNE.Ref.{2DD801F8-5AE9-4520-898D-FFE8DEFBE61F}[42]治療90例慢性腎小球腎炎患者時采用雷公藤多苷片（20mg/d）進行常規(guī)治療，在45例上加服百令膠囊（5粒/d），3個月后結果顯示治療組總有效率為91.1%高于對照組82.2%，24h尿蛋白含量、血肌酐及尿素氮降低。YongchunGe等ADDINNE.Ref.{A14A3A6E-CE2C-427F-8635-7E75E335FB45}[43]利用臨床試驗評估了雷公藤多甙提取物（TWHF）在治療2型糖尿?。―M）引起的腎病中的功效。具體通過在開始治療后1、3和6個月測量尿蛋白和估計的腎小球濾過（eGFR）水平。結果表明在治療過程中患者尿蛋白分別下降32.9％，38.8％和34.3％，TWHF可以降低患者的尿蛋白水平。ChangXiongADDINNE.Ref.{AA58EEF3-07A2-4530-A51A-B243B64E4EC2}[44]對糖尿病腎病患者接受纈沙坦160mg/d（對照組）治療或雷公藤60mg/d和纈沙坦160mg/d（實驗組）治療。與纈沙坦單藥治療相比，TWHF治療的患者的尿蛋白顯著降低，血壓，血糖，eGFR和血清鉀均無明顯變化。治療關節(jié)炎李永吉等ADDINNE.Ref.{AA36F196-4FC2-4D5C-98A1-325499EFC325}[45]對110例類風濕性關節(jié)炎患者分為兩組，在托珠單抗治療基礎上口服雷公藤多苷片，連續(xù)治療12個月后兩組患者的晨僵時間、關節(jié)疼痛及關節(jié)腫脹度、血清C反應蛋白和類風濕因子均低于對照組，Treg顯著高于對照組，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。張瑩等ADDINNE.Ref.{31F62C23-5629-4B40-A120-8E7CD818EE4F}[46]選取了72例類風濕性關節(jié)炎患者，對照組以口服雷公藤多苷片（20mg，tid）及來氟米特（10mg，qd）進行治療，觀察組在此基礎上進行靜脈滴注99Tc-MDP，共治療12周，最終與對照組相比，觀察組的關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)壓痛數(shù)和DAS評分均降低（P<0.05），兩組改善≥50的計數(shù)比較有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。呂倩雯ADDINNE.Ref.{B44A5457-F218-4C53-8305-49711B9EF5C9}[47]比較了甲氨蝶呤、雷公藤多苷片及兩藥合用對201例活動性類風濕關節(jié)炎的治療效果，在24周治療結束后，兩藥聯(lián)合使用有76.9%達到了ACR50標準，優(yōu)于單藥使用。吉健華等ADDINNE.Ref.{142489D4-09E9-4E46-B68A-40BCF059C2CF}[48]對39例膝關節(jié)急性滑膜炎患者在微波療法和艾瑞昔布片的治療上，加服雷公藤多苷片，與對照組相比兩周后關節(jié)疼痛腫脹、關節(jié)功能障礙緩解，且關節(jié)滑液中的炎癥因子表達水平下降，具有統(tǒng)計學意義。劉媛媛等ADDINNE.Ref.{C136E2B5-6A13-482F-B186-847FA43227D2}[49]在90例老年類風濕性關節(jié)炎患者治療時，口服雷公藤多苷片（20mg，tid）的基礎上使用艾拉莫德片（25mg，bid），ACR20、ACR50及ACR70較單藥治療有統(tǒng)計學意義，且未增加不良反應。治療強直性脊柱炎鄭紅霞等ADDINNE.Ref.{AC45E212-AC1D-41E2-A612-1AF695202A7C}[50]在治療100例強直性脊柱炎時，給12周非甾體抗炎藥治療，停藥后25例患者使用雷公藤多苷、白芍總苷、柳氮磺胺吡啶三藥聯(lián)合治療，較停藥前疾病活動性評分減低（P<0.05）。羅綺雯等ADDINNE.Ref.{DC64F9B7-AD19-4ACD-B2DA-49E5ED480539}[51]使用依那西普注射劑（25mg，每周兩次）和雷公藤多苷片（20mg，tid）聯(lián)合給藥治療43例患者，單獨給藥依那西普治療43例，改善率分別是88.37%和69.77%，差異有統(tǒng)計學意義，炎癥因子表達降低。治療炎癥性腸病欽丹萍等ADDINNE.Ref.{E8D0877E-10A0-4218-A94C-978E518AA540}[52]選取的32例炎癥性腸病患者中，均為對類固醇類激素抵抗或者依賴或對其他免疫抑制劑不耐受，激素類患者治療使用激素藥物加用雷公藤多苷片（20mg，tid）至12周停用激素藥，不耐受患者使用氨基水楊酸（4g/d）及雷公藤多苷片（20mg，tid），共24個月，患者的臨床癥狀改善（P<0.05），內(nèi)鏡下黏膜病變改善，出現(xiàn)黏膜緩解接近愈合，提升了血液中的營養(yǎng)指標ALB（P<0.05），降低炎癥指標ESR、CRP（P<0.05）。結語雷公藤及其制劑在臨床上得到了廣泛的應用，具有很高的藥用價值，特別是對免疫性疾病和慢性腎臟疾病，從藥物經(jīng)濟學上分析，與其他制劑相比價格低廉，減少了患者的經(jīng)濟負擔。但雷公藤多苷片的主要藥效成分來源于雷公藤根提取物，各廠家使用的雷公藤藥材無特定的標準，藥材的采收時間和來源地差異較大，各廠家生產(chǎn)工藝也無特定標準，導致各廠家生產(chǎn)的雷公藤多苷片質量不穩(wěn)定，從而導致臨床效果和副作用有較大差異。因此，需要完善雷公藤多苷片的質量標準，優(yōu)化檢測方法，對有效成分規(guī)定含量上下限。雷公藤多苷片在臨床上的藥理作用是抗炎和免疫抑制，在炎癥免疫疾病中有許多的研究價值，糖尿病腎病是免疫疾病中的一種，在前期的調(diào)研中發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷片具有良好的保護腎臟的藥效，但由于其成分復雜，作用機制的研究尚不明確。代謝組學可用于疾病過程中尋找生物標志物，從機體的內(nèi)源性小分子變化，推測機體基因及蛋白水平的變化，并進行驗證，適用于復雜組分藥物的作用機制探究。雷公藤多苷片對糖尿病腎病體內(nèi)代謝物影響還有極大的研究空間，通過代謝組學分析平臺發(fā)現(xiàn)生物標志物，為作用機制研究提供參考依據(jù)。參考文獻[1] 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