第十八章 腫瘤遺傳學(xué)課件

第十八章腫瘤遺傳學(xué)第十八章腫瘤遺傳學(xué)腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新贅生物（neoplasm）。85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)

腫瘤遺傳學(xué)（CancerGenetics)

應(yīng)用遺傳學(xué)的基本原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同的角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系,腫瘤防治的新途徑，進(jìn)而開辟一門多學(xué)科滲透的新興學(xué)科。

第十八章腫瘤遺傳學(xué)通常在文獻(xiàn)中見到：

Tumor：泛指腫瘤（包括良性、惡性）腫物。Cancer：惡性腫瘤的總稱，癌腫。Sarcoma：源于間葉組織（肌肉、骨、軟骨、纖維）的惡性腫瘤，如骨肉瘤、纖維肉瘤。Carcinoma：來源于上皮的惡性腫瘤—癌。來源于鱗狀上皮—鱗癌。來源于腺上皮—腺癌。例如：胃粘膜上皮惡變——胃癌。另外：肝癌、皮膚癌、腸癌等。

第十八章腫瘤遺傳學(xué)一.癌家族（Cancerfamily）

某些癌癥具有家族性聚集傾向，表現(xiàn)為一個(gè)家系幾代人多個(gè)成員、同一/不同器官惡性腫瘤

許多常見腫瘤如乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌等發(fā)生，一級親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于一般群體3－10倍。如：Lynch癌家族綜合征

Li-Fraumeni綜合征第二節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳因素第十八章腫瘤遺傳學(xué)Lynch癌家族綜合征特點(diǎn)：1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；3.腫瘤有多發(fā)性（部位）；4.發(fā)病年齡早；5.符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。第十八章腫瘤遺傳學(xué)Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。第十八章腫瘤遺傳學(xué)同卵雙生子發(fā)病一致率研究77對白血病患者雙生子調(diào)查:同卵雙生者發(fā)病一致率高遺傳因素20對同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查:患者患同一部位的同樣腫瘤遺傳因素第十八章腫瘤遺傳學(xué)腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異例如：鼻咽癌中國人馬來人印度人13.3:3:0.4移居到美國的華人比美國人高34倍。

松果體瘤日本比其他民族高十余倍。

——種族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。第十八章腫瘤遺傳學(xué)癌家族(cancerfamily)特點(diǎn)：（1）人體各部位均可發(fā)生（2）家族中發(fā)病率高（3）發(fā)病年齡早（4）AD遺傳第十八章腫瘤遺傳學(xué)第二節(jié)遺傳性惡性腫瘤第十八章腫瘤遺傳學(xué)一.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoma，RB)

兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”。

遺傳型多為雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。非遺傳型多為單側(cè)發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。第十八章腫瘤遺傳學(xué)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)晚發(fā)20～25%75～80%第十八章腫瘤遺傳學(xué)Kundson(1971)以視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的遺傳分析為基礎(chǔ)提出了著名的“二次突變論”。無論是遺傳性腫瘤還是非遺傳性腫瘤的發(fā)生均需要經(jīng)過二次或二次以上的突變才能使細(xì)胞癌變。所不同的是遺傳性腫瘤的第一次突變發(fā)生在生殖細(xì)胞，或者由親代傳來，第二次發(fā)生在體細(xì)胞中，從而使細(xì)胞癌變。而散發(fā)的腫瘤兩次突變都發(fā)生在體細(xì)胞。第十八章腫瘤遺傳學(xué)第十八章腫瘤遺傳學(xué)該假說認(rèn)為：一個(gè)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化至少需要兩次以上的遺傳損傷的打擊，對有的組織來說需要兩次以上的遺傳損傷的打擊。正常的細(xì)胞以一種恰當(dāng)?shù)臋C(jī)制控制自身的生長，一次突變只能體引起細(xì)胞某種程度的增殖，并不足以使細(xì)胞完全脫離正常的調(diào)控機(jī)制。三、腫瘤發(fā)生中的多步驟遺傳損傷假說第十八章腫瘤遺傳學(xué)正常的細(xì)胞以一種恰當(dāng)?shù)臋C(jī)制控制自身的生長，一次突變只能體引起細(xì)胞某種程度的增殖，并不足以使細(xì)胞完全脫離正常的調(diào)控機(jī)制。所以這樣說有著令人信服的理由：據(jù)估計(jì)人體細(xì)胞總量約為1014，而每個(gè)基因在復(fù)制過程中的突變率為10-6，如果一次突變足以引起細(xì)胞癌變的話，那么癌變將每天發(fā)生。第十八章腫瘤遺傳學(xué)因此，帶有單一突變的細(xì)胞將有完全正常的表型或者稍有一些生長優(yōu)勢。隨著進(jìn)一步遺傳損傷的發(fā)展，細(xì)胞獲得更大的自主性，其繁殖能力增強(qiáng)，最后再多次遺傳性損傷影響下，細(xì)胞完全癌變，并侵犯鄰近的組織，擴(kuò)散到身體的其他部位。第十八章腫瘤遺傳學(xué)第十八章腫瘤遺傳學(xué)第十八章腫瘤遺傳學(xué)二次突變假說（Two-hit)1971年，Knudson在研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤時(shí)提出了“二次突變”假說。假說認(rèn)為，在有遺傳傾向的的病人體內(nèi)所有體細(xì)胞都存在一種突變，在此基礎(chǔ)上，出生后任何環(huán)境的變化使得基因的另一個(gè)等位基因發(fā)生突變而發(fā)生成腫瘤細(xì)胞。KnudsonAGJr.

