風(fēng)濕病的藥物治療

風(fēng)濕病的藥物治療風(fēng)濕病的危害殘疾—Disability痛苦—Discomfort死亡—Death經(jīng)濟(jì)損失—Dollar藥物中毒—Drugtoxicity治療原則早期診斷早期治療個(gè)體化治療聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥注意有效療程長短副作用價(jià)格

早期診斷、聯(lián)合用藥、個(gè)體化治療糖皮質(zhì)激素的合理使用生物制劑的應(yīng)用－“靶向治療”

分類改善病情藥(DMARDs)糖皮質(zhì)激素生物制劑(靶向治療)非甾體抗炎藥(NSAID)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物的百年進(jìn)展針對(duì)性藥物起于生物治療改善病情的抗風(fēng)濕藥

(Diseasemodifyanti—rheumaticdrugs，DMARDs)如何認(rèn)識(shí)一線藥和二線藥DMARDs在RA治療中的角色治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的藥物可分為一線和二線藥物兩大類一線抗風(fēng)濕病藥物主要指非甾體抗炎藥，它的主要作用是改善臨床癥狀，但對(duì)關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展無影響二線抗風(fēng)濕病藥物指DMARDs應(yīng)用DMARDs的觀念近年來的研究發(fā)現(xiàn)RA滑膜炎在最初1～2年內(nèi)進(jìn)展很快，70％的關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞在此期發(fā)生如采用傳統(tǒng)金字塔治療方案，即先選用一線藥（非甾體抗炎藥），治療一段時(shí)間，無效或效果不滿意，加用慢作用抗風(fēng)濕藥，（如金制劑、SASP等）又治療一段時(shí)間，效果還不滿意，再加用免疫抑制劑,(如MTX）1～2年時(shí)間過去了，很多病人已經(jīng)出現(xiàn)了關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞，失去最佳治療機(jī)會(huì)應(yīng)用DMARDs的觀念在RA的治療中早期應(yīng)用DMARD屬于治療觀念的改變一旦確診RA，及時(shí)加用DMARDs必要時(shí)聯(lián)合用藥，以控制病情發(fā)展，使大多數(shù)患者病情完全緩解美國類風(fēng)關(guān)治療指南

（2002年修訂）常用的DMARD羥氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶(SSZ)甲氨蝶呤(MTX)來氟米特Etanercept(益賽普）infliximab。較少使用DMARD

硫唑嘌呤(AZA)D青霉胺金鹽米諾環(huán)素環(huán)孢素在歐美，生物制劑已經(jīng)被確認(rèn)是治療風(fēng)濕病的常用藥物，etanercept在全球至今已有50多萬例治療經(jīng)驗(yàn)。金字塔方案類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療：下樓梯－橋方案塞來昔布比傳統(tǒng)NSAIDS風(fēng)險(xiǎn)高腎功能不全,貧血,高血壓環(huán)磷酰胺0.間歇大劑量靜脈注射沖擊療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其療效不及甲氨蝶呤危害一：服用NSAIDs一周以上的患者中，約75％的人不知道/不關(guān)心與NSAIDs有關(guān)的消化道并發(fā)癥在原量基礎(chǔ)上手術(shù)前給25－50mg，隨后24－48h內(nèi)每隔8h追加25－50mg在原量基礎(chǔ)上手術(shù)前給25－50mg，隨后24－48h內(nèi)每隔8h追加25－50mg美國默克制藥公司于2004年10月宣布在全球范圍內(nèi)主動(dòng)撤回萬絡(luò)(羅非昔布)降低白細(xì)胞的吞噬功能.不增加條件致病菌感染的機(jī)會(huì)臨床療效：LEF對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長期療較好,其療并不隨時(shí)間延長而顯著降低。這種治療方法對(duì)風(fēng)濕病療效和安全性如何?關(guān)節(jié)腔局部給藥:MTX10～20mg+1％普魯卡因2～5ml中，注射在1個(gè)大關(guān)節(jié)腔中或同時(shí)分別注射在幾個(gè)小關(guān)節(jié)腔中，每周1次0／m2生理鹽水100ml緩慢靜上市紀(jì)50年代，用于關(guān)節(jié)炎的治療－－Infliximab1病程（年）有骨侵蝕無骨侵蝕Ept:etanercept15例（38％）損傷超過一處抗瘧藥特點(diǎn)具有較好的療效不抑制骨髓不抑制性腺不增加條件致病菌感染的機(jī)會(huì)不引起體型改變抗瘧藥適應(yīng)癥

紅斑狼瘡

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

其他風(fēng)濕病抗瘧藥類風(fēng)濕抗瘧藥+甲氨蝶呤有協(xié)同作用，且可減低后者的肝毒性。為目前國外治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常用的聯(lián)合治療方案之一抗瘧藥其他風(fēng)濕病干燥綜合征風(fēng)濕性多肌痛羥氯喹能改善皮肌炎的皮膚損害對(duì)多發(fā)性肌炎無效對(duì)血清陰性型脊柱關(guān)節(jié)病無效可能使銀屑病的皮疹加重抗瘧藥不良反應(yīng)一般性副反應(yīng)非視網(wǎng)膜的眼毒性視網(wǎng)膜的毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)抗瘧藥柳氮磺胺吡啶

