干眼癥診療新進展

干眼癥診療新進展弋磯山醫(yī)院眼科教研室

內(nèi)容關(guān)于干眼的定義及診斷的新觀點國內(nèi)外的常用藥物治療淚膜：是覆蓋于眼球錢表面的一層液體，為言表的重要組成部分，分眼球前淚膜（結(jié)膜表面）和角膜前淚膜（角膜表面）。淚膜分為三層：（自內(nèi)向外）黏液層：由結(jié)膜杯狀細(xì)胞分泌，黏液層厚度為0.02～0.05毫微米；水樣層：由淚腺和副淚腺分泌，淚膜的主體，在角膜前平均厚度為6～10毫微米，占淚膜厚度的98%，作用：保持角膜、結(jié)膜的濕潤；脂質(zhì)層：由瞼板腺體分泌，厚度在0.05～0.5毫微米之間；防止水樣的淚液直接與空氣接觸而減少蒸發(fā)。

干眼的新定義（2006年修改）干眼是由于各種原因引起的淚液以及角結(jié)膜上皮損傷的慢性疾患，伴有眼部不適、視功能異常。舊定義淚液的質(zhì)或量的異常而引起的角結(jié)膜上皮損傷。干眼的定義

淚液質(zhì)淚液量淚膜不穩(wěn)定和/或眼表面的異常淚液動力學(xué)+伴有眼部不適癥狀的一類疾病

干眼導(dǎo)致過去的觀點

（淚液的質(zhì)或量異常）

過去的觀點眼表淚膜不穩(wěn)定角結(jié)膜上皮損傷

淚液分泌低下紫外線精神因素藥物毒性口服藥外傷糖尿病瞼板腺炎結(jié)膜松弛戴隱型眼鏡手術(shù)眼瞼閉合困難睫毛亂生炎癥老齡現(xiàn)在的觀點眼表淚膜不穩(wěn)定角結(jié)膜上皮損傷淚液質(zhì)或量異常惡性循環(huán)過敏干眼的基本分類干眼癥（DryEye）病因不明確以眼不適癥狀為主，影響生活質(zhì)量、工作和學(xué)習(xí)體征缺乏特征性預(yù)后不嚴(yán)重干眼綜合癥（SevereDryEyeSyndrome)因全身或局部明確的原發(fā)疾病破壞分泌淚液的組織，淚膜部分或完全缺如，角膜緣功能部分或完全缺失，角膜上皮結(jié)膜化、新生血管化代表性疾?。篠j?gen綜合征，Stevens-Johnson綜合征，眼類天皰瘡病，嚴(yán)重的眼熱化學(xué)燒傷預(yù)后很差新診斷標(biāo)準(zhǔn)

病人的自覺癥狀淚液質(zhì)以及量的異常1)Schirmer’sⅠtest〈5mm2)淚膜破裂時間（BUT）〈5秒以下二者中有一項異常即為陽性角結(jié)膜上皮損傷1)熒光染色3點以上（9點為滿點）2)虎紅染色3點以上（9點為滿點）3)綠絲胺氯3點以上（9點為滿點）

2006年日本眼科學(xué)會修改版按新診斷標(biāo)準(zhǔn)判定自覺癥狀ooxo淚液異常ooox角結(jié)膜上皮oXoo診斷確定懷疑懷疑懷疑新診斷標(biāo)準(zhǔn)對門診診斷的影響干眼臨床檢查：與舊診斷標(biāo)準(zhǔn)無區(qū)別患者自覺癥狀：由于更重視問診項目，發(fā)現(xiàn)患者中主訴干眼不適癥狀的人遠遠多于主訴環(huán)境因素和視力降低的人。

提示：患者的主訴對診斷的重要性。

病史工作環(huán)境及性質(zhì)：空調(diào)開放、空氣不流通、電腦藥物：抗青光眼藥及抗病毒眼液、全身藥物、濫用眼藥損害角膜緣干細(xì)胞或基質(zhì)的手術(shù)及治療：化學(xué)傷、熱燒傷、眼類天皰瘡、角膜緣多次手術(shù)或冷凝其他因素：長期配戴接觸鏡、眼部過敏癥、既往嚴(yán)重的微生物感染、頭部放療、顱腦手術(shù)、慢性角膜緣炎、糖尿病等癥狀常見癥狀：眼疲勞、干澀感、異物感、燒灼感、眼脹感、眼痛感、畏光、眼紅誘發(fā)或加重因素：夜間，煙塵重，看書時癥狀是持續(xù)還是間斷性癥狀是診斷干眼的主要指標(biāo)體征裂隙燈檢查：淚河高度，眼表改變臨床檢查：Schirmer系列試驗、BUT活體染色（FL、RB、麗絲胺綠）淚膜鏡或干眼儀檢查輔助檢查及實驗室檢查

