自身免疫性肝病診療規(guī)范2022版

自身免疫性肝病診療規(guī)范2022版

自身免疫性肝?。╝utoimmuneliverdiseases,A1LD）是一類病因尚不明確，具有自身免疫基礎的非化膿

性炎癥性肝病，表現(xiàn)為機體對自身肝組織失去免疫耐受性,肝臟出現(xiàn)病理性炎癥性損傷，同時血清中發(fā)現(xiàn)與

肝有關的循環(huán)自身抗體。AILD根據(jù)主要受累的肝細胞類型不同可分為兩大類:肝細胞受累的自身免疫性肝

炎、膽管細胞受累的自身免疫性膽管病。后者有膽汁淤積的表現(xiàn)，包括原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性

膽管炎、IgG4相關硬化性膽管炎

一、自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）以血清中出現(xiàn)非特異性自身抗體、血清轉氨酶和IgG增

高（高了球蛋白血癥）、組織學表現(xiàn)界面性肝炎、門靜脈大量漿細胞浸潤為特點，常共存有肝外自身免疫

性疾病。治療上對激素等免疫抑制劑等有反應。男女比例為1：4,大部分患者年齡＞40歲。亞太地區(qū)的患

病率（40-245）/100萬,年發(fā)病率（6.7-20）/100萬。

AIH可根據(jù)自身抗體進一步分型。I型最常見，血清抗核抗體（ANA,靶抗原為著絲粒,52kDaSSA/Ro,

組蛋白，核糖核蛋白）和抗平滑肌抗體（ASMA,靶抗原為肌動蛋白、微管蛋白、中間絲），或抗可溶性肝

抗原/肝胰抗原抗體（抗SLA/LP）陽性；II型主要發(fā)生于兒童，抗肝腎微粒體抗體（抗LKM,靶抗原為細胞

色素單氧化酶P450DD6）和/或抗肝細胞胞質1型抗體（抗LC1）陽性。此外還有一些非標準抗體對診斷

也有幫助。

【發(fā)病機制】

AIH的發(fā)病機制為機體對自身組織蛋臼失去耐受產(chǎn)生自身抗體和/或自身致敏淋巴細胞,攻擊自身靶抗

原細胞和組織，發(fā)生病理改變和功能障礙。

1.遺傳易感性主要與人類白細胞抗原（HLA）I類分子及D類分子有關。其中HLADR3（D7?S7*

0301）及DR4（DQBZ*0407）是I型AIH的危險因子，而H型AIH可能與DR7有關。

2.環(huán)境促發(fā)因素及抗原交叉反應一些因素如感染（麻疹病毒、肝炎病毒和EB病毒感染等）、藥物和毒

素、交叉抗原等可能誘導自身抗體的產(chǎn)生和打破自身耐受，發(fā)生針對肝的自身免疫反應。

3.免疫功能異常從體液免疫角度,AIH患者可能具有抑制性T細胞功能缺陷，不能正常抑制對自身抗原

有反應性的B細胞,后者產(chǎn)生針對自身抗原的自身抗體，進一步可通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用

（antibody-dependentcellularcytotoxicity,ADCC）破壞自身細胞。從細胞免疫角度,A1H發(fā)生時HLA分子、

細胞黏附分子及淋巴細胞功能相關抗原異常表達，細胞因子失衡,T細胞打破耐受而識別自身抗原，導致效應

T細胞與靶細胞結合復合體的形成和細胞溶解,引起肝損傷和壞死。

【病理】

肝組織學檢查對AIH的診斷和治療非常重要，可幫助明確診斷、評價肝病分期和分級。

AIH特征性肝組織學表現(xiàn)包括:①界面性肝炎，指匯管區(qū)和小葉間隔周圍肝細胞呈碎片樣壞死，伴淋巴

細胞、漿細胞為主的炎癥細胞浸潤，也可出現(xiàn)匯管區(qū)-匯管區(qū)、小葉中央-匯管區(qū)的橋樣壞死;②淋巴-漿細胞

浸潤，主要見于門管區(qū)和界面處，也可出現(xiàn)在小葉內;③肝細胞玫瑰花瓣樣改變，指數(shù)個水樣變性的肝細胞

1

形成的假腺樣結構，中心有時可見擴張的毛細膽管，形似玫瑰花環(huán)，一般見于界面炎周圍;④淋巴細胞穿入現(xiàn)

