第二章 化學結構與藥理活性 第二、三節(jié)課件

第二節(jié)藥效相的構效關系Structure-ActivityRelationshipinthePharmacodynamicPhase第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)結構特異性藥物(Structurelynonspecificandspecificdrugs)。結構非特異性藥物：產生某種藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用。藥物按作用方式可分為兩大類：第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)全身吸人麻醉藥，這類藥物的化學結構有很大差異，其麻醉強度與分配系數(shù)成正比?？顾崴?，它們中和胃腸道的鹽酸產生治療作用?？鼓[瘤藥氮芥，在體內能轉變成高度活潑的親電性的乙烯亞胺，與癌細胞和正常細胞中許多細胞組分，如羥基、巰基、羧基、磷酸酯和咪唑基發(fā)生親核反應，尤其是將DNA中鳥嘌呤7位氮烷基化，致使密碼錯編(Miscoding)，最終導致細胞死亡。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)

結構特異性藥物的構效關系經(jīng)典例證：

一、箭毒對神經(jīng)肌的阻斷作用：早在19世紀中葉，Bernard首先證實，箭毒(Curare)作用于體內特定部位。這種神經(jīng)肌阻斷劑刺激神經(jīng)后，阻止骨骼肌的收縮，但若直接刺激肌肉則無效。這個研究顯示了藥物作用于某一局部位置，并說明在神經(jīng)與肌肉之間存在間隙或突觸。二、毛果蕓香堿類化合物對自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)的刺激作用：Langley發(fā)現(xiàn)毛果蕓香堿(Pilocarpine)類化合物刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)具選擇性，作用極強。而阿托品(Atropine)能以互為專一的方式，阻斷毛果蕓香堿的這種作用。兩個化合物作用于細胞的同一組成部分，后來被稱之為受體。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)19世紀末至20世紀初，著名微生物家Ehrlich發(fā)現(xiàn)，一些有機物能以高度的選擇性產生抗微生物作用，他認為這是由于藥物與生物中某種接受物質結合的結果，提出了接受物質(Receptivesubstance)和受體(Receptor)這些詞匯，并認為藥物與受體的相互作用與鑰匙和鎖相似，具有高度的契合專一性。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)一、藥物-受體的相互作用

藥物分子必須滿足兩個要求：一是到達體內受體。二是與受體部位發(fā)生特定的相互作用。通常，受體是指激素和神經(jīng)遞質作用的靶，它們在細胞間轉換信號。由于人們已普遍接受這些大分子是藥物作用的靶，所以廣義的受體包括所有的生物大分子，如激素和神經(jīng)遞質的受體、酶、其它蛋白質和核酸。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)（一）親和力（Affinity）和內在活性（Intrinsicefficacy）

1、藥物-受體的親和力藥物作用的強度與被藥物占領的受體數(shù)量成正比，藥物-受體相互作用服從質量作用定律。藥物與受體的相互作用可用下式表示：R為受體，D為藥物，[RD]為藥物-受體復合物。K1是復合物締合速度常數(shù)，k2是復合物解離速度常數(shù)。K3是內在活性常數(shù)，E為效應。K為平衡常數(shù)，這里定義K為藥物-受體的親和力。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)就其化學本質而言，K是平衡常數(shù)，把K和自由能聯(lián)系起來，可用實驗方法測得親和力K。也可用藥物和受體相互作用的鍵的類型來評估親和力的強弱(表2-7)。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)圖2-11是神經(jīng)遞質乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶鍵合的例子。在氧和受體的羥基間有氫鍵，四級銨與受體解離的羧基為離子鍵，亞乙基與受體間有疏水鍵，乙?；系募谆?、氮上的2個甲基與受體間有范德華力。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)這里，對偶極鍵、氫鍵和疏水作用作一些說明。偶極鍵分偶極-偶極鍵和離子-偶極鍵。對應的類型如下式所示。氫鍵其實也是一種偶極-偶極鍵。在氫鍵中，氫原子像一座橋處于兩個電負性原子之間，一邊是共價鍵原子，另一邊是與之發(fā)生靜電力的原子。電負性原子除羰基氧外，還可以是氟和氮原子等。由于氫鍵形成有它嚴格的空間方向的要求，它在受體和配體(Ligand)互相識別上起特別重要的作用。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)