藥理作用及作用機(jī)制

抗菌作用抗炎作用免疫調(diào)節(jié)作用影響葉酸代謝柳氮磺胺吡啶適應(yīng)癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎賴特綜合征柳氮磺胺吡啶類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎SAPA+MTX增加療效，而不增加副作用SAPA+青霉胺或+金制劑雖可增加療效，但因副反應(yīng)而導(dǎo)致的撤藥率也明顯提高SAPA+抗瘧藥不優(yōu)于單獨(dú)用柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶強(qiáng)直性脊柱炎SAPA治療AS的藥效隨服藥時(shí)間的延長而增加，服藥有效率半年為71％，1年為85％，2年為90％，病人癥狀改善、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及放射線征象進(jìn)步或穩(wěn)定被認(rèn)為是唯一有效的藥物柳氮磺胺吡啶賴特綜合征

SASP對(duì)賴特綜合征有效首選藥柳氮磺胺吡啶不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)可逆性精子數(shù)目減少頭痛轉(zhuǎn)氨酶增高全身不適以及貧血等柳氮磺胺吡啶注意事項(xiàng)磺胺類藥物過敏者和對(duì)本藥過敏者禁用副反應(yīng)多發(fā)生在用藥后的1～3個(gè)月內(nèi)計(jì)劃在近期內(nèi)生育的男性應(yīng)避免服用本藥柳氮磺胺吡啶金諾芬藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗菌作用金諾芬適應(yīng)癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

其他疾病金諾芬不良反應(yīng)消化道反應(yīng)皮疹和口腔炎蛋白尿血小板減少或白細(xì)胞減少金諾芬注意事項(xiàng)起效最慢持續(xù)用藥3--6個(gè)月才開始起效6個(gè)月內(nèi)，不能認(rèn)為無效而更改金諾芬用法開始2周：每次3mg，每日1次，以后增加至每日2次金諾芬青霉胺