象和小葉中央壞死等。

肝細胞的持續(xù)壞死刺激膠原結締組織的增生及肝細胞再生結節(jié)的形成，可表現(xiàn)為進展性纖維化、肝硬化。

【臨床表現(xiàn)】

（-）發(fā)病特點發(fā)病常隱匿性，患者可無癥狀，或訴說某些癥狀體征波動長達數(shù)月或2年以上。本病也

可急性、亞急性甚至暴發(fā)性發(fā)作，臨床上很難與急性病毒性肝炎相區(qū)別。急性發(fā)病的患者大多先前已有慢

性肝損傷過程。

女性患者占多數(shù)（80%）。發(fā)病的年齡分布呈雙峰型，即青春期（15-24歲）和女性絕經(jīng)期前后（45-64

歲）為兩個發(fā)病高峰.年輕患者病情多較嚴重,糖皮質激素難以控制病情。而年長患者病程趨于緩和，易由

免疫抑制劑控制。

（-）癥狀最常見的主訴是極度疲乏、嗜睡，其他癥狀可有厭食、體重減輕、右上腹不適或疼痛、皮膚

瘙癢、關節(jié)肌肉疼痛、發(fā)熱等。10%的患者無任何癥狀。本病常伴有肝外免疫性疾病，一些患者以關節(jié)炎

的關節(jié)疼痛、白瘢風、自身免疫性甲狀腺疾病、胰島素依賴性糖尿病就診，在治療其他疾病時出現(xiàn)肝病的

癥狀或體征,或發(fā)現(xiàn)肝功能異常.

（三）體征常有顯性黃疸，可有肝大、脾大、蜘蛛痣、腹水、周圍水腫、嘔血及黑便。8%患者以嘔血

和/或黑便就診。30%患者就診時已有肝硬化。

【實驗室檢查】

常規(guī)肝功能檢查結果差異大，可表現(xiàn)為急慢性肝損傷、膽汁淤積。轉氨酶和膽紅素的水平可以剛剛超過

正常上限，也可以高于正常的30~50倍。實驗室檢查的異常程度與肝活檢組織學嚴重程度可以不一致。伴

有膽汁淤積者可有堿性磷酸酶（ALP）和甘谷氨酰轉肽酶（7-GT）的輕、中度升高。

【診斷與鑒別診斷】

原因不明的肝功能異常和/或肝硬化患者均應考慮AIH的可能。自身抗體是診斷AIH的重要依據(jù),ANA、

ASMA、抗SLA/LP、抗LKM1和/或抗LC1陽性是診斷A1H的關鍵依據(jù)，對疑似患者應首先進行檢測。擬

診AIH時應常規(guī)檢測血清IgG和/或Y球蛋白水平，對診斷和觀察治療應答有重要價值。AIH特征性肝組

織表現(xiàn)包括界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰花環(huán)樣改變等，應盡可能對擬診AIH的患者進行肝

組織學檢查以明確診斷。

（-）診斷標準AIH的明確和疑似診斷標準見表15-8-3-1。診斷不明的患者也可根據(jù)臨床表現(xiàn)和影響因

素經(jīng)過積分系統(tǒng)進行診斷（表15-8-3-2）,并通過累積分數(shù)反映激素治療前后診斷的準確性。2008年提出

簡化積分系統(tǒng)（表15-8-3-3）,具有較低的敏感度和較高的特異度。

（-）臨床分期和特殊類型的AIH臨床上AIH可分為：①無癥狀AIH；②有癥狀AIH；③緩解期AIH；

④治療中復發(fā)；⑤代償期無活動性肝硬化;⑥失代償期活動性肝硬化；⑦肝衰竭。

2

表15-8-3-1AIH診斷標準*

特征明確疑似

無遺傳性肝病血清％-抗胰蛋白酶、銅藍蛋白、部分抗胰蛋白酶缺陷;非特異性血清

鐵及轉鐵蛋白水平正常，角膜K-F環(huán)銅、銅藍蛋白、鐵和/或轉鐵蛋白異常

無活動性病毒感染無現(xiàn)在感染甲、乙、丙型肝炎病毒無現(xiàn)在感染甲、乙、丙型肝炎病毒的

無藥物、毒素或酒精性平均每天攝入乙醇＜25g最近沒平均每天攝入乙醇＜50g最近沒有使

肝損傷依據(jù)有使用肝毒性藥物用肝毒性藥物

實驗室表現(xiàn)血清轉氨酶異常為主血清轉氨酶異常為主任何程度的高

球蛋白、Y球雷白水平超過正常1.丫球蛋白血癥

自身抗體成人ANA,ASMA或抗LKM1＞1:成人ANA,ASMA或抗LKM1V1:40

80.兒童＞1:20：AMA陰性或出現(xiàn)其他自身抗體

組織學發(fā)現(xiàn)中度或重度界面性肝炎、小葉性肝中度或重度界面性肝炎、小葉性肝炎

區(qū)-匯管區(qū)橋接壞死、沒有膽管病變、肉芽腫、匯管區(qū)橋接壞死、沒有膽管病變、肉芽腫、銅沉銅沉積

或其他提示不同診斷的表現(xiàn)積或其他提示不同診斷的表現(xiàn)

