2抗膽堿藥完整版本

第二節(jié)抗膽堿藥AnticholinergicDrugs1膽堿受體拮抗劑(antagonist)作用－阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療

－膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)2抗膽堿藥分類按照藥物的作用部位及對(duì)膽堿受體亞型的選擇性

M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑

神經(jīng)節(jié)阻斷劑（N1）神經(jīng)肌肉阻斷劑（N2）3M膽堿受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體

－抑制腺體分泌－加速心率－松弛支氣管和胃腸道平滑肌等治療－消化性潰瘍－散瞳－平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等4神經(jīng)節(jié)阻斷劑(N1)在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體

－穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞－主要呈現(xiàn)降低血壓的作用用于治療重癥高血壓（見“心血管系統(tǒng)藥物”）5神經(jīng)肌肉阻斷劑(N2)與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合－阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞－表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用（肌肉松弛藥）臨床上用作麻醉輔助藥

6M膽堿受體拮抗劑分類1.生物堿類

－硫酸阿托品2.合成類

－溴丙胺太林7硫酸阿托品(**)AtropineSulphate8歷史歷史悠久的藥物（毒物）－顛茄(AtropabelladonnaL.)－曼陀羅(Datura

stramoniumL.)－莨菪（天仙子）(Hyoscyamus

niger)1831年分離1880年闡明結(jié)構(gòu)

9結(jié)構(gòu)和化學(xué)名內(nèi)型(±)-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3,2,1]-3-辛醇酯硫酸鹽水合物10結(jié)構(gòu)特點(diǎn)莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的構(gòu)象莨菪酸莨菪堿外消旋體11莨菪烷（Tropane）莨菪烷－3α位羥基為莨菪醇（托品）（endo）－3β位羥基為偽莨菪醇（exo）手性碳：C1、C3和C5內(nèi)消旋而無旋光性12莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）－α-羥甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸為S-構(gòu)型13莨菪堿（-）-莨菪堿（天仙子胺）－即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯14外消旋體Atropine是莨菪堿的外消旋體

－莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來自S(-)-莨菪堿15Atropine來源經(jīng)提取法或全合成法制備目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取

－得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得16理化性質(zhì)堿性

－硫酸阿托品水溶液呈中性反應(yīng)水解性

－堿性時(shí)易水解－酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定鑒別反應(yīng)

17鑒別反應(yīng)Vitali反應(yīng)－莨菪酸的特征反應(yīng)

－先深紫色，后暗紅色，最后顏色消失重鉻酸鉀氧化生物堿顯色劑18作用臨床用于－散瞳－平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛－有機(jī)磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等常引起多種不良反應(yīng)19Atroping早年的結(jié)構(gòu)改造Atropine問題

－具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用－對(duì)M1和M2受體都有作用做成季銨鹽

－難以通過血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用20Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物21Atropine類似物甲溴東莨菪堿氧托溴銨丁溴東莨菪堿22結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障－氧橋

→親脂性↑→中樞作用↑－羥基→極性↑→中樞作用↓中樞作用東莨菪堿>Atropine>山莨菪堿23合成M膽堿受體拮抗劑(**)溴丙胺太林－PropanthelineBromide

－普魯本辛（Probanthine）24作用較強(qiáng)的外周抗M膽堿作用極弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性25發(fā)現(xiàn)從Atropine結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展26Atropine的缺點(diǎn)由于藥理作用廣泛，常引起多種不良反應(yīng)對(duì)Atropine進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的目標(biāo)－尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低－具有新適應(yīng)癥的合成抗膽堿藥27Atropine的結(jié)構(gòu)分析藥效基本結(jié)構(gòu)28M受體拮抗劑與激動(dòng)劑的比較均通過含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位點(diǎn)結(jié)合分子中其它部分與受體的附加結(jié)合，產(chǎn)生拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別29非酯鍵的抗膽堿藥屬于中樞抗膽堿藥

－因親脂性較大，易進(jìn)入中樞－用于抗震顫麻痹30構(gòu)效關(guān)系分子中存在羥基利于與受體結(jié)合藥效結(jié)構(gòu)正離子基團(tuán)聯(lián)結(jié)結(jié)構(gòu)環(huán)狀基團(tuán)31合成抗膽堿藥的發(fā)展方向?qū)ふ覍?duì)M受體亞型有選擇性的藥物

－哌侖西平和體侖西平選擇性拮抗胃腸道M1受體－對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低32N膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑－（心血管藥物）神經(jīng)肌肉接頭處N1受體阻斷劑－（肌松藥）33肌松藥中樞性肌松藥

－氯唑沙宗外周性肌松藥

－去極化型－非去極化型（容易調(diào)控，比較安全）－臨床用肌松藥多為非去極化型34去極化型肌松藥氯琥珀膽堿

－（SuxamethoniumChloride）－由于起效快，且易被膽堿酶水解失活，故作用持續(xù)時(shí)間短，約維持2min，易于控制－適用于氣管插管術(shù)，也可緩解破傷風(fēng)的肌肉痙攣35右旋氯筒箭毒堿(**)d-TubocurarineChloride36作用特點(diǎn)第一個(gè)非去極性肌松藥，作用較強(qiáng)－曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病、士的寧中毒等－因麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)，已少用注射液多用于腹部外科手術(shù)－應(yīng)用前須做好急救準(zhǔn)備－重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用

37Atracurium

besilate38結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分子內(nèi)對(duì)稱的雙季銨結(jié)構(gòu)季銨氮原子的β位上有吸電子基團(tuán)取代以兩個(gè)酯鍵相連接39代謝特點(diǎn)在生理?xiàng)l件下可以迅速代謝為無活性的代謝物

－發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)－非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)40軟藥的優(yōu)點(diǎn)避免對(duì)肝、腎酶催化代謝的依賴性解決了蓄積中毒問題－神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷41泮庫溴銨(*)Pancuroniumbromide42