適應(yīng)癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性硬化癥(硬皮病)肝豆?fàn)詈俗冃灾亟饘僦卸倦装彼崮蚣懊谀蛳到y(tǒng)的胱氨酸結(jié)石青霉胺不良反應(yīng)皮膚粘膜表現(xiàn)胃腸道癥狀蛋白尿血小板減少青霉胺用法小劑量療法開始每日250mg，分2次口服3個(gè)月后每日加125mg再用2個(gè)月后仍無效則每日再加125mg每日治療量不超過750mg為宜疾病緩解后改為維持量每日125～375mg傳統(tǒng)的推薦劑量為治療量每日750～1500mg青霉胺甲氨蝶呤回顧歷史發(fā)展甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)于1946年問世，作為一種葉酸拮抗劑，最初用于治療兒童白血病1951年首次用于治療RA60年代起小劑量甲氨蝶呤逐漸被用于治療銀屑病，1971年美國FDA正式批準(zhǔn)甲氨蝶呤為治療銀屑病的藥物。1988年美國FDA正式批準(zhǔn)甲氨蝶呤為治療類風(fēng)濕的藥物甲氨蝶呤特點(diǎn)見效快服用方便.副作用輕無遠(yuǎn)期致癌作用價(jià)格低廉甲氨蝶呤作用機(jī)制基本作用抗炎作用抗免疫作用甲氨蝶呤基本作用二氫葉酸≠四氫葉酸，引起細(xì)胞內(nèi)葉酸廣泛缺乏，耗竭胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的合成原料，阻斷DNA和RNA的合成甲氨蝶呤適應(yīng)癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人Still病強(qiáng)直性脊柱炎多發(fā)性肌炎和皮肌炎銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎其他自身免疫性疾病甲氨蝶呤給藥方法MTX給藥途徑及方法：小劑量脈沖療法口服：MTX7.5～25mg，每周1次靜脈給藥：MTX7.5～25mg+生理鹽水中，每周1次甲氨蝶呤給藥方法肌內(nèi)注射：MTX7.5～15mg+2～4ml注射用水肌注，每周1次關(guān)節(jié)腔局部給藥:MTX10～20mg+1％普魯卡因2～5ml中，注射在1個(gè)大關(guān)節(jié)腔中或同時(shí)分別注射在幾個(gè)小關(guān)節(jié)腔中，每周1次鞘內(nèi)注射：DXM5mg+MTX10mg或MTX10～20mg鞘內(nèi)注射，每周1次甲氨蝶呤聯(lián)合用藥MTX+SASPMTX+LEFMTX+LEF+SASP甲氨蝶呤MTX治療強(qiáng)直性脊柱炎一項(xiàng)歷時(shí)三年開放研究證實(shí)，17例AS患者的脊柱與骶髂關(guān)節(jié)病變未加重另一項(xiàng)歷時(shí)1年的開放研究顯示，34名AS患者中53％對(duì)MTX有反應(yīng)，外周關(guān)節(jié)炎明顯改善，ESR下降，NSAIDs用量減少，但脊柱病變沒有變化BiasiD，etal.ClinRheumatol，2000，19：114－7Sampaio－BarrosP，etal.ScandJRheumatol,2000,29:160-2副作用消化道反應(yīng)肝毒性骨髓抑制間質(zhì)性肺炎甲氨蝶呤救援治療Rirok等人作了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲Sh對(duì)照試驗(yàn)，證實(shí)每周1次口服MTX10mg，24小時(shí)后口服甲酰四氫葉酸5mg，治療一年，副作用比對(duì)照組降低了50％甲氨蝶呤來氟米特來氟米特的化學(xué)結(jié)構(gòu)來氟米特作用機(jī)制抗炎作用免疫抑制作用活性產(chǎn)物A771726抑制嘧啶的從頭合成抑制酪酸激酶的活性抑制B細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生抑制細(xì)胞粘附分子的表達(dá)抑制NF-kB的活化來氟米特適應(yīng)癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡強(qiáng)直性脊柱炎韋格納肉芽腫病銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎來氟米特類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效較快：一般3～6周即發(fā)揮作用，病情較重的，起效時(shí)間在RA2周左右臨床療效：LEF對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長期療較好,其療并不隨時(shí)間延長而顯著降低。治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1年、2年、3年、4年和5年的ACR20有效率分別為72.9％、76.2％、71.0％、74.8％和69.2％來氟米特類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)骨質(zhì)破壞的影響阻止骨破壞的作用可能優(yōu)于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。LEF治療3個(gè)月后骨質(zhì)吸收明顯減低，12個(gè)月時(shí)骨質(zhì)吸收指標(biāo)與正常人相當(dāng)，提示其可有效阻止骨質(zhì)破壞對(duì)生活質(zhì)量的改善聯(lián)合用藥LEF+MTX來氟米特不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮疹轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞下降致畸來氟米特硫唑嘌呤(Azathroprine)硫唑嘌呤適應(yīng)癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多發(fā)性肌炎進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥白塞綜合征銀屑病等硫唑嘌呤特點(diǎn)治療狼瘡性腎炎，其療效不及環(huán)磷酰胺治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其療效不及甲氨蝶呤療效較低作用溫和副作用較少硫唑嘌呤臨床上主要用于下列幾種情況

輕、中度的自身免疫相關(guān)性風(fēng)濕病少數(shù)頑固性的自身免疫相關(guān)性風(fēng)濕病，單獨(dú)使用環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤仍不能達(dá)到理想的療效作為激素助減劑(steroid—sparingagent)在強(qiáng)烈的細(xì)胞毒藥物治療(如環(huán)磷酰胺沖擊療法)后，病情已趨向好轉(zhuǎn)，但仍需要細(xì)胞毒免疫抑制劑繼續(xù)維持療效，又需要避免強(qiáng)烈細(xì)胞毒藥物的副作用(如性腺抑制等)硫唑嘌呤不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)肝毒性骨髓抑制懷孕期間慎用

硫唑嘌呤給藥方法每日口服劑量0.8～2.5mg／kg，最大劑量4.0mg／kg。硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺適應(yīng)癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡韋格納肉芽腫病其他類型的血管炎頑固性或重癥風(fēng)濕性疾病。環(huán)磷酰胺給藥方法連續(xù)小劑量給藥療法口服：每日50～150mg，1次或分次口服兒童每日2～3mg／kg體重計(jì)算靜脈注射：生理鹽水40ml+環(huán)磷酰胺200mg隔日1次間歇大劑量靜脈注射沖擊療法

環(huán)磷酰胺0.5～1.0／m2生理鹽水100ml緩慢靜脈滴注，間隔2～4周。連續(xù)6個(gè)月，然后視病情需要，改為每3個(gè)月1次環(huán)磷酰胺不良反應(yīng)感染骨髓抑制胃腸道反應(yīng)膀胱毒性脫發(fā)性腺抑制遠(yuǎn)期的致癌作用環(huán)磷酰胺環(huán)孢霉素A