注:*美國肝病學會2002年公布;ANA.抗核抗體;ASMA.抗平滑肌抗體;抗LKM1.抗肝腎微粒體抗體1型;

AMA.抗線粒體抗體。

表15-8?3?2成人不典型AIH的診斷積分系統(tǒng)玄

類別評分要素積分

性別女性+2

ALP/AST(ALT)比值>3-2

1.5-3.00

<1.5+2

Y球蛋白或IgG（超出正常上限倍數(shù)）>2.0+3

1.5-2.0+2

1.0-1.5+1

<1.00

ANA.SMA或抗LKM1滴度>1：80+3

1：80+2

>1：40+1

<1：400

AMA陽性-4

活動性病毒感染標志（HAV,HBV,HCV）陽性-3

陰性+3

肝毒性藥物使用史是-4

否+1

乙醇平均消耗/（g?d」）<25g/d+2

>60g/d-2

同時伴隨免疫性疾病任何肝外免疫相關性疾病,包括乳糜瀉+2

其他自身抗體”抗SLA/LP,actin,LC1,pANCA+2

組織學表現(xiàn)界面性肝炎+3

淋巴漿細胞浸潤+1

3

玫瑰花結+1

以上均無

膽道改變t

其他不典型改變*

4

續(xù)表

類別評分要素積分

人類白細胞抗原（HLA）HLADRBPO3或DRBPO4+1

對皮質激素對治療反應完全緩解+2

撤藥后復發(fā)+3

治療前累積分數(shù)明確診斷>15

疑似診斷10-15

注美國肝病學會2002年公布；”與肝病相關但非傳統(tǒng)^或不常檢測的抗體，包括:抗SLA/LP（可溶性肝

抗原/肝胰抗原）、actin（肌動蛋自）、LC1（肝細胞胞質1型）、pANCA（中性粒細胞核周）、ASGPR（去

唾液酸糖蛋自曼體）的抗體。

t包括破壞性和非破壞性膽管炎或膽管稀少。

*包括脂肪肝，支持遺傳性血包病^鐵負荷，酒精誘導的肝炎,病毒感染表現(xiàn)（毛玻璃樣肝細胞），或包

涵體（巨細胞病毒，單純皰疹病毒）。

表15-8-3-3AIH的簡化診斷積分系統(tǒng)