疏水作用如圖2-12表示。藥物的非極性基團與極性的體液形成界面，受體的非極性基團也與極性的體液形成界面。體系的能量與界面的大小成正比，由體液包圍的非極性界面越大，則能量越高。當兩個基團互相靠攏，將界面的極性體液排開，即發(fā)生締合，此時界面減小，能量釋放，這種締合即為疏水作用。兩個亞甲基相互作用，釋放能量3kJ/mol。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)2．藥物的內在活性

激動劑（agonist）：拮抗劑或阻斷劑(Blockingagent)：它具有受體親和力，但是它沒有激活受體的能力。由此可以證明藥物內在活性的客觀存在。部分激動劑(Partialagonist)：它具備占有所有受體的能力，但呈現(xiàn)較弱的內在活性。同時表現(xiàn)出拮抗劑的性質。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)3．影響藥效強弱的因素分析

藥物—受體的相互作用有兩種方式：第一種為構象誘導(Conformationalinduction),藥物使受體的三級結構發(fā)生構象變化，激發(fā)細胞級聯(lián)(Cascad)效應。如果藥物和受體發(fā)生完全結合，則產生這種結構改變；第二種刺激受體的方式稱構象選擇(Conformationalselection)。在這種情況下，受體以兩種可互變的形式共存，并達到某種平衡，此時的平衡常數(shù)又稱為變構常數(shù)（Allostericconstant）。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)這兩種形式中，只有其中一種受體形式能引起生理刺激，并產生效應。在缺少激動劑時，受體以非活性形式為主。激動劑選擇活性形式受體并與它結合。這時，平衡向活性形式移動，導致活性形式受體的數(shù)量增加。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)藥效強弱與親和力的大小是兩回事，必須考慮內在活性強弱這個因素。例如：一組膽堿模擬物(Cholinomimetics)與毒蕈堿受體的構效關系圖2-14。5個藥物的親和力與相對藥效有其自身的表現(xiàn)，無直接的聯(lián)系。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)藥效強弱除了與內在活性有關外，還與受體數(shù)量有關。這對內在活性較低的激動劑的影響更顯著。將受體經(jīng)不可逆烷基化除去，觀察高活性蕈毒堿激動劑氯化氨甲酰膽堿(Carbachol)和較低活性激動劑氧化震顫素(Oxotremorine)對豚鼠回腸效應的影響。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)圖2-15顯示，依次遞減受體數(shù)量，低活性激動劑氧化震顫素的效應相對于氯化氨甲酰膽堿更容易減弱。這是由于氧化震顫素需要較高的受體密度才能產生效應。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)(二)藥物作用的靶和機理

藥物作用的靶可分成兩大類：膜和受體一類，藥物作用與體內信號傳遞相關聯(lián)；（甾體類激素、甲狀腺素可進入細胞內；cAMP，cGMP，IP3，DG，Ca2+

）酶和其它分子靶一類，藥物作用的對象主要與代謝有關，Nogrady稱之為非信使靶(Non-messagertargets)。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)藥物與這些靶的相互作用及機理：

1．H2受體與H2受體拮抗劑(H2receptorantagonists)

組胺是內源性配體，它以不同的構象作用于至少3種受體，分別稱為H1，H2和H3受體。

H2受體拮抗劑是在組胺化學結構的基礎上，由激動劑改造成部分激動劑α-脒基組胺，進而去除內在活性，增強親和力得到的一系列拮抗劑(見表2-10)，最終獲得西咪替丁等抗?jié)兯?。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)