Mutationandcancer:statisticalstudyofretinoblastoma.

ProcNatlAcadSciUSA.1971Apr;68(4):820-3.

第十八章腫瘤遺傳學(xué)二次突變假說1971年，Knudson在研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤時(shí)提出了“二次突變”假說。假說認(rèn)為，在有遺傳傾向的的病人體內(nèi)所有干細(xì)胞和體細(xì)胞都存在一種突變，在此基礎(chǔ)上，任一視網(wǎng)膜母細(xì)胞若再出現(xiàn)第二次突變，即可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。第十八章腫瘤遺傳學(xué)“二次突變”假說的意義1、為解決遺傳性和體細(xì)胞突變通過何種機(jī)制在腫瘤發(fā)生過程中起作用提供了思路。2、腫瘤細(xì)胞發(fā)生過程中隱性遺傳性決定因素與體細(xì)胞表型連接起來。第十八章腫瘤遺傳學(xué)二.腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤，WT)嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)雙側(cè)單側(cè)早發(fā)晚發(fā)38%62%第十八章腫瘤遺傳學(xué)Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認(rèn)為11p13位點(diǎn)載有腫瘤抑制基因。第十八章腫瘤遺傳學(xué)三.神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblatoma，NB)

一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000。有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤等?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)早發(fā)晚發(fā)多發(fā)單發(fā)20%80%

致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。第十八章腫瘤遺傳學(xué)

研究表明：

Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產(chǎn)物為一種有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，與早期生長反應(yīng)基因（EGR-1)的DNA相結(jié)合而抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用?；颊叩哪[瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。

Wilms瘤發(fā)生機(jī)理可能與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相同。第十八章腫瘤遺傳學(xué)第三節(jié)、遺傳性癌前病變

一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變（precancerouslesion)。其遺傳方式大部分為常染色體顯性。第十八章腫瘤遺傳學(xué)一.家族性結(jié)腸息肉綜合征（FamilialPolyposisColi,FPC)

常染色體顯性遺傳特征：為病變局限于結(jié)腸和直腸，息肉為腺瘤性，數(shù)目可多可少，十幾歲時(shí)即可能開始惡變?yōu)橄侔?0歲前多惡變?yōu)榘?。致病基因：APC是一種抑癌基因，位于5q21-q22，在其有雜合性缺失的基礎(chǔ)上，又經(jīng)癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步變化，才形成結(jié)腸腺癌。第十八章腫瘤遺傳學(xué)第十八章腫瘤遺傳學(xué)二.神經(jīng)纖維瘤（Neurofibromatosis,NF)