類別評分要素結果積分

自身抗體ANA或ASMA1:40（間接免疫熒光法）+1

ANA或ASMAMl：80（間接免疫熒光+2

抗LKM1（替代ANA和ASMA）Ml：40（間接免疫熒光+2

抗SLA（替代ANA、ASMA及抗陽性+2

免疫球蛋IgG水平>ULN+1

>1.1倍ULN+2

組織學發(fā)界面性肝炎符合表現(xiàn)+1

典型表現(xiàn)+2

病毒標志抗HAVIgM,HBsAg,HBVDNA,HCV無病毒標志+2

可能診斷

明確診斷M7

5

一些情況需特殊治療:①兒童;②妊娠;③多次復發(fā)或對皮質類固醇耐受;④合并丙

肝;⑤特殊類型的AIH,如AIH-PBC重疊綜合征、自身免疫性膽管炎;?AIH-PSC重疊。

Ah發(fā)病

（三）鑒別診斷臨床上AIH與其他肝病在治療上有著明確的區(qū)別，需仔細鑒別。主要

包括:①肝遺傳性疾病，如Wil-son病、血色病、a-抗胰蛋白酶缺陷;②藥物誘導的肝病;③

慢性病毒（如HCV、HBV）感染；④酒精性肝病；⑤其他自身免疫性肝病或重疊。

【治療】

AIH對激素等免疫抑制藥物治療敏感，但一般僅對嚴重、快速進展的AIH才使用免疫

抑制藥物治療，對于尚不滿足絕對指征的患者的治療應基于臨床判斷并個體化;對沒有治療

過的失代償肝硬化患者也應考慮使用皮質激素或其他免疫抑制藥物作為防止和延遲移植

手術的補救治療措施。治療的總體目標是獲得肝組織學緩解、防止肝纖維化進展或發(fā)生肝

衰竭、延長患者生存期、提高患者的生存質量。治療目標是獲得完全生化指標緩解，即

ALT/AST和IgG水平均恢復正常。非活動性AIH患者還應每3~6個月密切觀察肝功能和免

疫球蛋白，病情加重可考慮重復肝組織檢查。

（-）免疫抑制藥物治療

1.治療指征

（1）絕對指征:①血清轉氨酶至少10倍于正常上限甚至重癥（伴出凝血異

常,INR>1.5）;②血清轉氨酶至少3倍于正常，而Y球蛋白至少1.5倍于正常;③病理組織

學檢查示橋樣壞死,或多小葉壞死，界面性肝炎（重度、融合）。

（2）相對指征:乏力、關節(jié)痛、黃疸癥狀明顯;血清轉氨酶和/或y球蛋白增高水平

低于絕對指征;界面性肝炎（輕、中度）。

（3）無指征:無活動性肝硬化，既往對潑尼松和/或硫醴瞟吟不耐受，已有共存疾病。

6

2.治療方案推薦使用潑尼松或潑尼松聯(lián)合硫哩瞟吟的成人治療方案（表15-8-3-4）o

有嚴重血細胞減少、硫嗥吟甲基轉移酶缺陷、妊娠或希望妊娠、惡性腫瘤的患者選擇激素

方案；而停經(jīng)狀態(tài)、肥胖、嚴重座瘡、高血壓、脆性糖尿病、骨質疏松、情緒不穩(wěn)定的患

表15-8-3-4AIH的標準藥物治療方案

聯(lián)合治療單一治療

臨床情境定義及注意事項----------------------------------------------------------------------------

潑尼松或潑尼松龍硫哩膘吟潑尼松或潑尼松龍

初次治療（成人每日30mgxl周（第1周）每每日50mg固定劑量每日60mgxl周

AIH治療方案）

日20mgxl周（第2周）每每日40mgxl周每日30mg

日15mgxl周（第3周）每xl周

日10mg維持（直到治療終每日20mg維持（直到治療

點）終點）

治療失敗每日30mgxl個月如有改善每日l50mgxl個月每日60mgxl個月如有改善

在治療中出現(xiàn)臨床生化或組織則每日20mgx1個月如有改善則每日lOOmgx］則每月減少10mg直到每"