特點(diǎn)較強(qiáng)的免疫抑制作用沒有細(xì)胞毒作用不引起骨髓抑制被稱為非細(xì)胞毒免疫抑制劑價(jià)格昂貴環(huán)孢霉素A適應(yīng)癥RASLE和LN其他結(jié)締組織病環(huán)孢霉素AMTX與環(huán)孢霉素A的聯(lián)合治療方案主要適用于較頑固的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎MTX或MTX+SAPA無效者，才考慮使用MTX與環(huán)孢霉素A的聯(lián)合治療。環(huán)孢霉素A適應(yīng)癥給藥方法每日劑量3～5mg／kg體重，分2次口服，間隔12小時(shí)用藥1周后開始監(jiān)測(cè)血藥濃度，血藥濃度控制在200～400ug／L為宜，超過500ug／L則會(huì)產(chǎn)生較大副作用無條件檢測(cè)血藥濃度者，雙手震顫往往提示需要減量環(huán)孢霉素A不良反應(yīng)腎毒性肝毒性神經(jīng)系統(tǒng)毒性高血壓繼發(fā)感染繼發(fā)腫瘤多毛牙齦腫脹胃腸道反應(yīng)高尿酸血癥痛風(fēng)等環(huán)孢霉素A沙利度胺沙利度胺背景介紹1956年在德國問世，作為鎮(zhèn)靜安眠藥，且對(duì)孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。1959年，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過反應(yīng)停1960年，歐洲的醫(yī)生們開始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升。1961年被禁用，當(dāng)時(shí)全世界約有16000名嬰兒已經(jīng)受害沙利度胺背景介紹1965年，一位以色列醫(yī)生在嘗試把反應(yīng)停當(dāng)作安眠藥治療6名患麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑的患者時(shí)意外地發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)?？梢杂行У販p輕患者的皮膚癥狀1970年以后，經(jīng)過大量謹(jǐn)慎而客觀的臨床實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停對(duì)結(jié)核、盤型紅斑狼瘡、阿弗它潰瘍白塞氏有效1980年，艾滋病、卡波濟(jì)肉瘤、骨髓移植時(shí)發(fā)生的移植物抗宿主病以及多發(fā)性骨髓瘤等多種疾病都有一定的療效人們對(duì)反應(yīng)停的認(rèn)識(shí)開始發(fā)生了變化沙利度胺背景介紹在1998年7月16日美國FDA，在醫(yī)學(xué)界的強(qiáng)烈要求及大量臨床實(shí)驗(yàn)的有力支持下，批準(zhǔn)將反應(yīng)停用于治療麻風(fēng)病的皮膚損害(麻風(fēng)樣結(jié)節(jié)紅斑)。同年美國FDA建立了S.T.E.P.S(沙利度胺教育及處方安全系統(tǒng))反應(yīng)停銷售總量中只有約1％是被用于治療麻風(fēng)病，將近92％則是被用于治療癌癥（雖然這并未得到官方機(jī)構(gòu)的認(rèn)可）。現(xiàn)在，全球已經(jīng)有將近150項(xiàng)有關(guān)反應(yīng)停的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行之中。我國眾多皮膚科、免疫科和腫瘤科的患者也接受此藥的治療。沙利度胺海豹兒畸形照片沙利度胺沙利度胺的作用機(jī)理免疫調(diào)節(jié)抗血管新生作用中樞神經(jīng)作用沙利度胺免疫調(diào)節(jié)作用通過抑制TNF-α的表達(dá)降低IL-1,IL-6,的水平等致炎因子---抗炎作用升高IL-4，IL-10的水平---抗炎作用對(duì)T細(xì)胞共刺激作用,增強(qiáng)NK細(xì)胞.LAK細(xì)胞.白介素.干擾素功能與數(shù)量.從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷作用抑制IL-6改變腫瘤細(xì)胞的生成環(huán)境.抑制其增殖,并促進(jìn)其凋亡.阻止腫瘤轉(zhuǎn)移沙利度胺抗血管新生作用

抑制內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制堿性成纖維細(xì)胞因子(BFGF)通過以上兩條從而降低腫瘤微血管密度(MVD),抑制腫瘤生長,轉(zhuǎn)移沙利度胺抗炎特性降低白細(xì)胞的吞噬功能.抑制白細(xì)胞對(duì)炎癥部位的趨化作用降低TNF-α誘導(dǎo)的黏附分子密度作用機(jī)理:抑制促炎因子IL-1,IL-6,TNF-α的作用增強(qiáng)抗炎因子IL-4,IL-10的作用沙利度胺適應(yīng)癥與免疫功能異常有關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎紅斑狼瘡多形性日光疹結(jié)節(jié)性癢疹白塞氏綜合癥復(fù)發(fā)性口腔潰瘍沙利度胺適應(yīng)癥血液系統(tǒng)惡性疾病多發(fā)性骨髓瘤(MM)淋巴瘤骨髓增生異常綜合癥(MDS)白血病(難治性,急性)

