2抗膽堿藥完整版本

第二節(jié)抗膽堿藥AnticholinergicDrugs1膽堿受體拮抗劑(antagonist)作用－阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療

－膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)2抗膽堿藥分類按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型的選擇性

M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑

神經(jīng)節(jié)阻斷劑（N1）神經(jīng)肌肉阻斷劑（N2）3M膽堿受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的M受體

－抑制腺體分泌－加速心率－松弛支氣管和胃腸道平滑肌等治療－消化性潰瘍－散瞳－平滑肌痙攣導致的內臟絞痛等4神經(jīng)節(jié)阻斷劑(N1)在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體

－穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞－主要呈現(xiàn)降低血壓的作用用于治療重癥高血壓（見“心血管系統(tǒng)藥物”）5神經(jīng)肌肉阻斷劑(N2)與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結合－阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞－表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用（肌肉松弛藥）臨床上用作麻醉輔助藥

6M膽堿受體拮抗劑分類1.生物堿類

－硫酸阿托品2.合成類

－溴丙胺太林7硫酸阿托品(**)AtropineSulphate8歷史歷史悠久的藥物（毒物）－顛茄(AtropabelladonnaL.)－曼陀羅(Datura

stramoniumL.)－莨菪（天仙子）(Hyoscyamus

niger)1831年分離1880年闡明結構

9結構和化學名內型(±)-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3,2,1]-3-辛醇酯硫酸鹽水合物10結構特點莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的構象莨菪酸莨菪堿外消旋體11莨菪烷（Tropane）莨菪烷－3α位羥基為莨菪醇（托品）（endo）－3β位羥基為偽莨菪醇（exo）手性碳：C1、C3和C5內消旋而無旋光性12莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）－α-羥甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸為S-構型13莨菪堿（-）-莨菪堿（天仙子胺）－即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯14外消旋體Atropine是莨菪堿的外消旋體

－莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來自S(-)-莨菪堿15Atropine來源經(jīng)提取法或全合成法制備目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取

－得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得16理化性質堿性

－硫酸阿托品水溶液呈中性反應水解性

－堿性時易水解－酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定鑒別反應

17鑒別反應Vitali反應－莨菪酸的特征反應

－先深紫色，后暗紅色，最后顏色消失重鉻酸鉀氧化生物堿顯色劑18作用臨床用于－散瞳－平滑肌痙攣導致的內臟絞痛－有機磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等常引起多種不良反應19Atroping早年的結構改造Atropine問題

－具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用－對M1和M2受體都有作用做成季銨鹽

－難以通過血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用20Atropine的結構改造產(chǎn)物21Atropine類似物甲溴東莨菪堿氧托溴銨丁溴東莨菪堿22結構與中樞作用的關系極性與血腦屏障－氧橋

→親脂性↑→中樞作用↑－羥基→極性↑→中樞作用↓中樞作用東莨菪堿>Atropine>山莨菪堿23合成M膽堿受體拮抗劑(**)溴丙胺太林－PropanthelineBromide

－普魯本辛（Probanthine）24作用較強的外周抗M膽堿作用極弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對胃腸道平滑肌有選擇性25發(fā)現(xiàn)從Atropine結構改造中發(fā)展26Atropine的缺點由于藥理作用廣泛，常引起多種不良反應對Atropine進行結構改造的目標－尋找選擇性高，作用強，毒性低－具有新適應癥的合成抗膽堿藥27Atropine的結構分析藥效基本結構28M受體拮抗劑與激動劑的比較均通過含氮的正離子部分與受體的負離子位點結合分子中其它部分與受體的附加結合，產(chǎn)生拮抗劑與激動劑的區(qū)別29非酯鍵的抗膽堿藥屬于中樞抗膽堿藥

－因親脂性較大，易進入中樞－用于抗震顫麻痹30構效關系分子中存在羥基利于與受體結合藥效結構正離子基團聯(lián)結結構環(huán)狀基團31合成抗膽堿藥的發(fā)展方向尋找對M受體亞型有選擇性的藥物

－哌侖西平和體侖西平選擇性拮抗胃腸道M1受體－對平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低32N膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑－（心血管藥物）神經(jīng)肌肉接頭處N1受體阻斷劑－（肌松藥）33肌松藥中樞性肌松藥

－氯唑沙宗外周性肌松藥

－去極化型－非去極化型（容易調控，比較安全）－臨床用肌松藥多為非去極化型34去極化型肌松藥氯琥珀膽堿

－（SuxamethoniumChloride）－由于起效快，且易被膽堿酶水解失活，故作用持續(xù)時間短，約維持2min，易于控制－適用于氣管插管術，也可緩解破傷風的肌肉痙攣35右旋氯筒箭毒堿(**)d-TubocurarineChloride36作用特點第一個非去極性肌松藥，作用較強－曾用于治療震顫麻痹、破傷風、狂犬病、士的寧中毒等－因麻痹呼吸肌的危險，已少用注射液多用于腹部外科手術－應用前須做好急救準備－重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用

37Atracurium

besilate38結構特點分子內對稱的雙季銨結構季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代以兩個酯鍵相連接39代謝特點在生理條件下可以迅速代謝為無活性的代謝物

－發(fā)生非酶性Hofmann消除反應－非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應40軟藥的優(yōu)點避免對肝、腎酶催化代謝的依賴性解決了蓄積中毒問題－神經(jīng)肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷41泮庫溴銨(*)Pancuroniumbromide42