學:現(xiàn)的惡化。應進-步排除其如果持續(xù)改善則每日1°n1g個月20mg的維持劑量

他因素如病毒、藥物、毒素、酒維持如果持續(xù)改善則每日50mg如果加重則增加劑量到上次

精的影響，以及患者對治療方案如果加重則增加劑量到上次維持改善的水平X1個月，如果持

的依從性必廣.失敗的奉者大部改善的水平只個月'如果持如果加重則增加劑量到上次續(xù)加重則增加到每Fl60mg

分具有活動鼠織學變;七和二續(xù)加重則增加到每日30mg改善的水平xl個月，如果持

質激素依賴性，常常發(fā)生嚴重藥續(xù)加重則增加到每日150mg

物相關的不良反應和出現(xiàn)肝衰

約13%的患者在治療2~3年后臨每日10mg調整藥物減量至可能維持正

不完全反應

床、實驗室和組織學表現(xiàn)僅部分劑量減少到維持肝功能檢測每日2mg/kg?；蚪咏８喂δ軝z測的

E金+士人從什丁*巖技*晉日總決隨激素劑量減少或停用采用品，|、

改善，未完全恢復正常7正r吊-或nV搔邊:正吊，目標為撤最小g利|里u

藥固定劑量，目標為無限期使

用硫哩1?吟維持

藥物不耐受（不良減少劑量或停用激素如需要減少劑量或停用硫哩瞟吟減少劑量或根據(jù)不良反應的

反應）激素使用發(fā)生容貌變化＜庫欣?增加硫睦瞟吟劑量到每日如需要增加激素劑量或謹慎程度停藥'調整并維持能夠

征）1有癥狀小質疏松，情緒Q°mg或150mg考慮麥考酚酯每日l~2g治療耐受的藥物劑量

不穩(wěn)定，難以控制的高血壓，脆加用硫哩膘吟每日

性糖尿??；或硫哩膜吟使用出現(xiàn)50mg并調整劑量

進行性血細胞減少的不良反應

或藥物不耐受

的次u后，戶恢復原始方案直到肝功能檢恢復原始方案直到肝功能檢恢復原始方案直到肝功能檢

停藥過程中或之后癥狀重新出測恢復測恢復測恢復，減少激素劑量至最

現(xiàn)，血清AST水平上升到正常隨硫哩膘吟劑量增加逐漸撤增加劑量到每日2mg/kg小劑量并無限期維持

上限的3倍以上，或組織學檢查藥或停藥并無限期維持復發(fā)多于一次的患者應聯(lián)合

再出現(xiàn)至少是門靜脈周圍炎改潑尼松和硫睦嗥吟治療，或

變.停藥后復發(fā)是AIH的臨床低劑量潑尼松或單用硫哩原

特點之一。3年內復發(fā)率高達吟維持治療

70%,復發(fā)患者比那些停藥后持

續(xù)緩解的患者預后差，更易發(fā)生

藥物有關的不良反應

7

者選擇聯(lián)合治療方案。

短程治療（V6個月）應持續(xù)進行直到疾病緩解，或確定治療失敗、出現(xiàn)嚴重藥物不良

反應。聯(lián)合治療可顯著減少潑尼松（龍）劑量及其不良反應。也可在使用潑尼松（龍）2

周出現(xiàn)顯著生物化學應答后再加用硫哩瞟吟。

約65%的患者治療后癥狀緩解，肝功能恢復正常（血清轉氨酶水平正常或小于正常2

倍），組織學上沒有活動性肝炎證據(jù)（肝組織正常，或少量炎癥及沒有界面性肝炎）。應

經(jīng)肝活檢證實有組織學改善再逐漸停藥（停藥間期應不短于6周），而過早中斷治療是復

發(fā)的常見原因。停藥期內應每3周進行血清AST、膽紅素、丫球蛋白的檢查，治療結束后

也應經(jīng)常（至少每3個月進行1次）復查以監(jiān)測復發(fā)。

3,復發(fā)、治療失敗及應答不完全的處理AIH的免疫抑制治療可能出現(xiàn)停藥后復發(fā)、

治療失敗、應答不完全、藥物不良反應和出現(xiàn)不耐受的情況，相應的定義和處理見表

15-8-3-4o

（-）其他替代藥物第二代皮質激素布地奈德可替代潑尼松（龍）作為AIH的一線治

療方案，可減輕糖皮質激素相關不良反應，但不推薦用于傳統(tǒng)激素無應答的病例，也不宜

應用于肝硬化患者?？稍囉糜贏IH治療的二線藥物有麥考酚酯（MMF,每日1.5~2g或聯(lián)

合潑尼松龍每日O5~kng/kg）、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑如環(huán)抱素A[2~5mg/（kg,d）]、他

克莫司（FK506,3mg,2次/d）,細胞保護性藥物多聚不飽和磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸等，其

中MMF是標準治療效果不佳患者中應用最多的替代免疫抑制劑。

（三）肝移植治療終末期肝病模型（MELD評分）＞16、急性失代償、癥狀難以控

制、治療不耐受或檢測到肝癌的患者可考慮肝移植。在同種肝移植后至少17%的受體AIH

可能復發(fā)，主要發(fā)生于免疫抑制不充分或”〃DR3與供體不匹配的患者，移植后復發(fā)患

者可通過調整免疫抑制藥物的方案來控制。

二、原發(fā)性膽汁性肝硬化

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis,PBC），又名原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary

