藥理學(xué)-第6-7章擬膽堿藥

擬膽堿藥Cholinergicdrugs擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥

（MN受體激動藥，M受體激動藥）抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類中毒及膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿受體激動藥(cholinoceptoragonists)

M膽堿受體激動藥:臨床藥物較多，具有較好的臨床實(shí)用價值。膽堿受體激動藥

N膽堿受體激動藥:主要有尼古丁，對N1、N2受體均有激動作用，無實(shí)用價值，僅具有毒理學(xué)上的意義。

（一）、膽堿酯類(M、N受體激動藥）乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

[來源]1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用。擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥MN受體激動藥乙酰膽堿（acetylcholine,ACh)藥理作用M樣作用（M樣癥狀）眼：瞳孔縮小，睫狀肌收縮（縮瞳，眼痛，視力模糊）腺體：淚腺，汗腺，唾液腺分泌（流淚，流涎，盜汗）平滑?。何改c，膀胱，呼吸道平滑肌收縮括約肌舒張（惡心嘔吐，腹痛腹瀉，尿失禁，呼吸困難，肺水腫）心血管：心臟功能下降，血管擴(kuò)張（心率下降，血壓下降，心音減弱）擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥MN受體激動藥乙酰膽堿（acetylcholine,ACh)藥理作用N樣作用（N樣癥狀）N1受體興奮心血管興奮+平滑肌，腺體，瞳孔興奮（心率加快，血壓升高+M樣癥狀的眼，腺體和平滑肌癥狀）N2受體興奮骨骼肌收縮（肌震顫，麻痹）

醋甲膽堿(methacholine)藥理作用與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長。對心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥?？ò湍憠A（carbacholine)氨甲酰甲膽堿藥理作用

基本與ACh相同

不同點(diǎn)：不易被AChE水解，

作用較持久。臨床應(yīng)用：主要外用于青光眼

（0.5%~1.5%滴眼液）擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥MN受體激動藥貝膽堿(bethanechol,氯貝膽堿）藥理作用與Ach相似,不易被AchE水解。本品對胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。毒蕈堿（muscarine)存在于某些種類的蕈類中(二)、生物堿類(M受體激動藥)毛果蕓香堿（polocarpine,匹魯卡品)為從pilocarpus植物中提取的生物堿（alkaloid)擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥M受體激動藥擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥M受體激動藥毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品)藥理作用選擇性激動M受體

可引起全部M樣作用

以對眼及外分泌腺作用更為明顯。1.對眼睛的作用(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生及回流(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

睫狀肌

懸韌帶

晶狀體2.對腺體作用皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。[臨床應(yīng)用]1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。

閉角型(angle-closureglauconma

充血性青光眼)：前房角間隙狹窄。

青光眼開角型(open-closureglauconma

單純性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化。

2.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。二、N膽堿受體激動藥煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。[毒性作用]煙堿在臨床上無實(shí)用價值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。[藥理作用]小劑量興奮,大劑量抑制。1、對N1受體興奮2、對N2受體興奮3、長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第七章抗膽堿酯酶藥

膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶，

acetylcholinesterase,AChE)ChE

假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)

AchE水解Ach示意圖AchE水解Ach步驟

AChE水解ACh的過程為：①酶的陰離子部位通過靜電引力與ACh分子中的季銨陽離子頭部位結(jié)合；同時酶的酯解部位的絲氨酸的羥基與ACh分子的羰基碳以共價鍵形式結(jié)合，形成ACh—AChE復(fù)合物；②ACh的酯鍵斷裂，生成膽堿和乙?；憠A酯酶；③乙?；憠A酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復(fù)?？鼓憠A酯酶藥

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類藥擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥新斯的明（neostigmine)體內(nèi)過程季銨類藥物，脂溶性低口服吸收差滴眼透過差不易透過血腦屏障擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥新斯的明（neostigmine)藥理作用

1.新斯的明可與ACh競爭與AChE的結(jié)合，從而抑制了AChE的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh破壞減少，突觸間隙中ACh積聚，表現(xiàn)出M樣和N樣作用。新斯的明與酶結(jié)合后形成的二甲胺基甲?；憠A酯酶水解較慢，故對酶的抑制作用較持久，恢復(fù)較慢。

擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥新斯的明（neostigmine)2.還能直接激動骨骼肌運(yùn)動終板上的N2受體。3.促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放ACh，故其對骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)。擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥新斯的明

臨床應(yīng)用：重癥肌無力術(shù)后腹氣脹、尿潴留肌松藥（非去極化型）過量中毒解救阿托品中毒解救（對中樞癥狀無效）不良反應(yīng)：過量可致膽堿危象擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（physostigmine)叔胺類可通過BBB季胺類不能通過BBB擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（physostigmine)臨床應(yīng)用：主要

外用于青光眼

（0.25%滴眼液）藥理作用可逆性抑制AChE，間接擬ACh作用（N，

M樣作用）對腺體分泌、心臟、胃腸道、膀胱平滑肌

及骨骼肌作用明顯擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥新斯的明毒扁豆堿化學(xué)結(jié)構(gòu)叔胺季銨透過血腦屏障有無腸吸收好差與AchR直接作用無有去神經(jīng)骨骼肌無變化收縮吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。特點(diǎn)：1.作用弱、起效慢、維持久(6~8h)2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。依酚氯胺(edrophoniumchloride)特點(diǎn)：1、抗AchE作用較弱，但對骨骼肌的興奮作用快、強(qiáng)、短。5~15min后作用消失，故不作為治療用藥。2、主要用于診斷重癥肌無力。安貝氯銨(ambenoniumchloride,酶抑寧)特點(diǎn)：抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加蘭他敏(galanthamine)特點(diǎn)：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救地美溴銨(demecariumbromide)特點(diǎn)：抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60Min使瞳孔縮小，24h眼內(nèi)壓降低達(dá)高峰，可持續(xù)1周或9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者。

他克林(tacrine)特點(diǎn)：1、口服胃腸道易吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時間較長，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer’

sdisease，早老癡呆病)，使患者認(rèn)識能力，定向能力改善，以改善認(rèn)識能力明顯。對輕中度患者較好。擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥有機(jī)磷酸酯類中毒及膽堿酯酶復(fù)活藥有機(jī)磷酸酯類DDVP（敵敵畏）、樂果、敵百蟲DFP（異氟磷）等戰(zhàn)爭毒氣：Sarin,Tabun

等本類化合物毒理為不可逆抑制ChE擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥有機(jī)磷酸酯類中毒中毒癥狀：中毒解救：M受體阻斷藥膽堿酯酶復(fù)活藥瞳孔縮小、視力模糊、眼痛流涎、多汗、呼吸道分泌↑惡心、腹痛，呼吸困難、尿失禁