慢性移植物抗宿主病（CGVHD）

優(yōu)點(diǎn)：低毒性—可持久治療耐藥可能性小對(duì)化療增敏沙利度胺沙利度胺的安全性LD50（半數(shù)致死量）無法測(cè)出臨床試驗(yàn)與應(yīng)用中無骨髓抑制現(xiàn)象及肝、腎損害,心臟毒性,大腦毒性的報(bào)道，因此肝腎功能不全的病人也可應(yīng)用。無成癮性和耐受性無巴比妥類的共濟(jì)失調(diào)現(xiàn)象國外最高劑量曾達(dá)到過1800mg/d沙利度胺副作用有致畸作用（不可逆）是通過胎盤直接作用于胚胎，對(duì)生殖器官無損害。因此孕期婦女禁用，育齡婦女應(yīng)做好避孕措施。其他副作用（可逆）有眩暈、嗜睡（睡前頓服）便秘（輕瀉類如：乳果糖懸液，大黃制劑沙利度胺副作用其他副作用（部分可逆）周圍神經(jīng)炎（總量在40~50克之后產(chǎn)生）體重增加、口干、惡心、腹脹等以上可逆副作用在停藥后癥狀可消除沙利度胺使用方法起始50mgQN每10天增加50mg至200mg/d

沙利度胺DMARDs比較藥物名稱起效時(shí)間羥氯喹2–6個(gè)月柳氮磺胺吡啶1–3個(gè)月甲氨喋呤1–2個(gè)月來氟米特4–12周Etanercept（益賽普）幾天到12周Infliximab+甲氨喋呤幾天到4個(gè)月硫唑嘌呤2–3個(gè)月青霉胺3–6個(gè)月金制劑4–6個(gè)月米諾四環(huán)素1–3個(gè)月環(huán)孢霉素2–4個(gè)月葡萄球菌蛋白免疫吸附3個(gè)月美國ACR類風(fēng)關(guān)治療指南（2002年修訂）DMARDs比較藥物名稱藥物毒性NSAIDs胃腸道潰瘍和出血羥氯喹視神經(jīng)損害柳氮磺胺吡啶頭痛甲氨喋呤骨髓抑制,肝纖維化,肝硬化,肺浸潤或纖維化來氟米特腹瀉,脫發(fā),紅斑,頭痛,免疫抑制引發(fā)的感染風(fēng)險(xiǎn)Etanercept（益賽普）未肯定，評(píng)估感染或感染的風(fēng)險(xiǎn)Infliximab+甲氨喋呤未肯定，評(píng)估感染或感染的風(fēng)險(xiǎn)硫唑嘌呤骨髓抑制，肝臟毒性,淋巴細(xì)胞增生青霉胺骨髓抑制,蛋白尿金制劑骨髓抑制,蛋白尿米諾四環(huán)素色素沉著,頭暈,陰道感染環(huán)孢霉素腎功能不全,貧血,高血壓激素(10mg/天強(qiáng)的松用量）高血壓,高血糖,骨質(zhì)疏松癥葡萄球菌蛋白免疫吸附貧血,高血壓美國ACR類風(fēng)關(guān)治療指南（2002年修訂）。Arth&Rheu,Vol46,No2,(2002),pp328-346糖皮質(zhì)激素類藥物

上市紀(jì)50年代，用于關(guān)節(jié)炎的治療－－PhilipHenchReichsteinKendall此后50年，貶褒不一近10年，得到進(jìn)一步認(rèn)識(shí)－－糖皮質(zhì)激素類藥物藥理作用抗炎作用免疫抑制作用糖皮質(zhì)激素類藥物使用方法大劑量作為橋治療小劑量病情緩解期骨修復(fù)作用沖擊量重癥激素應(yīng)用的誤區(qū)和治療觀念上的改變

激素應(yīng)用的誤區(qū)濫用和不用激素在RA治療中的應(yīng)用是治療觀念的改變下階梯治療方案—橋

糖皮質(zhì)激素類藥物用小劑量激素治療RA的策略病程（年）有骨侵蝕無骨侵蝕<2有效有效2-5似乎有效無驗(yàn)證>5沒驗(yàn)證沒驗(yàn)證大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊的療效和安全性

甲基強(qiáng)的松龍l000mg，連續(xù)3天，靜脈給藥這種治療方法對(duì)風(fēng)濕病療效和安全性如何?目前缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)研究，是一個(gè)即敏感，又難回答問題糖皮質(zhì)激素類藥物常用糖皮質(zhì)激素制劑短效氫化可的松中效強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍、曲安西龍長效地塞米松皮質(zhì)激素類糖藥物皮質(zhì)激素抗炎作用比較激素 等效抗炎劑量抗炎強(qiáng)度無氟激素氫化可的松 20 1強(qiáng)的松 54強(qiáng)的松龍5 4甲潑尼龍4 5含氟激素曲安西龍 4 5地塞米松0.75 25皮質(zhì)激素類糖藥物HPA軸的抑制GCS

氫化可的松強(qiáng)的松強(qiáng)的松龍甲潑尼龍去炎松倍他米松地塞米松

HPA抑制強(qiáng)度144555050HPA抑制時(shí)間(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.252.75皮質(zhì)激素類糖藥物關(guān)于注激素的副作用