角結(jié)膜上皮損傷程度

耳側(cè)結(jié)膜角膜顳側(cè)結(jié)膜0–9分0–9分0–9分角膜熒光素染色評分標(biāo)準(zhǔn)：角膜被分為4個部分，每一部分0-3級

OD

OS干眼診斷時的注意點重視病人的自覺癥狀干眼可以引起視功能的異常干眼病人以結(jié)膜損傷為主注意觀察結(jié)膜干眼癥患者的上皮損傷結(jié)膜>角膜有特征性的臨床表現(xiàn)聚集的結(jié)膜、角膜上皮點狀染色角膜的染色多集結(jié)于下方結(jié)膜病變重于角膜病變角膜絲狀分泌物結(jié)膜上皮的損傷治愈速度比角膜慢！裂隙燈檢查a.淚河高度（不小于0.3mm）b.角膜改變：角膜上皮的改變c.角膜表面及下穹隆部的碎屑d.瞼球粘連e.結(jié)膜：充血、乳頭增生眼瞼檢查－MGD瞼緣充血、不規(guī)整、增厚、變鈍、外翻腺口為黃色粘稠分泌物阻塞，模糊不清壓迫腺體或無脂質(zhì)分泌物排出，或者排出過量的形態(tài)異常的脂質(zhì)污濁黃色、泡沫樣、顆粒狀或牙膏狀MGDBlepharitis:lidcongestion

結(jié)膜堆積－動力學(xué)異常

年輕人的干眼癥

蒸發(fā)過快性干眼癥（VDT、CL、LASIK）

老年人的干眼癥

分泌減少性干眼癥（女性較多見）蒸發(fā)過快性干眼癥（MGD）BUT縮短彌漫性SPK合并角膜黏液斑（干燥粘稠黏蛋白和變性上皮混合物）輔助檢查及實驗室檢查淚液清除率(TCR)----有無淚液清除延遲

采用熒光光度測定法(FCT)或ST試驗檢測TCR淚液功能指數(shù)：SIt/TCR(KCS<96,SS<34)淚液滲透壓：312mOsm/L淚液乳鐵蛋白：反映淚液分泌功能正常值：1.46±0.32mg/ml，干眼：<1.04(<69歲)，<0.85(>70歲)

淚液蕨樣變（羊齒狀物）試驗（TFT）：反映淚液電解質(zhì)和糖蛋白含量的比例結(jié)膜印跡細(xì)胞學(xué)：了解眼表上皮細(xì)胞表型角膜地形圖檢查：了解角膜表面規(guī)則性

血清學(xué)檢查：了解自身抗體的存在（SS）SS：抗ANA、抗DNA、抗ENA(SS-A、SS-B、RNP、FR)抗體、類風(fēng)濕因子陽性診斷順序癥狀病史淚河高度或Schirmer試驗BUTFL、RB乳鐵蛋白檢測角膜地形圖檢查、淚膜鏡干眼癥診斷實驗標(biāo)準(zhǔn)Schirmer試驗≤15mm（與年齡相關(guān)）0-40歲12mm40-60歲10mm60歲以上8mmBUT≤10’（與年齡相關(guān)）0-40歲10’40-60歲8’60歲以上6’FL染色0-3×4≥2Rb染色0-3×4≥2淚河≤0.3mm乳鐵蛋白檢測正常值：1.46±0.32mg/ml，

干眼：<1.04(<69歲)，<0.85(>70歲)