常染色體顯性遺傳，患者的皮膚有牛奶咖啡斑和纖維瘤樣皮膚瘤，如有6個(gè)以上直徑超過1.5cm的牛奶咖啡斑即可診斷為該病。在兒童期，皮膚中即可出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤，主要分布于軀干，從針尖至橘子大小。3%～15%可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。致病基因NF位于11q11.2，是一種抑癌基因，其產(chǎn)物有特異的抑制RAS癌基因的作用。第十八章腫瘤遺傳學(xué)三.基底細(xì)胞痣綜合征（BasalCellNervesSyndrome,BCNS)

是常染色體顯性遺傳，患者面部、手臂和軀干有多數(shù)基底細(xì)胞痣，青春期增多，青年期即可發(fā)生惡變，40歲時(shí)90%惡變?yōu)榛准?xì)胞癌，并有頜骨囊腫。致病基因BCNS位于9q22.3-q31，

是一種抑癌基因。第十八章腫瘤遺傳學(xué)第四節(jié)惡性腫瘤的遺傳易感性第十八章腫瘤遺傳學(xué)一、染色體脆性部位與腫瘤（一）罕見型脆性部位（二）普通型脆性部位（三）罕見型脆性部位與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系（四）普通型脆性部位與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系第十八章腫瘤遺傳學(xué)二、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤

一些疾病或綜合征，由于DNA修復(fù)酶缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷裂、缺失、重排，這些現(xiàn)象稱染色體不穩(wěn)定綜合征。在此基礎(chǔ)上患者易患白血病或其他惡性腫瘤。第十八章腫瘤遺傳學(xué)第十八章腫瘤遺傳學(xué)染色體不穩(wěn)定綜合征（Chromsomeunstablesyndrome）

Bloom’s綜合征

Fanconi貧血毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)著色性干皮病共同特征：AR，DNA修復(fù)系統(tǒng)異常，所以染色體DNA不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，易患白血病或其他惡性腫瘤。第十八章腫瘤遺傳學(xué)（一）Bloom綜合征

常染色體隱性遺傳病，東歐猶太人的后裔中多見。病因：患者染色體不穩(wěn)定，有免疫功能缺陷。表現(xiàn)：身材矮小，一歲時(shí)面部暴露于日光的部位出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張所致。常伴發(fā)白血病和其他惡性腫瘤。可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。致病基因BLM位于15q26.1第十八章腫瘤遺傳學(xué)（二）Fanconi貧血（FA)

常染色體隱性遺傳，兒童骨髓疾病?；颊呷?xì)胞減少，又稱先天性全血細(xì)胞減少癥。白血病的發(fā)生率比一般人高20倍。常伴發(fā)侏儒，小眼球，心、腎畸形等。一些FA患者在粘膜與皮膚交界處（口唇，肛門和陰唇）可發(fā)生鱗狀上皮癌。病因：缺少核酸外切酶（exonuclease），非同源染色體之間常交聯(lián)、易位。致病基因定位于20q13。第十八章腫瘤遺傳學(xué)（三）毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥（AT)

常染色體隱性遺傳病，常在兒童期發(fā)病?；颊?歲起進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)。4-6歲時(shí)，眼、面部、頸部，尤其是眼結(jié)膜可出現(xiàn)瘤樣毛細(xì)血管擴(kuò)張。常伴發(fā)白血病，特別是T淋巴細(xì)胞白血病和乳腺癌。染色體自發(fā)斷裂率增高。14q12為斷裂熱點(diǎn)，所以形成的淋巴細(xì)胞白血病常有14q+的易位。第十八章腫瘤遺傳學(xué)（四）著色性干皮病（XP)

常染色體隱性遺傳病

臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准?xì)胞癌或鱗狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。

病因：缺少核酸酶，DNA的切除修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，因而導(dǎo)致突變率增高。第十八章腫瘤遺傳學(xué)三、免疫缺陷與腫瘤第十八章腫瘤遺傳學(xué)四、環(huán)境中致癌劑的代謝特征與腫瘤腫瘤始動(dòng)階段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分為直接作用和間接作用化合物或致癌物前體。前者自身為致癌物，后者通過體內(nèi)代謝最終轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪铩Ｔ谥掳┪锴绑w中主要的一類酶是細(xì)胞色素P-450依賴性單氧化酶的同工酶，在群體中，酶的活性和誘導(dǎo)性的變異較大。第十八章腫瘤遺傳學(xué)當(dāng)經(jīng)歷始動(dòng)階段的細(xì)胞暴露于促進(jìn)劑時(shí)，遺傳損傷的細(xì)胞數(shù)將增加。隨著持續(xù)分裂，這些具有遺傳突變的細(xì)胞將面臨著選擇。因此，促進(jìn)階段涉及癌前病變細(xì)胞的增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的進(jìn)展等。