不可避免心中有數(shù)密切監(jiān)測(cè)及時(shí)處理s糖皮質(zhì)激素類藥物近期出現(xiàn)的副作用高血壓高血糖行為和精神異常失眠糖皮質(zhì)激素類藥物逐漸出現(xiàn)的副作用易患各種感染無菌性股骨頭壞死骨質(zhì)疏松柯興氏表現(xiàn)三大代謝紊亂（糖、脂肪、鹽）生長延緩胃腸道反應(yīng)、消化道出血腎上腺分泌不足糖皮質(zhì)激素類藥物減少激素副作用的措施嚴(yán)格掌握用藥指征調(diào)整飲食伴隨用藥排除及控制感染避免大劑量激素長期應(yīng)用皮質(zhì)激素類糖藥物減少激素副作用的措施糖皮質(zhì)激素有不同的種類，由于其分子結(jié)構(gòu)和藥代動(dòng)力學(xué)的差異決定了在臨床治療上的差別．只有根據(jù)病情正確和合理選用激素，才能最大限度增加其療效和減少副作用的發(fā)生．應(yīng)當(dāng)選用正確的用藥方法：如每日一次，清晨八點(diǎn)頓服皮質(zhì)激素類糖藥物根據(jù)病情采用不同的給藥方法

一般劑量口服：對(duì)于絕大多數(shù)自身免疫性疾病，可采用每日口服，強(qiáng)的松0．5～1mg／(kg·d)，頓服，4～8周后，逐漸開始減量。SLE需強(qiáng)的松l0mg／d左右長期維持。大劑量沖擊療法：用于SLE危象，或活動(dòng)的Ⅳ型狼瘡腎炎。常用甲基強(qiáng)的松龍500～l000mg，加入5％葡萄糖250nll，緩慢靜點(diǎn)2～4h，連用3d。根據(jù)病情7～30d還可再?zèng)_。局部給藥：對(duì)個(gè)別關(guān)節(jié)腫痛的病人，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素有利于減輕關(guān)節(jié)炎的體征和癥狀。常用得寶松7mg／lml，同一關(guān)節(jié)1年內(nèi)關(guān)節(jié)腔注射不超過2～3次。糖皮質(zhì)激素類藥物減藥指征激素減量的指征病情已控制對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)出現(xiàn)機(jī)會(huì)菌感染不能控制等皮質(zhì)激素類糖藥物圍手術(shù)期如何使用一般手術(shù)維持原量大手術(shù)加量：對(duì)大手術(shù)反應(yīng)性的可的松生理分泌劑量為75/-150mg，術(shù)后24－48h回到基線水平

麻醉誘導(dǎo)期給100mg，隨后72h內(nèi)每6h給藥一次在原量基礎(chǔ)上手術(shù)前給25－50mg，隨后24－48h內(nèi)每隔8h追加25－50mg皮質(zhì)激素類糖藥物植物藥

(Plantdrugs)雷公藤雷公藤是我國首創(chuàng)的一種抗風(fēng)濕藥物，在我國治療RA已有20多年的歷史，因它具有抗炎止痛及免疫抑制雙重作用，故起效快，療效肯定，有效率達(dá)80％～90％

雷公藤有多種劑型，雷公藤多甙片應(yīng)用最多，一般劑量為20mg，每日3次，病情緩解后可用維持量10mg，每日3次植物藥白芍總甙白芍總甙(帕夫林)療效相對(duì)溫和，多與其他抗風(fēng)濕藥聯(lián)合應(yīng)用，取得較好療效

常用劑量為600mg，每日2～3次服。無明顯毒副作用，個(gè)別患者出現(xiàn)大便次數(shù)增多植物藥生物制劑

(Biologicagent)生物制劑RA的靶向治療引領(lǐng)人類

疾病生物治療的世紀(jì)潮流生物制劑傳統(tǒng)DMARDs治療不能阻止RA的病情進(jìn)展生物制劑治療1年：關(guān)節(jié)SHARP評(píng)分變化04益賽普

25mgMTX *P<0.05etanercept

vsMTX?P<0.05聯(lián)合vsMTX

?P<0.05聯(lián)合vsetanercept關(guān)節(jié)SHARP評(píng)分變化/年321-1MTXetanerceptetanercept＋MTX*??生物制劑生物制劑治療3年：關(guān)節(jié)骨侵蝕得到逆轉(zhuǎn)Ept:etanerceptEpt,25mg,每周2次TSS:TotalSharpScore*p<.05,etanerceptvsMTX?p<.05,combinationvsMTX?p<.05,combinationvsetanercept**?

???