強心苷的強心作用也和離子的流動有關。Na+-K+-ATP酶負責細胞膜兩側的Na+外流和K+的內流。洋地黃毒苷（Digitoxin）能抑制這種酶，使細胞內Na+增加，從而啟動Na+和Ca2+的交換，使細胞內觸發(fā)性Ca2+增加，它與肌質網(wǎng)的Ca2+庫相互作用，導致胞質游離Ca2+的凈增加，Ca2+促進了心肌的收縮。這類藥物用于治療充血性心力衰竭。2.作用于離子通道和膜的藥物第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)控制Ca2+從細胞外進入胞質的另一重要途徑是Ca2+通道。Ca2+通道由受體和膜電位控制，鈣拮抗劑如：硝苯地平、地爾硫卓和維拉帕米等能阻斷Ca2+通道，抑制心臟和平滑肌的收縮偶聯(lián)。這些藥物用于治療心絞痛、高血壓和各種其它疾病。

第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)3．黃嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase)及其抑制劑

嘌呤化合物的代謝紊亂會導致尿酸增加，尿酸在關節(jié)、腎和結締組織中的蓄積，引起痛風病。尿酸是嘌呤降解的最終產物，自尿中排出。從AMP降解代謝至尿酸過程如下(圖2-17)。別嘌呤醇(Allopurinol，2-11)是次黃嘌呤的位置異構體，即N7和C8互換位置。由于其結構相似性，在黃嘌呤氧化酶催化下被氧化為別黃嘌呤(Alloxanthine，2-12)，它與酶的活性部位緊密結合，使黃嘌呤氧化酶的鉬原子保持在+4價氧化態(tài)，不能像正常催化循環(huán)中那樣，回到+6價氧化態(tài)，因而抑制了尿酸的生物合成。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)4．作用于細胞壁的藥物

細菌要適應各種環(huán)境，能經(jīng)受得起外界滲透壓的變化，必須有堅韌的細胞壁。肽聚糖是細胞壁的主要結構成分。它是網(wǎng)狀大分子，先由交替的N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酰五肽形成長鏈，再由后者的側鏈交聯(lián)而成(圖2-19)。這種結構是原核細胞所獨有的。因而，抗菌藥將它作為靶，在細菌與人體細胞間具有很好的選擇性。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)革蘭氏陽性菌的壁由胞質膜組成，外面被很重的肽聚糖所包裹(圖2-18a)；革蘭氏陰性菌的肽聚糖層較薄，但它的外面還有一層復合外膜（由鑲嵌蛋白分子和脂多糖組成的磷酯雙層）保護(圖2-18b)。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)胞質膜帶有酶系統(tǒng)，負責合成和維護處于它外面的肽聚糖。小分子容易穿過肽聚糖，抗生素較易接近并抑制革蘭氏陽性菌的酶系統(tǒng)。革蘭氏陰性菌多了一層外膜屏障，小分子的被動擴散由外膜的孔蛋白控制。外膜的阻礙作用使許多抗生素對革蘭氏陰性菌的作用較弱甚至沒有作用。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)肽聚糖的結構見圖2-19，負責鏈與鏈之間交聯(lián)的酶稱D-丙氨酰-D-丙氨酸轉肽酶，它的正常功能是催化轉氨反應，將另一條鏈的氨基酸取代五肽側鏈的D-丙氨酸末端，形成交叉聯(lián)接。β-內酰胺(Lactam)抗生素具有與底物相似的構象，它作為錯誤底物與酶反應，中止正常的交叉聯(lián)接，破壞了細菌的完整。這種酶也稱為青霉素結合蛋白(Penicillinbindingprotein，PBP)。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)PBP（D-丙氨酰-D-丙氨酸轉肽酶）與β-內酰胺抗生素的反應見圖2-20。由于β-內酰胺抗生素四元環(huán)張力大，活性比一般的酰氨強得多，尤其它還可與適當?shù)碾s環(huán)形成稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。β-內酰胺環(huán)打開后，其雜環(huán)殘基阻止酶復合物再與其它基團的反應，從而抑制了酶的再生。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)綜上所述，PBP是β-內酰胺抗生素的受體，從這個意義上說，細菌的細胞壁僅僅是抗生素作用的一個特殊部分，實質性的作用還是負責交聯(lián)肽聚糖的轉肽酶的抑制。許多細菌能產生β-內酰胺酶，將β-內酰胺環(huán)開裂，使抗生素失活。這些酶存在于革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌的不同部位(圖2-18)，這是細菌具有抗藥性的原因。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)二、化學結構與藥理活性Chemical