促進(jìn)劑不致突變，是通過誘導(dǎo)細(xì)胞增殖機(jī)制而起到促進(jìn)腫瘤的作用。如蛋白激酶C是磷酸肌醇信號傳導(dǎo)通路的復(fù)合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油，TPA（纖維蛋白酶原激動(dòng)子）激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C引起靶蛋白的磷酸化，最終刺激細(xì)胞增殖。

第十八章腫瘤遺傳學(xué)第五節(jié)染色體異常與腫瘤

數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常

染色體異常是癌細(xì)胞遺傳學(xué)的基本特征

細(xì)胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤的根本原因

——Boveri1914第十八章腫瘤遺傳學(xué)

每一個(gè)正常細(xì)胞中有一種特殊的排列可以抑制細(xì)胞分裂，…假定存在一些抑制分裂確定的染色體，它的丟失將引起腫瘤細(xì)胞的無限生長…，另一方面，假定還存在促進(jìn)分裂的染色體，…當(dāng)受到某種刺激激活時(shí)，細(xì)胞就發(fā)生分裂…，由此可推斷惡性腫瘤細(xì)胞的快速無限增殖的趨勢，是由于促進(jìn)分裂的染色體的持久優(yōu)勢所致。

TheodorBoveri，1911

今天，大量的科學(xué)證據(jù)表明：抑制細(xì)胞生長的染色體抑癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長的染色體癌基因第十八章腫瘤遺傳學(xué)

同一腫瘤的每個(gè)細(xì)胞具有共同的染色體特點(diǎn)

經(jīng)分裂、增殖而成的克隆同一突變細(xì)胞但由于各種因素影響，克隆癌細(xì)胞核型有不同變化。

克隆演化（cloneevolution)

主導(dǎo)克隆---干系(stemline)--眾數(shù)(modalnumber)

非主導(dǎo)克隆---旁系(sideline)一、數(shù)目異?！酁榉钦扼w或異倍體第十八章腫瘤遺傳學(xué)超二倍體（染色體>46條)非整倍體亞二倍體（染色體<46條）

三倍體多倍體四倍體

數(shù)目變化并不反映惡性程度。第十八章腫瘤遺傳學(xué)染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中，則稱之為標(biāo)記染色體。染色體結(jié)構(gòu)異?！孜弧⑷笔?，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。二、結(jié)構(gòu)異常第十八章腫瘤遺傳學(xué)

（1）Ph1染色體1960年首先在美國費(fèi)城的CML患者骨髓和外周血淋巴細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體。被稱為Ph1染色體。

原因：t（9；22）（q34；q11）易位結(jié)果導(dǎo)致9q+和22q-（Ph1）第十八章腫瘤遺傳學(xué)臨床意義：1.作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph1染色體；2.用于預(yù)后判斷——

Ph1陰性CML對治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳；3.用于早期診斷——

Ph1染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。第十八章腫瘤遺傳學(xué)t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）第十八章腫瘤遺傳學(xué)第十八章腫瘤遺傳學(xué)2）14q+染色體:

Burkitt淋巴瘤（BL）患者的特異性標(biāo)記染色體，在75%的BL患者中存在。

t（8；14）（q24；q32）8q-和14q+第十八章腫瘤遺傳學(xué)