?生物制劑SUSTAINEDHALTINGOFJOINTDAMAGEWITHCOMBINATIONETANERCEPTANDMETHOTREXATE:3-YEARRESULTSFROMTHETEMPOTRIAL

AnnRheumDis2006;65(SupplII):509

生物制劑的使用－死亡率下降已上市治療RA的生物制劑

TNFa阻滯劑依那西普（益賽普）(etanercept)人工合成的可溶性TNF-a受體融合蛋白英夫利昔單抗（infliximab)阿達(dá)木單抗（adalimumabIL-1R拮抗劑IL-RaIL—l受體拮抗蛋白IL-6單抗CTLA4-Ig融合蛋白抗CD20單抗等Rituximab抗B細(xì)胞治療抗CD20單抗

是目前最前衛(wèi)的生物治療CD20

……生物制劑為何早期使用生物制劑治療？損傷是早期RA的臨床表現(xiàn)之一早期治療－RA治療的“窗口期”生物制劑TNF在類風(fēng)關(guān)中致病機(jī)理血管翳/滑膜炎破骨細(xì)胞軟骨細(xì)胞滑膜細(xì)胞關(guān)節(jié)炎癥骨質(zhì)吸收軟骨退化骨侵蝕關(guān)節(jié)疼痛關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)腔狹窄損傷是早期RA的臨床表現(xiàn)之一生物制劑RA的檢查方法較治療的發(fā)展相對(duì)落后了！生物制劑RA損傷的檢查需要敏感的方法－MRRA損傷的檢查需要敏感的方法－超聲RA損傷的檢查需要敏感的方法－核素

早期治療：病情改善更理想(Adalimumab)輕中度患者和重度患者哪種療效好？輕中度患者療效好RA的后期損傷不單獨(dú)是免疫本身的因素治療已經(jīng)錯(cuò)過“窗口期”生物制劑輕中度RA患者療效明顯好于重癥患者輕中度RA患者療效明顯好于重癥患者TNF拮抗劑是否能抑制骨破壞？是！可抑制破骨細(xì)胞的活性，抑制骨破壞的進(jìn)程。生物制劑破骨細(xì)胞是導(dǎo)致骨侵蝕的關(guān)鍵之一TNF抑制劑抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨破壞ChristopherT.etal.J.Clin.Invest.111:821–831(2003).821－832ENT抑制破骨細(xì)胞產(chǎn)生﹡p<0.05每106外周血中破骨細(xì)胞數(shù)量未用OPG刺激OPGOPG＋ENT如何用藥劑量：足量！初始療程：三個(gè)月？聯(lián)合傳統(tǒng)的DMARDs？是！如何維持治療？？？？？？？？生物制劑聯(lián)合用藥

MTX：7.5–20mg/w可以更改傳統(tǒng)DMARDs的種類：LEF，HCQ，SASP可以聯(lián)合皮質(zhì)激素生物制劑無效怎么辦？一種生物制劑無效可換用其它生物制劑聯(lián)用二種以上的生物制劑，有風(fēng)險(xiǎn)！生物制劑聯(lián)合二種以上生物制劑治療？生物制劑聯(lián)合二種以上生物制劑治療－增加副作用產(chǎn)生抗生物制劑抗體，影響療效？根據(jù)抗體的種類，療效減弱不同生物制劑生物制劑一次給藥后，5％中和抗體降低療效一次給藥后，6％非中和抗體不影響療效中和抗體明顯降低療效1-2年，三次給藥后10％三種TNF拮抗劑抗體產(chǎn)生情況1.Infliximabpackageinsert;2.Etanerceptpackageinsert;3.Adalimumabpackageinsert.051015051015051015PatientsDevelopingAntibodies(%)Infliximab1Etanercept2Adalimumab3強(qiáng)直性脊柱炎生物制劑BaselineWeek12LambertRGW,etal.EULAR2006,Amsterdam.#OP0038左髖治療后(25mg/周,2次/周，3個(gè)月)左髖治療前（17歲，男性，病程半年）生物制劑強(qiáng)直性脊柱炎

BaselineWeek12LambertRGW,etal.EULAR2006,Amsterdam.#OP0038生物制劑ENT治療6周后MRI顯示炎癥損害明顯改善生物制劑

銀屑病生物制劑治療前生物制劑治療前治療后50mg,12周生物制劑生物制劑副作用較傳統(tǒng)DMARDs明顯輕，可控制生物制劑感染：結(jié)核增加結(jié)核的易感性或潛在結(jié)核活動(dòng)危險(xiǎn)潛在結(jié)核的臨床表現(xiàn)可能不典型在使用infliximab和adalimumab的患者中報(bào)告的結(jié)核病例多于etanercept使用TNFBA之前篩選可減少結(jié)核活動(dòng)危險(xiǎn)應(yīng)做皮試？拍X線胸片？生物制劑肺結(jié)核感染生物制劑其它感染：不肯定尚未證實(shí)高于DMARDs或糖皮質(zhì)激素其感染的發(fā)生率：0.05~0.06/(患者·年)，DMARDs：0.03~0.09/(患者·年)生物制劑總感染發(fā)生率無差異ARTHRITIS&RHEUMATISM，54（8）2006，2368–2376生物制劑惡性腫瘤：淋巴瘤淋巴瘤(尤其非霍奇金淋巴瘤)危險(xiǎn)增加2~5倍生物制劑肝炎不清楚：在慢性乙肝和丙肝患者中的長期安全性和療效TNFBA對(duì)病毒載量無影響，不增加不良事件發(fā)生率，癥狀和肝功能試驗(yàn)有改善生物制劑牛皮癬樣皮疹