Structure-ActivityRelationship第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)(一)藥效團(pharmacophore)

在藥物-受體相互作用生成復合物過程中，第一步就是藥物與受體的識別。受體必須去識別趨近的分子是否具有結合所需的性質。這種特征化的三維結構要素的組合稱為藥效團。藥效團可分兩種類型：一類是具有相同藥理作用的類似物，它們具有某種基本結構。在各論中，幾乎都有這種類似物的例子；另一類是一組化學結構完全不同的分子，但它們可以與同一受體以相同的機理鍵合，產生同樣的藥理作用。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)例如：雌酮和雌二醇是體內的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀異黃素和考邁斯托醇則來自植物。不同的來源及不同的結構卻都具有雌激性活性。類似這樣的事實，是支持藥效團理論的基礎。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)受體所選擇的不是配體分子的化學結構本身，它選擇的是與受體相互作用相關的配體的理化性質。即:分子上官能團的靜電、疏水和大小等性質，官能團在三維空間的位置和方向。這些性質對受體鍵合至關重要，也就是說，這種相互作用是理化性質的亞分子排列。這個學說給藥物設計提供了很大的想象空間。藥效團學說：第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)(二)立體因素對藥理活性的影響多數(shù)藥物對生命體系而言是外來化合物，即生物異源物質(Xenobiotics)。它們的立體因素對藥理活性的影響，要考慮藥物動力相和藥效相兩個方面。藥物的立體因素對藥效相有較大的影響，藥物的分子立體因素不同與受體相互作用會帶來不同的結果。具有不同立體因素的藥物會呈現(xiàn)各種不同的藥效。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)藥物的光學異構、幾何異構和構象異構三個方面對藥理作用的影響。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)光學異構對藥理活性的影響可分為4種類型：第1種是光學異構體具有等同的活性強度。如抗組胺藥異丙嗪(2-13)和局麻藥丙胺卡因(2-14)。這是由于藥物的手性碳不是受體作用的主要部位，因此受體對藥物的對映體無選擇性。1.光學異構(Opticalisomerism)對藥理活性的影響第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第2種是活性強弱不同。例如：抗組胺藥氯苯那敏(2-15)的右旋體活性高于左旋體，初步認為是其右旋體手性碳離芳環(huán)較近，對藥物-受體相互作用的空間選擇產生了影響。另一個例子是β-受體阻斷劑普萘洛爾(2-16)，其阻斷活性主要靠左旋體，理由是它應該具有與β-受體激動劑相同的構型才能選擇性與β-受體結合。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)有的藥物對映體一個有活性而另一個沒有活性，如：抗高血壓藥L-多巴(2-17)和L-美沙酮(2-18)，這可看成活性強弱不同的極端形式，是由于受體對藥物的空間構象具有十分嚴格的要求。非甾消炎藥D,L-布洛芬（2-19）只有D-體有活性，L-體在體內轉化為D-體而發(fā)揮作用。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第3種是具有相反活性。這種例子很少見，如BAYK8644(2-20)的右旋體為鈣拮抗劑，左旋體為鈣激動劑。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第4種是呈現(xiàn)不同類型的活性。右丙氧吩(2-21)的鎮(zhèn)痛活性是左丙氧吩(2-21)的6倍，幾乎無鎮(zhèn)咳作用，而左丙氧吩有強烈的鎮(zhèn)咳作用。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)2．幾何異構(Geometricisomerism)對藥理活性的影響

幾何異構體的分子形象存在很大的差別，因此它們的藥理活性有很大不同。曲普立啶(2-22)具有E-的構型，其抗組胺活性為Z-構型物的2000倍。己烯雌酚(2-23)也是E-構型物，是非甾雌激素，其Z-構型物則無活性。事實上，它們的立體結構確實呈現(xiàn)很大差異。注：Z-、E-為德文同、對之意第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)幾何異構還會帶來不同類型的活性。如：氯丙硫蒽(2-24)有Z-和E-兩種構型Z-構型物能選擇性作用于多巴胺受體，是抗精神病藥，這是由于Z-構型物與多巴胺能較好地部分重疊，而E-構型物不能重疊。E-構型物作用于H1受體，是抗組胺藥。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)3．構象異構(Conformationalisomerism)對生物活性的影響