結(jié)果8q24轉(zhuǎn)移至14q32myc與IgH結(jié)合

BCR1（22q11）ABL（9q34）

易位癌基因激活融合基因第十八章腫瘤遺傳學(xué)第十八章腫瘤遺傳學(xué)第十八章腫瘤遺傳學(xué)第六節(jié)癌基因癌基因（oncogene）

使細(xì)胞發(fā)生癌變、引起細(xì)胞無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化的基因。第十八章腫瘤遺傳學(xué)癌基因的發(fā)現(xiàn)1910年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒(RSV---RNA反轉(zhuǎn)錄病毒）。1963年Dulbeco發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞感染病毒可惡變?yōu)榘┘?xì)胞。1970年Baltimore發(fā)現(xiàn)病毒感染宿主時(shí)，RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶合成DNA并整合到宿主DNA，從而導(dǎo)致宿主細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。1970年Marein證明細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中一個(gè)特定的基因src相關(guān)，該基因被命名為病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）,即v-src。第十八章腫瘤遺傳學(xué)1976年Bishop證明正常細(xì)胞中存在與v-oncogene同源序列——細(xì)胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)。與v-src對應(yīng)者名為c-src。80年代初Weinberg等幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因H-ras。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100多種的oncs。第十八章腫瘤遺傳學(xué)在致瘤病毒、人體和動(dòng)物腫瘤中發(fā)現(xiàn)的可以導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片斷。稱為癌基因。根據(jù)其來源可以分為兩類。病毒癌基因、原癌基因（或者細(xì)胞癌基因）無論病毒癌基因還是細(xì)胞癌基因被激活后均有誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的作用，所以有時(shí)候我們又將腫瘤細(xì)胞中的癌基因稱為腫瘤癌基因。第十八章腫瘤遺傳學(xué)病毒癌基因(virus-oncogene；v-onco)指病毒核酸能夠使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的片斷。原癌基因(proto-oncogene，pro-onco)在人類、哺乳動(dòng)物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果蠅中發(fā)現(xiàn)的與腫瘤病毒癌基因的同源順序。這種基因是正常的細(xì)胞基因，其表達(dá)產(chǎn)物的功能在于維持細(xì)胞的正常生長發(fā)育。但是，這種基因一旦被某些因素激活酒會(huì)轉(zhuǎn)變成有轉(zhuǎn)化能力的癌基因。第十八章腫瘤遺傳學(xué)一、細(xì)胞癌基因的功能依其編碼產(chǎn)物（分布于細(xì)胞的不同部位）功能分類：

1生長因子：sis、PDGF2生長因子受體：erbB1，EGFR

3細(xì)胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子4信號傳遞因子：src、Ras5核轉(zhuǎn)錄因子：Raf（細(xì)胞質(zhì)）

myc，fos，jun等。

第十八章腫瘤遺傳學(xué)二、癌基因的激活機(jī)制

細(xì)胞中原癌基因可以通過一些機(jī)制被激活,導(dǎo)致基因表達(dá)或過表達(dá),從而使細(xì)胞癌變,不同的癌基因激活的機(jī)制與途徑不同,一般分為4類:第十八章腫瘤遺傳學(xué)癌基因的激活機(jī)制：點(diǎn)突變（pointmutation）病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入激活基因擴(kuò)增（geneamplification）染色體易位或重排(chromosometranslocationorrecombination)第十八章腫瘤遺傳學(xué)癌基因的激活機(jī)制第十八章腫瘤遺傳學(xué)1點(diǎn)突變（pointmutation）單個(gè)堿基突變而改變了編碼蛋白質(zhì)的功能使癌基因激活.

K-ras，N-ras，H-ras，12、13、61codon突變第十八章腫瘤遺傳學(xué)2啟動(dòng)子插入（promoterinsertion）

接種4－12個(gè)月

ALV雞（1日齡）B.C淋巴瘤（

ALV---鳥類白細(xì)胞組織增生病毒,含有LTR,具有啟動(dòng)子,一旦整合到細(xì)胞癌基因c-MYC旁可使之激活）第十八章腫瘤遺傳學(xué)突變原理：在一些化學(xué)誘變劑，如亞硝胺甲脲(NMU)誘發(fā)乳腺癌細(xì)胞基因組，活化Ha-ras基因，推測NMU能夠引起鳥嘌呤O6為甲基化。如不能被修復(fù)，則在復(fù)制時(shí)，鳥嘌呤被腺嘌呤取代，則其p21蛋白的序列發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致甘氨酸→天冬氨酸。12位甘氨酸天門冬氨酸GCGCGCGC

