第二十二章 腫瘤免疫學(xué)課件

腫瘤免疫

（tumorimmunology）第二十二章腫瘤免疫學(xué)主要內(nèi)容概述腫瘤抗原機(jī)體對腫瘤Ag的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機(jī)制第二十二章腫瘤免疫學(xué)

機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫等機(jī)制能識別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。——

腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說（Burnetin1967）概述第二十二章腫瘤免疫學(xué)概述第二十二章腫瘤免疫學(xué)免疫監(jiān)視的證據(jù)第二十二章腫瘤免疫學(xué)淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤第二十二章腫瘤免疫學(xué)概述

機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個(gè)逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退弱的過程機(jī)體免疫反應(yīng)低下的兩個(gè)年齡段：嬰幼兒時(shí)期，老年時(shí)期臨床上腫瘤發(fā)病的兩個(gè)年齡高峰：第一個(gè)高峰——<5歲嬰幼兒期(發(fā)育不全)第二個(gè)高峰——>60歲老年人（功能衰退）普通人群腫瘤發(fā)病率，20歲為15/10萬，60歲上升至1000/10萬；原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷患者，惡性腫瘤發(fā)病率比同齡正常人群高100-300倍；機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，腫瘤可自行消退或緩解，患者預(yù)后較好；第二十二章腫瘤免疫學(xué)腫瘤抗原腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制腫瘤抗原的分類和特征第二十二章腫瘤免疫學(xué)腫瘤抗原（tumorantigen)

定義：細(xì)胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原以及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。產(chǎn)生機(jī)制新的蛋白質(zhì)蛋白的特殊降解產(chǎn)物基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變隱蔽的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常高表達(dá)第二十二章腫瘤免疫學(xué)（一）根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原腫瘤相關(guān)抗原（Tumorspecificantigen,TSA)（Tumorassociatedantigen,TAA)腫瘤細(xì)胞特有，正常細(xì)胞不存在正常細(xì)胞組織也存在，但腫瘤細(xì)胞中含量明顯增高第二十二章腫瘤免疫學(xué)第二十二章腫瘤免疫學(xué)第二十二章腫瘤免疫學(xué)(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原胚胎抗原或分化抗原第二十二章腫瘤免疫學(xué)1.化學(xué)或物理因素誘發(fā)腫瘤抗原化學(xué)：甲基膽蒽、亞硝酸胺等。物理：紫外線、X-射線、放射性粉塵?；瘜W(xué)致癌劑或輻射基因突變特點(diǎn)：特異性高抗原性弱，明顯的個(gè)體特異性同一致癌劑不同個(gè)體甚至不同部位不同特異性第二十二章腫瘤免疫學(xué)化學(xué)致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一個(gè)體小鼠第二十二章腫瘤免疫學(xué)2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B細(xì)胞淋巴瘤人乳頭狀瘤病毒(HPV)宮頸癌乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）肝癌人嗜T淋巴細(xì)胞病毒1（HTLV-1）T細(xì)胞白血病多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒第二十二章腫瘤免疫學(xué)由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原（病毒腫瘤相關(guān)抗原）特點(diǎn)：同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動物種類如何不同，均表達(dá)相同抗原，且抗原性強(qiáng)。第二十二章腫瘤免疫學(xué)2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒不同種屬小鼠大鼠豚鼠TAA第二十二章腫瘤免疫學(xué)3.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似2舉例：癌基因或突變型抑癌基因突變的Ras基因編碼蛋白（p21）突變的抑癌基因編碼蛋白（p53）染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白（p210）第二十二章腫瘤免疫學(xué)4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（fetalantigen)：胚胎組織的正常抗原，出生后逐漸消失或極微量，但在癌變細(xì)胞中又大量出現(xiàn).由于此類抗原是在某些細(xì)胞的特定分化階段表達(dá)，而正常細(xì)胞不表達(dá)，故又稱為分化抗原（differetiationantigen)。甲胎蛋白（AFP）：肝癌癌胚抗原（CEA）：結(jié)腸癌第二十二章腫瘤免疫學(xué)根據(jù)特異性分類根據(jù)誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生的方法分類腫瘤特異性抗原理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原腫瘤相關(guān)抗原胚胎性抗原或分化抗原21第二十二章腫瘤免疫學(xué)機(jī)體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫：巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、多形核細(xì)胞體液免疫細(xì)胞免疫第二十二章腫瘤免疫學(xué)