藥物和受體相互作用時，受體會發(fā)生構象變化，柔性藥物分子也會呈現(xiàn)各種構象，并以某一構象與受體部位結合。此時的藥物構象稱為藥效構象。如：神經(jīng)遞質組胺能分別作用H1受體和H2受體，呈現(xiàn)兩種不同的激動活性。這是由于它可以分別以兩種構象作用于不同的受體。組胺以偏轉(gauche)構象作用H1受體，而以反式(trans)構象作用于H2受體(圖2-21)。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)其活性構象為反式體第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)多巴胺也存在多種構象，比較它的反式與偏轉構象反式體由于兒茶酚基的旋轉，它可以與C1-C2鍵垂直(反式α)，也可與C1-C2鍵共平面(反式β)，它的活性構象是反式β。共平面的兒茶酚基又有兩種空間取向，即A旋轉體和B旋轉體。用剛性類似物比較它們的活性，B的活性大干A，由此推理B旋轉體的構象為活性構象。但有的研究得出不同的結果。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)（三)生物電子等排(Bioisosterism)和藥理活性在1919年，物理學家Langmuir提出電子等排的概念，他發(fā)現(xiàn)一些電子結構相似的原子、游離基、基團和分子具有相似的理化性質。如元素周期表同一列的原子表現(xiàn)出性質上的相似性。1925年Grimm提出氫化物取代的概念，即周期表C、N和O等原子每結合一個氫原子，即與下一列原子或基團形成電子等排組，如表2-11所示。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)1951年，F(xiàn)riedman將這個概念從純化學過渡到藥物化學，提出生物電子等排這個術語。在藥物設計和開發(fā)方面有許多成功的例子，涉及的藥物有Hl和H2受體拮抗劑、抗驚厥藥、激素、抗菌藥、抗生素和抗腫瘤藥等。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)生物電子等排所述及的基團或分子稱為生物電子等排體(Bioisosteres)。它原定義為具有相似的理化性質并產生相似生物活性的基團或分子，后來也包括產生相反生理效應的基團或分子，這些效應表明它們的作用具有相同的生理過程或作用于同一個受體。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)1．經(jīng)典的生物電子等排

一價原子和基團包括F、Cl、Br、I、CH3、NH2、OH和SH。Hl受體拮抗劑有許多這樣的例子。如抗過敏藥苯海拉明(2-25)，其苯環(huán)的對位引入Cl、Br、CH3甚至CH3O都有抗過敏活性。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)包括--CH2--、--NH--、--O--、--S--和--Se--?？贵@藥具有共同的基本結構，該結構與二價等排體一起構成一些有效的抗驚藥(圖2-23)。二價原子和基團第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)若將基團結構加上--CO--NH--組成六元環(huán)則是巴比妥類。這4種藥物也可看成環(huán)等價類型的電子等排，即它們分別含有吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、噁唑環(huán)和嘧啶環(huán)。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)

三價原子和基團：-CH=、-N=、-P=和-As=這類電子等排更多出現(xiàn)在環(huán)內。如:抗菌藥萘啶酸和喹諾酮類(2-26)，由萘啶環(huán)變?yōu)猷h(huán)，抗菌譜和活性有顯著的擴大與提高。在H1受體拮抗劑中，有許多吡啶環(huán)代替萘環(huán)、使抗過敏活性增強的例子。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)四價取代原子的類型有C和Si安定藥：甲丙氨酯和硅甲丙氨酯（Silameprobamate2-27）第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第五種類型是環(huán)等價環(huán)中的基團有--CH=CH--、--S--、--O--、--NH--和--CH2--。例如:比較硫原子與1，2-二乙烯基，它們在大小、質量和提供孤對電子方面幾乎是等價的。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)環(huán)等價的典型例子