AC

ATCGCGCG

O6

甲基化復(fù)制第十八章腫瘤遺傳學(xué)3基因擴(kuò)增（geneamplification）

細(xì)胞學(xué)：均質(zhì)染色區(qū)（HSR）—染色體某個(gè)節(jié)段、相對解旋、淺染區(qū),染色體增長。雙微體（DM）—擴(kuò)增的DNA脫離染色體、分散、成雙的染色質(zhì)小體分子水平：基因拷貝倍增。神經(jīng)母細(xì)胞瘤N-myc第十八章腫瘤遺傳學(xué)DNA擴(kuò)增與癌基因細(xì)胞內(nèi)一些基因通過不明原因的復(fù)制成多拷貝，這些DNA以游離的形式存在稱雙微體（DMS）或再次整合入染色體形成均染區(qū)（HSR），它一般表示染色體結(jié)構(gòu)破壞和不穩(wěn)定性?；蚩截悢?shù)增多往往導(dǎo)致基因表達(dá)增多。因此，可以認(rèn)為基因擴(kuò)增和過量表達(dá)均可影響細(xì)胞正常生理功能。第十八章腫瘤遺傳學(xué)均質(zhì)染色區(qū)（HSR）和雙微（DM）第十八章腫瘤遺傳學(xué)染色體的易位類似于啟動(dòng)子的插入。染色體的易位導(dǎo)致癌基因的重排，從而激活癌基因。最為典型的是t(9q34；22q11)

t(8q24；9q32)4.易位激活第十八章腫瘤遺傳學(xué)第十八章腫瘤遺傳學(xué)染色體重排與癌基因最初研究發(fā)現(xiàn)在淋巴瘤和淋巴細(xì)胞白血病中存在免疫球蛋白或T細(xì)胞受體基因與未知染色體基因易位。導(dǎo)致一些未知基因易位到免疫球蛋白或T細(xì)胞受體。這種排列方式可以導(dǎo)致只在神經(jīng)組織或胚胎細(xì)胞中表達(dá)的基因在有可能在B細(xì)胞或T細(xì)胞中表達(dá)，這種表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞的增殖和分化異常。第十八章腫瘤遺傳學(xué)

每一個(gè)正常細(xì)胞中有一種特殊的排列可以抑制細(xì)胞分裂，…假定存在一些抑制分裂確定的染色體，它的丟失將引起腫瘤細(xì)胞的無限生長…，另一方面，假定還存在促進(jìn)分裂的染色體，…當(dāng)受到某種刺激激活時(shí)，細(xì)胞就發(fā)生分裂…，由此可推斷惡性腫瘤細(xì)胞的快速無限增殖的趨勢，是由于促進(jìn)分裂的染色體的持久優(yōu)勢所致。

TheodorBoveri，1911

今天，大量的科學(xué)證據(jù)表明：抑制細(xì)胞生長的染色體抑癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長的染色體癌基因

第十八章腫瘤遺傳學(xué)腫瘤抑制基因/抑癌基因

（TumorSuppressorGene，TSG）

正常細(xì)胞中存在的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。當(dāng)其一對基因拷貝失活、喪失功能后，形成隱性狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱隱性癌基因。第十八章腫瘤遺傳學(xué)腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）一類與細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的基因，當(dāng)這些基因正常表達(dá)時(shí)，具有抑制細(xì)胞分裂的功能。這些基因的失活或缺失，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞非正常的分裂，正常細(xì)胞有可能轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。1968年Harris實(shí)驗(yàn)：

癌細(xì)胞系X正常細(xì)胞

無惡性表型細(xì)胞正常癌細(xì)胞（染色體部分丟失）第十八章腫瘤遺傳學(xué)腫瘤抑制基因(TumorSuppressorGene)又稱為抗癌基因(anti-oncogene)抗癌基因的功能是抑制細(xì)胞的生長和促進(jìn)細(xì)胞的分化的基因，具體的功能有：誘導(dǎo)終末分化；維持基因的穩(wěn)定。觸發(fā)衰老，誘導(dǎo)細(xì)胞程序化死亡調(diào)節(jié)細(xì)胞的