干眼的建議分類脂質(zhì)異常性干眼水液異常性干眼粘蛋白異常性干眼淚液動力學(xué)異常性干眼混合性干眼（兩種或兩種以上干眼同時存在）

治療方法１藥物人工淚液抗生素激素免疫抑制劑促進淚液分泌藥物性激素２淚點封閉３手術(shù)４其他減小眼表炎癥–眼表上皮正常生長改善神經(jīng)反饋減小淚腺炎癥–改善淚腺功能恢復(fù)正常淚膜治療的目標(biāo)干眼癥的治療根據(jù)不同病因選擇適宜治療方法:一、淚液缺乏性干眼癥(ATD)的治療二、蒸發(fā)過強型干眼(LTD)的治療三、淚液動力學(xué)異常所致干眼的治療四、粘蛋白層異常所致干眼的治療五、混合型干眼的治療淚液缺乏性干眼的治療（治療方法）1淚液成分的替代治療1）人工淚液的應(yīng)用2）自家血清3）手術(shù)治療：頜下腺移植2保存淚液:濕房鏡淚小點栓子及淚小點封閉3增加淚液分泌:匹羅卡品、雄激素、短波透熱法等4抗炎：激素，免疫抑制劑5與Sjogren’s綜合征相關(guān)疾病的內(nèi)科治療淚液缺乏性干眼的治療（選擇步驟）1.首選人工淚液，如每天需要應(yīng)用人工淚液2次以上者則首選淚小管栓子治療2.如眼表炎癥明顯者，加用低濃度激素、CsA、FK506，但需注意引起的副作用3.以上治療無效，可用促進淚液分泌藥物4.以上治療仍無效，可采用自家血清及戴角膜接觸鏡5.十分嚴(yán)重干眼并可能導(dǎo)致盲目，可用手術(shù)（如頜下腺移植）蒸發(fā)過強型干眼的治療（1）瞼板腺的炎癥1.眼瞼清潔：熱敷、按摩和擦洗2.局部應(yīng)用抗生素眼液及激素眼液3.癥狀明顯者加用人工淚液

蒸發(fā)過強型干眼的治療（2）瞼板腺分泌不足（障礙）或蒸發(fā)過強1.首選脂質(zhì)替代治療（目前我國尚無此類治療藥物）2.局部人工淚液治療，如每天需要應(yīng)用人工淚液2次以上者則首選淚小管栓子治療3.如眼表炎癥明顯者，加用低濃度激素、CsA、FK506，但需注意引起的副作用4.如無效，可考慮性激素的應(yīng)用淚液動力學(xué)異常所致干眼的治療1.聯(lián)合人工淚液及甾體類激素眼藥或抗組胺眼藥，人工淚液主要是清洗眼表的毒性產(chǎn)物2.如無效，則進行手術(shù)治療：切除多余球結(jié)膜（結(jié)膜松弛綜合癥）粘蛋白層異常所致干眼的治療輕癥者1.首選無防腐劑的人工淚液或淚小管栓子植入2.有眼表炎癥（結(jié)膜充血），加用低濃度激素、CsA、FK506，但需注意引起的副作用3.可應(yīng)用羊膜滴眼液嚴(yán)重者1.首選手術(shù)治療：羊膜及角膜緣移植（自體）2.手術(shù)后應(yīng)選用無防腐劑的滴眼液混合型干眼的治療

按病情輕重

輕度：人工淚液，需要2次/天以上者應(yīng)選用淚小管栓子植入中度：首選淚小管栓塞（暫時，永久），根據(jù)癥狀再加用人工淚液，有炎癥時加用激素重度：先行淚小管栓子植入，加用無防腐劑或防腐劑毒性較少的人工淚液，有炎癥時加用激素及免疫抑制劑（0.01或0.05%CsA、FK506），無效者可手術(shù)治療

透明質(zhì)酸鈉的藥理特點●在組織中廣泛分布于結(jié)締組織細(xì)胞外基質(zhì)中（如眼玻璃體/臍帶/皮膚/關(guān)節(jié)滑液等）●生物相容性良好無種屬差異●生理功能：保水和潤滑作用促進細(xì)胞移動和增殖，促進創(chuàng)傷愈合

●理化性質(zhì)特點：假塑性--非牛頓流體特性缺損部FN治愈上皮損傷接著伸展增殖分化透明質(zhì)酸FNEGF透明質(zhì)酸EGF維生素A細(xì)胞移動方向參與修復(fù)的因子角膜上皮修復(fù)階段角膜上皮損傷愈合過程

玻璃酸鈉和纖維連接蛋白在角膜上皮

接著和伸展過程中存在協(xié)同作用

Cornealblocks-cultureCornea,18(6):686-692,1999最接近人角膜上皮受傷時創(chuàng)面周圍組織中的FN濃度最接近愛麗0.1在人角膜上皮受傷的作用效果最接近愛麗0.3在人角膜上皮受傷的作用效果HA?FN