磺胺吡啶磺胺噻唑磺胺吡嗪第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)H2受體拮抗劑西咪替丁(2-31)是由激動劑組胺發(fā)展而來，許多環(huán)等價的例子說明，咪唑環(huán)是可以替換的基團。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)2．非經(jīng)典生物電子等排①

可交換基團

下面兩個化合物的間位有不同取代基，但都能與受體氫鍵相互作用，表現(xiàn)出幾乎相同的活性。（以硫噴妥鈉麻醉的犬為模型，分別靜注0.004mg/kg和0.002mg/kg，血壓升高20％）。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦(2-35)：第一代非肽拮抗劑和有效的抗高血壓藥。其中四氮唑鉀與羧基是可交換基團?？山粨Q基團的類型廣泛，如-H與-Si(CH3)3、-F等。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)環(huán)與非環(huán)的替代最熟悉的例子有己烯雌酚和雌二醇?？汞懰帲喊狈余?Amodiaquine,2-36)氨吡喹(Amopyroquine，2-37)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第三節(jié)定量構效關系

QuantitativeStructure-ActivityRelationships，QSAR第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)19世紀中葉提出了藥物的化學結構、理化性質與生物活性之間的內在聯(lián)系。定量關系式:Ф=F(C)(式2-12)Ф和C分別表示化合物的生物效應和結構性質Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系數(shù)與麻醉作用呈線性關系。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)Hansch-藤田分析(Hanschanalysis)應用較廣Free-Wilson模型(Free-Wilsonmodel)模式識別(Patternrecognition)20世紀60年代，出現(xiàn)了3個QSAR模型第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)一、Hansch-藤田分析

Hansch分析:給藥后，發(fā)生藥物-受體相互作用并產生藥效(BE)。其中C為藥量，A為到達靶的概率，Kx為限速反應的速率常數(shù)。藥效與藥物的3個基本性質(疏水性、電性效應和立體效應)可能存在定量關系。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)(一)基本操作步驟

1．確定先導化合物(Leadcompound)，改變其化學結構的某一基團或某一部分X，用如下通式表示。X可與先導化合物的脂肪鏈或芳基相聯(lián)。

設計不同性質的X并合成這些化合物。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)2．定量地測定和評價這些化合物的體內或體外活性BE。3．測定、計算或查工具書獲得這些化合物或X的理化參數(shù)，即：疏水性、電性效應和立體參數(shù)。4．用回歸分析建立Hansch方程。5．若能獲得一個初步的方程，再根據(jù)方程預測和設計下一批化合物，重復步驟1-4。方程的可信性需經(jīng)統(tǒng)計學檢驗。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)(二)結構參數(shù)

1．疏水參數(shù)常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)lgP和疏水常數(shù)π(見本章)。lgP常用正辛醇和水系統(tǒng)，用搖瓶法測定。π值可查有關工具書，它具有加和性(式2-14)，分子的分配系數(shù)lgP還可通過分子表面積和體積的計算獲得。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)如：普萘洛爾分配系數(shù)的計算：實測值為3.33第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)疏水參數(shù)也可采用高效液相色譜（HPLC）的tR保留和薄層色譜的Rf值等表征疏水性質的數(shù)據(jù)。還可用計算機計算分子的體積和表面積等參數(shù)，用這些參數(shù)計算分子的分配系數(shù)。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)2．電性參數(shù)

電性參數(shù)采用Hammett常數(shù)σ。它表達取代基的電性效應，對有機化學反應速率或平衡常數(shù)帶來定量影響，用Hammett方程表示。κ0和κ分別表示未取代和取代的化合物的速率常數(shù)或平衡常數(shù)。ρ為常數(shù)，取決于特定的反應，與取代基無關。σ是取代基的特性常數(shù)，與反應的性質無關。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)在25℃的水中，ρ=1，式2-15變?yōu)?式2-16)，、(式2-17)。取代基為吸電子，K值增大，σ為正；取代基為推電子，K值減小，σ為負。因此，σ為吸電子或推電子強弱的度量。取代基在苯環(huán)上還與具體位置有關，在對位為σ

p，間位為σ

m。

例如：取代的苯甲酸的解離第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)常見取代基的σp值如下：

脂肪族系列的取代基則有σ。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)還有反映誘導效應的σI和共軛效應的σR，它們有如下關系：這些參數(shù)可從有關的工具書中查到。此外，偶極矩、核磁共振的化學位移、紅外的吸收譜率等都可作為電性參數(shù)。