biliarycholangitis）,是一種成年人慢性進行性膽汁淤積性肝疾病。以肝內進行性非化膿性

小膽管破壞伴門靜脈炎癥和肝纖維化為特點，絕大多數(shù)PBC患者抗線粒體抗體

（anti-mitochondrialantibody,AMA）陽性，特別是AMA-M2亞型陽性對本病診斷敏感度和

特異度較高。最終可進展為肝硬化和肝衰竭，是肝移植的主要適應證之一。

PBC主要發(fā)生在40-60歲的中年女性，女性與男性比例約為9：1。估計每年的發(fā)病

8

率和患病率分別為（0.3-5.8）/10萬秋1.9-40.2）/10萬。PBC有家族因素,在患者的一級

親屬中患病率遠遠高于普通人群。

【發(fā)病機制】

PBC至今病因不明，以選擇性破壞肝內膽管上皮細胞和肉芽腫形成為特點，是一種器

官特異性的自身免疫性疾病。PBC與AMA,特別是線粒體內膜丙酮酸脫氫酶的E2成分有密

切關系。膽管上皮細胞異常表達線粒體抗原、T細胞介導的異常免疫反應、細菌和異生物

素有關的分子模擬（molecularmimicry）和宿主自身抗原發(fā)生變化等機制可能參與PBC的

發(fā)生。

【臨床表現(xiàn)】

（-）無癥狀類型又分為無癥狀肝功能正常及無癥狀肝功能異常兩種。這些患者中相

當一部分（60%）在診斷時已經(jīng)形成肝纖維化,80%的患者在隨訪的第1個5年產(chǎn)生PBC的

癥狀和體征。

（-）有癥狀類型有癥狀PBC患者表現(xiàn)為慢性進行性膽汁淤積，主要表現(xiàn)為伴或不

伴黃疸的瘙癢（25%-70%），非特異的癥狀如乏力（65%~85%）、右上腹痛及肝硬化失代

償表現(xiàn)如腹水、靜脈曲張出血等。體檢可發(fā)現(xiàn)有皮膚色素沉著、搔痕、黃斑瘤和黃瘤（皮

下大量膽固醇沉積）.肝脾大在早期就常見，而門靜脈高壓的體征可能在發(fā)展成肝硬化之前

就出現(xiàn)?；颊叱３]有其他慢性肝病的皮膚表現(xiàn),如蜘蛛痣。

（三）并發(fā)癥及表現(xiàn)

1.骨質疏松因維生素D缺乏、激素應用、缺少日照等因素引起。

2.脂溶性維生素缺乏維生素A缺乏引起夜盲;維生素E缺乏引起反射異常、本體感覺

減退、共濟失調等神經(jīng)系統(tǒng)異常。

3.高膽固醇血癥膽固醇沉積出現(xiàn)黃瘤、黃斑瘤。

4.脂肪瀉膽酸向小腸排泌異常、胰腺外分泌功能不全、細菌過度生長等。

5.晚期進展性肝病的表現(xiàn)如靜脈曲張出血、腹水和肝性腦病等。

6-其他自身免疫性疾病及結締組織病發(fā)生于80%的PBC患者。特別是干燥綜合征

（75%）、硬皮病或CREST綜合征（鈣質沉著、雷諾現(xiàn)象、食管動力異常、硬皮病和毛細

血管擴張）等。部分患者可檢測到抗甲狀腺抗體（抗微粒體、抗促甲狀腺激素抗體）并出

現(xiàn)淋巴細胞性甲狀腺炎,Graves病及甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）少見。