生物制劑生物制劑皮膚血管炎(Etanercept,Infliximab)生物制劑皮膚血管炎

(Adalimumab)

生物制劑自身免疫病樣綜合征TNFBA治療后可見類似藥物誘發(fā)的狼瘡樣綜合征如有狼瘡樣綜合征表現(xiàn)，應(yīng)停用，癥狀可消失沒有證據(jù)提示：原有抗核抗體、抗心脂抗體和/或抗雙鏈DNA抗體陽性的RA患者發(fā)生藥物誘發(fā)狼瘡的危險(xiǎn)明顯增加Infliximab增加自身抗體陽性率（如抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體）生物制劑TNF單抗（infliximab）：可以增加RA病人中新的皮損發(fā)生或原有皮損惡化Etanercept與此副作用無關(guān)盤狀紅斑狼瘡(Infliximab)生物制劑妊娠185名妊娠婦女：與正常人群無差別沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)提示：婦女妊娠可使用生物制劑特點(diǎn)他們?cè)陔y治性RA、AS治療中取得令人鼓舞的療效治療RA和AS療效肯定，耐受性好生物制劑生物制劑的劑量和用法Nfliximab3～5mg／kg，靜點(diǎn)，每間隔4周重復(fù)1次，通常使用3～6次為1個(gè)療程Etanercept25mg每周皮下注射2次，3～6個(gè)月為1個(gè)療程Rituximab750～l000mg，2周給藥1次生物制劑最大的副作用是感染，應(yīng)給予重視。

生物制劑非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(NSAID)具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛等功能這類藥物種類繁多，而且新品種在不斷增加

臨床常用的非甾體抗炎止痛藥NSAID的作用機(jī)制花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素X炎癥、疼痛維護(hù)腎及血小板功能保護(hù)胃、十二指腸粘膜抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性{胃腸道不耐受:發(fā)生率高達(dá)50％1鏡下潰瘍:發(fā)生率15-25%2潰瘍并發(fā)癥:每年1-2%1,3

伴有癥狀的潰瘍/潰瘍并發(fā)癥:每年2–4%4,51.SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:113.Silverstein,etal.AnnInternMed1995;123:241-94.FDADrugBull1989;19:35.SmalleyWE,etal.AmJEpidemiol1995;141:539-45NSAIDs導(dǎo)致胃腸道損傷的數(shù)字有癥狀的潰瘍，年發(fā)生率為2-4%潰瘍并發(fā)癥，年發(fā)生率為1-2%NSAIDs的胃腸損傷仍然是主要問題SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-16Geis,etal.JRheumatol1996;18:11SimonLS,LanzaFL,LipskyPE,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602

一早——更早期發(fā)生：服用萘普生僅1周，即有19％的患者出現(xiàn)鏡下胃潰瘍3

二高——發(fā)生率高：

胃腸道不耐受:發(fā)生率高達(dá)50％鏡下潰瘍:發(fā)生率15-25%三危害——不了解、癥狀隱匿、后果嚴(yán)重危害一：服用NSAIDs一周以上的患者中，約75％的人不知道/不關(guān)心與NSAIDs有關(guān)的消化道并發(fā)癥危害二：更值得注意的是：消化道并發(fā)癥癥狀隱匿，但后果嚴(yán)重81％NSAIDs引起的嚴(yán)重消化道并發(fā)癥沒有預(yù)兆，如搶救不及時(shí)，可能導(dǎo)致死亡危害三：NSAIDs消化道并發(fā)癥的死亡人數(shù)＝HIV死亡人數(shù)解決消化道副作用的對(duì)策劑型上的改造給藥方式的改變應(yīng)用前體藥，如洛索洛芬鈉NSAID存在的問題花生四烯酸COX-1(基礎(chǔ)性)COX-2(誘導(dǎo)性)胃腸道腎血小板(--)NSAIDs非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素傳統(tǒng)的NSAIDs同時(shí)抑制Cox-1/Cox-2發(fā)炎部位

巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAID存在的問題臨床上如何理解COX-2特異性抑制劑？

療效與傳統(tǒng)的

NSAIDs相當(dāng)減少因抑制COX-1引起的胃粘膜副作用減少COX-1介導(dǎo)的血小板功能的抑制作用(出血時(shí)間,血小板聚集)Lipsky,etal.JRheumatol.1998;25:2298–2303.COX-2理論COX-2抑制劑的代表藥物西樂葆萬絡(luò)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)Cox-2消化道安全性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDs

關(guān)節(jié)炎隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析0.35(0.