體液免疫

激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞

ADCC效應(yīng)

抗體的調(diào)理作用

抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體

抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附性改變或消失第二十二章腫瘤免疫學(xué)體液免疫機(jī)制CDC、ADCC、調(diào)理作用：通過補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞第二十二章腫瘤免疫學(xué)封閉抗體：抑制與腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原增強(qiáng)抗體：封閉抗原位點(diǎn)，阻礙殺傷性免疫細(xì)胞的作用體液免疫機(jī)制第二十二章腫瘤免疫學(xué)Targetcell激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解靶細(xì)胞粘附特性改變或喪失

封閉作用體液免疫的抗腫瘤作用

指由B淋巴細(xì)胞及抗體依賴的殺傷作用第二十二章腫瘤免疫學(xué)腫瘤特異性抗體

腫瘤免疫

（ADCC）腫瘤細(xì)胞死亡NK細(xì)胞

B/漿細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞Fc受體Fc受體巨噬細(xì)胞調(diào)理作用第二十二章腫瘤免疫學(xué)細(xì)胞免疫T細(xì)胞活化的有關(guān)信號傳導(dǎo)過程（一）TCR/CD3復(fù)合物介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)（二）輔助分子介導(dǎo)的信號重要的有：B7：CD28、CD40：CD40L、LFA-1：ICAM-1，2，3

第二十二章腫瘤免疫學(xué)第二十二章腫瘤免疫學(xué)第二十二章腫瘤免疫學(xué)細(xì)胞免疫T細(xì)胞的抗腫瘤作用

1

CD8+CTL

A.

結(jié)合腫瘤抗原，殺傷腫瘤細(xì)胞

B.

分泌細(xì)胞因子

2CD4+Th

A.

輔助激活CTL,B細(xì)胞,NK，巨噬細(xì)胞;

B.

分泌細(xì)胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-β

C.少數(shù)屬于細(xì)胞毒性T細(xì)胞具有殺瘤作用第二十二章腫瘤免疫學(xué)TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶殺傷腫瘤細(xì)胞機(jī)制granzymeCD8+TCells第二十二章腫瘤免疫學(xué)FasLFasTNFTcellTumorcellDeathdomainTNFRInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL的FasL細(xì)胞毒作用第二十二章腫瘤免疫學(xué)NK細(xì)胞不依賴抗體或補(bǔ)體、不需預(yù)先活化、無MHC限制即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞ADCC分泌IFN-γ、IL-1、IL-2非特異性免疫第二十二章腫瘤免疫學(xué)處理和呈遞抗原活化的巨噬細(xì)胞通過溶酶體酶直接殺傷可通過分泌細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞合成和釋放NOADCC、調(diào)理作用非特異性免疫巨噬細(xì)胞第二十二章腫瘤免疫學(xué)腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞補(bǔ)體受體Fc受體腫瘤細(xì)胞被破壞巨噬細(xì)胞第二十二章腫瘤免疫學(xué)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制一、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)因素二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)因素第二十二章腫瘤免疫學(xué)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素：腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變(antigenicmodulation)腫瘤細(xì)胞的“漏逸”(sneakingthrough)腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下或缺失腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號腫瘤細(xì)胞抗凋亡第二十二章腫瘤免疫學(xué)缺乏有效抗原

第二十二章腫瘤免疫學(xué)缺乏MHCI類分子

第二十二章腫瘤免疫學(xué)