【實驗室及輔助檢查】

（-）血清生化及免疫學指標典型的肝功能檢查表現(xiàn)為堿性磷酸酶（ALP）、5-核昔

9

酸酶、十谷氨酰轉肽酶（Y-GT）顯著升高。血清轉氨酶常常僅輕度增高（V5倍）。血清

膽紅素水平早期可正常而晚期隨疾病進展上升。高膽固醇血癥（多與脂蛋白-X有關）常

見,脂蛋白（a）濃度下降。凝血酶原時間延長提示可能有維生素K的缺乏。血清免疫球蛋

白特別是IgM增加，還可發(fā)現(xiàn)許多血清自身抗體，但AMA及抗核孔復合物成分的抗體與

PBC最密切相關。AMA-M2診斷PBC的敏感度為84%,特異度為97%,陽性和陰性預測值超

過95%。

臨床上還有一小部分患者雖有典型的PBC臨床、生化和組織學表現(xiàn),但血清AMA檢

測陰性，被稱為自身免疫性膽管炎或抗線粒體陰性的PBC,這些患者大多數(shù)具有ANA或

ASMA,并常有血轉氨酶活性及IgG增高。

（-）影像學檢查超聲檢查常用于排除肝外膽管阻塞引起的黃疸。CT或MRI能提供

其他信息，如門靜脈高壓表現(xiàn)（脾大、腹腔內靜脈曲張及門靜脈逆向血流）和可能的隱性

進展性疾病。PBC患者中15%可出現(xiàn)門靜脈周圍腺病，需與惡性腫瘤鑒別。

（三）組織學特點肝活檢有助于對疾病的分期和診斷線粒體陰性的PBCoPBC的診斷

性病理特征是非化膿性損傷性膽管炎或肉芽腫性膽管炎。病理組織學（Scheuer分期系統(tǒng)）

將PBC分為四期。

【診斷與鑒別診斷】

PBC的診斷主要建立在符合以下三條標準中的兩條:①生化指標支持膽汁淤積的存在

（血清ALP水平上升超過24周，無其他病因解釋）；②血清AMA和/或免疫熒光法檢測

特異性ANA（核點狀或核周環(huán)狀）或PBC特異性ANA（包括抗splOO或抗gp2OO）陽性;③

肝組織學活檢符合PBC表現(xiàn)，即非化膿性膽管炎和小葉間膽管損傷。

PBC需與其他膽汁淤積性肝病進行鑒別，其中主要包括肝外膽管阻塞、原發(fā)性硬化性

膽管炎、肝炎肝硬化、藥物性肝病、結節(jié)病、重疊自身免疫性肝炎綜合征、原因不明的成

年人膽管稀少等。

【治療】

（-）病因治療

I.一線藥物熊脫氧膽酸（ursodeoxycholicacid,UDCA）作用機制包括促進內源性

膽酸分泌、提高膜穩(wěn)定性、減少肝細胞HLAI類抗原的異常表達、降低細胞因子的產(chǎn)生、

抑制疏水膽酸引起的凋亡和線粒體失功能等。部分患者對UDCA治療有反應，能延長生存

期，減少食管靜脈曲張及肝硬化的發(fā)生。約40%的患者對UDCA治療的生化反應不理想而

有進展風險。2011年Corpechot等提出針對早期PBC（病理學分期為I~H期）的UDCA

10

生物學應答的巴黎n標準:UDCA治療1年后,ALP及ASTW1.5xULN,總膽紅素正常。約

66%的患者對長期UDCA單一藥物治療表現(xiàn)為“不完全反應”。“不完全反應”定義為血

清堿性磷酸酶濃度不能降至正常和/或發(fā)展為肝硬化。治療初始血清ALP濃度較高及組織

學進展程度較嚴重的不完全反應者較多。

2.二線藥物

（1）奧貝膽酸:是合成的天然膽酸鵝去氧膽酸變異體，是核受體超家族成員法尼醛

X受體的強激動劑，除利膽作用外還具有抗炎或抗纖維化作用。起始劑量為每日奧貝膽酸

5mg,如耐受調整至每日lOmgo

（2）貝特類藥物:非諾貝特（PPAR-a合成激動劑,100-200mg/d）或苯扎貝特［泛

PPAR激動劑（a、v、5）,400mg/d］聯(lián)合UDCA較UDCA單藥治療對UDCA反應不充分

患者可能有改善效果。但治療過程中需密切監(jiān)測肝毒性、橫紋肌溶解、肌酹增高的不良反

應。

（3）其他免疫抑制劑:如皮質激素、硫I?瞟吟、麥考酚酯、環(huán)抱素A、甲氨蝶吟、

苯丁酸氮芥等往往不良反應大，而且療效不確定。

（一）癥狀及并發(fā)癥的處理

I.瘙癢一線治療藥物是離子交換樹脂考來烯胺（消膽胺），4~12Ad口服（其他藥物服

藥前后2~4小時）。二線藥物為利福平，口服150~300mg/d可能緩解癥狀，但偶可引起肝

毒性和骨髓抑制。瘙癢常因日照加重，因此患者應避光。非常嚴重并難以控制的瘙癢和乏

力可考慮進行肝移植。

2.乏力與肝病嚴重程度無關，對藥物治療無反應，可在肝移植后持續(xù)存在。

3-干燥綜合征詳見第二十二篇第十一章“干燥綜合征”。

4.高脂血癥的治療血清膽固醇和甘油三酯濃度均增高。經(jīng)驗性使用考來烯胺和他汀類

藥物（3-輕-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）可能有效。

5.代謝性骨病的防治推薦每天口服補充鈣（1000-1200mg/d）。在檢測維生素D血清

濃度低于正常時給予口服替代（25000-50000U,每周2-3次）治療。降鈣素、氟化鈉及徑

乙二磷酸鈉也能增加骨密度。

6.脂肪瀉的治療對膽酸濃度下降的患者口服補充中鏈甘油三酯（代替長鏈混合物）輔

以低脂飲食常有益。胰酶替代治療及經(jīng)驗性抗生素使用可能分別對胰腺功能不足及細菌過

度生長有效。

7.脂溶性維生素吸收不良的治療維生素A、D、E缺乏者給予補充。

11

（二）肝移植肝移植是終末期PBC患者唯一有效的治療方法，移植后長期隨訪發(fā)現(xiàn)