第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)3．立體參數(shù)

經(jīng)典的立體參數(shù)是Taft立體參數(shù)Es在乙酸乙酯?；泥徫灰敫鞣N取代基，它們酸性水解的速率與鄰位取代基的大小有關立體參數(shù)Es與水解速率常數(shù)的關系用式2-19表示。κH和κX分別為乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常數(shù)。取代基X為氫時，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)摩爾折射系數(shù)MR也可作為立體參數(shù)

式中n為化合物的折光率，Mω為相對分子質量，d為密度Verloop用長度參數(shù)L和4個寬度參數(shù)(B1、B2、B3和B4)作為立體參數(shù)。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)4．生物活性強度

生物活性強度：指在規(guī)定時間內達到同樣效應的藥物濃度或劑量。例如：半有效劑量ED50，半致死量LD50和半抑制濃度IC50等。若C為等效濃度，則生物活性強度也可用1/C或lg(1/C)表示。C越小，1/C或lg（1/C）越大，則活性越強。為便于比較，濃度和劑量都用物質的量表示。治療指數(shù)=LD50/ED50第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)通過生物活性強度與特性參數(shù)回歸分析，得Hansch方程：此式表示生物活性強度與各參數(shù)線性相關。也可能有復雜情況，如出現(xiàn)最適疏水常數(shù)，此時生物活性強度與疏水參數(shù)呈拋物線關系，方程為：

第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)(三)Hansch方程的推導

生物效應速率與三個因素有關，即藥物分子在一定時間內通過“隨機運行”到達限速反應部位的概率A，給藥的劑量C，引起生物效應的限速反應的速率常數(shù)κx。用式2-23表示：假定A與化合物的分配系數(shù)1gPo呈正態(tài)分布，即式中a,b為常數(shù)，lgPo為正態(tài)分布的lgP的極值，為一常數(shù)。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)為比較不同的化合物，規(guī)定一個相同的生物效應速率，因此，d(BR)／dt為常數(shù)κ。式2-23變?yōu)椋旱诙禄瘜W結構與藥理活性第二、三節(jié)(四)Hansch-藤田分析的意義和應用

Hansch-藤田分析能預測同源物的生物活性有助于認識藥物的作用機理對合理設計藥物有一定的指導作用。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)進行定量構效關系分析的前提條件：①化合物的結構或其物理化學性質能夠定量地描述；②生物活性也應定量描述；③適宜的計算機軟件。p-112第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)具有下列結構的化合物有抗癌活性，它的化療指數(shù)與取代基參數(shù)π及σp有如下關系：例如：第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)式2-29告訴我們，親水性和推電子基團有利于活性的提高。羥基的π=-0.67，σp=-0.37，合成該化合物，回歸分析得n=8時r=0.919。活性的實驗值與計算值相當一致。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)如果某類化合物的活性、毒性與分配系數(shù)有圖2-24所示關系。其中l(wèi)gPo(A)和lgPo(B)分別是活性和毒性的極值，構效關系告訴我們，設計分配系數(shù)為lgPo(A)的化合物是不可取的，因此時其毒性也相當高。而分配系數(shù)為lgPi的化合物是適宜的。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)24第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)將青蒿素(Artemisinin)的10-羰基氫化得二氫青蒿素，并由此得一系列衍生物，其構效關系如下：式2-33表明，其活性與分配系數(shù)密切相關。Iα,β為指示變量，表示10位取代基的構型，就整個衍生物系統(tǒng)而言，α-構型更有效。第二章化學結構與藥理活性第二、三節(jié)對二氫吡