有部分患者出現(xiàn)組織學上PBC復發(fā)的證據(jù)。

【預后】

PBC患者的預后差異很大。無癥狀患者總的中位生存時間顯著長于有癥狀患者。影響

預后的因素包括老年、血清總膽紅素濃度增高、肝合成功能降低及組織學分期的程度。

三、原發(fā)性硬化性月旦管炎

原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）是一種特發(fā)性肝內外膽管

炎癥和纖維化導致多灶性膽管狹窄、慢性膽汁淤積綜合征、門靜脈高壓和最終肝衰竭的慢

性膽汁淤積性肝病,10%-30%的患者還會發(fā)生膽管癌。主要累及年輕人，平均診斷年齡是40

歲，并且70%的患者是男性。國外報道PSC常常伴有炎癥性腸?。s70%），特別是慢性潰

瘍性結腸炎。

【臨床表現(xiàn)】

臨床表現(xiàn)可為無癥狀但肝功能異常，或以慢性膽汁淤積、復發(fā)性膽管炎、慢性肝病的

并發(fā)癥就診,也有剖腹手術時偶然發(fā)現(xiàn)。癥狀和體征常見有乏力、瘙癢、黃疸癥狀,還可有

體重減輕、發(fā)熱等不適。體征可有肝大、黃疸、脾大、色素過度沉著、黃瘤等。部分患者

并發(fā)炎癥性腸?。ㄌ貏e是慢性潰瘍性結腸炎）而有相應腸道表現(xiàn)。

【實驗室及輔助檢查】

（-）生化檢查主要表現(xiàn)為膽汁淤積,ALP、Y-GT活性增高，且持續(xù)超過6個月；血清

轉氨酶通常正常，或可升高2~3倍正常值上限，顯著升高的轉氨酶水平需考慮存在急性膽

道梗阻或重疊有AIH可能。

（-）免疫學檢查

1.血清免疫球蛋白30%的患者可出現(xiàn)高Y球蛋白血癥，50%的患者可伴有IgG或IgM

水平的輕至中度增高，部分PSC患者可見IgG4輕度增高（9%-36%），需與IgG4相關膽管

炎鑒別。

2.自身抗體超過50%的PSC患者血清中可檢測出多種非特異性自身抗體，對PSC無

診斷價值。

（三）影像學檢查

I.磁共振胰膽管造影（MRCP）表現(xiàn)為局限或彌漫性膽管狹窄，“串珠”樣改變，顯

著狹窄的膽管在MRCP上顯影不佳，表現(xiàn)為膽管多處不連續(xù)或呈“虛線”狀，病變較重時

12

可出現(xiàn)狹窄段融合，小膽管閉塞導致肝內膽管分支減少，其余較大膽管狹窄、僵硬似“枯

樹枝”狀，稱“剪枝征”。

2.經(jīng)內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)典型表現(xiàn)為肝內和/或肝外膽管彌散性、多灶性環(huán)

狀狹窄;短帶狀狹窄；憩室狀突出;膽管壁僵硬似鉛管樣、狹窄上端的膽管可擴張，呈串珠

樣表現(xiàn)，進展期患者可顯示長段狹窄和膽管囊狀或憩室樣擴張，但肝內膽管廣泛受累時可

表現(xiàn)為枯枝樣改變。ERCP更有助于判斷肝外膽管梗阻及嚴重程度。

3.經(jīng)腹超聲檢查可作為PSC的初始篩查，協(xié)助肝內外膽管結石、膽管癌、繼發(fā)性膽

管炎及術后膽道狹窄等與PSC有相似臨床癥狀疾病的鑒別。

(四)肝臟病理學檢查病理學表現(xiàn)早期非特異，只提示膽道損傷，晚期表現(xiàn)為膽道

系統(tǒng)的纖維化改變，累及整個肝內外膽道系統(tǒng)，膽管纖維化呈節(jié)段性分布，狹窄與擴張交替

出現(xiàn)，肝內小膽管典型改變?yōu)槟懝苤車w維組織增生，呈同心圓性“洋蔥皮樣”纖維化。

病理組織學分期見。

【診斷】

膽道成像對于PSC診斷的確立至關重要，肝活檢并不必需。對于具有膽汁淤積生化表

現(xiàn)的患者，若膽道成像具備PSC典型表現(xiàn)，且除外其他原因所致者可診斷P