相加作用(細(xì)胞伸展?粘著）主要闡述：HA有效延長BUT,穩(wěn)定淚膜的作用研究目的：這項研究主要是評估局部應(yīng)用透明質(zhì)酸后其在房水中的流動性及其本身的動力學(xué)特點研究方法：熒光素鹽水溶液為對照品試驗采用兩種不同的熒光染料：①溶解于0.1%HA中的熒光素溶液②溶于鹽水的0.1%HA與熒光素結(jié)合（F-HA）液。各溶液取20ul用于10名健康志愿者點眼。在角膜中央測試熒光素在角膜表面淚膜中的強度，每分鐘測一次，共測10分鐘。熒光素輻射強度與時間關(guān)系的曲線以半對數(shù)及平均值表示。（用熒光光度計測量透明質(zhì)酸點眼后在角膜表面的停留時間）HA分子本身的生化特性可以使其黏附在眼表，長時間滯留，從而使HA能夠增強淚膜穩(wěn)定性長達數(shù)小時從本試驗獲得了特征性的結(jié)果，在試驗者中，F(xiàn)-HA組、溶于HA的熒光素組、鹽水組的熒光素輻射強度分別是7.6%/min，19.4%/min和28.1%/min。顯示F-HA的流出率最低。證實了透明質(zhì)酸在眼表可以滯留很長時間。

3種溶液的代謝率比較（0.1%HA與熒光素結(jié)合的溶液（F-HA）、溶解于0.1%HA中的熒光素溶液、熒光素鹽水）鹽水、0.1%HA和0.1%F-HA的代謝率分別是31.0%/min、21.7%/min和8.1%/min。和另外兩種溶液相比，F(xiàn)-HA的代謝率顯示顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（比HA為P=0.00012,比鹽水為P=0.00000022）。代謝明顯較其他兩組低。

HA分子本身的生化特性可以使其黏附在眼表，長時間的滯留可有效延長BUT,起到穩(wěn)定淚膜的作用。

常見的和干眼相關(guān)的疾病

以及相關(guān)治療

淚液分泌低下紫外線精神因素藥物毒性口服藥外傷糖尿病瞼板腺炎結(jié)膜松弛戴隱型眼鏡手術(shù)眼瞼閉合困難睫毛亂生炎癥老齡與干眼相關(guān)的疾病和因素眼表淚膜不穩(wěn)定角結(jié)膜上皮損傷淚液質(zhì)或量異常惡性循環(huán)過敏干眼糖尿病性角膜病變相關(guān)性干眼1型DM患者中有57％患有干眼，2型為70％瞬目次數(shù)減少，淚液分泌降低角膜上皮細(xì)胞增生減少、局部細(xì)胞變性容易引起藥物毒性上皮損害上皮基底膜異常：肥厚、斷裂，連接減弱上皮下神經(jīng)密度降低，角膜知覺減退上皮下糖化最終產(chǎn)物（糖原粒）沉著

2型糖尿病與干眼癥的相關(guān)性研究

糖尿病（Diabetesmellitus,簡稱DM）可以引起多種眼部并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、屈光改變和新生血管性青光眼等。DM眼表改變可以表現(xiàn)為干眼癥、角膜上皮損傷、角膜知覺減退等。嚴(yán)重的淚膜不穩(wěn)定，如干眼可導(dǎo)致角膜結(jié)膜上皮角化和鱗狀上皮化生。眼表上皮的病變也會引起淚膜的異常。

基底膜異常（糖化最終產(chǎn)物沈著）神經(jīng)麻痹性角膜病變（三叉神經(jīng)）糖尿病性角膜病變（PEESPKPED）醛糖還元酶↑細(xì)胞功能異常干眼神經(jīng)病變淚腺功能↓

糖尿病高血壓DM患者眼表的淚膜改變

DM淚膜質(zhì)與量的改變schirmertest↓、BUT↓，角膜熒光素染色↑結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)↓瞬目減少?淚膜蒸發(fā)過快原因：角膜神經(jīng)營養(yǎng)障礙、DM控制不佳、DM性視網(wǎng)膜病變等眼表面干燥感覺減退，降低對淚腺的刺激，影響淚液分泌提示：動物試驗發(fā)現(xiàn)，DM可誘發(fā)小鼠淚腺的重量和淚膜的容量降低。

杯細(xì)胞減少→粘蛋白生成↓→淚膜改變

DM患者角膜上皮改變

DM角膜上皮改變淚膜不穩(wěn)定原因：與視網(wǎng)膜病變的程度、血糖控制不佳有關(guān)反復(fù)的上皮糜爛、上皮再生遲緩、持續(xù)性上皮缺損、淺點狀角膜炎、淺層角膜潰瘍角膜上皮超微結(jié)構(gòu)改變，細(xì)胞增生減少，細(xì)胞變性，上皮與基底細(xì)胞連接減弱，角膜厚度不規(guī)則。DM患者角膜神經(jīng)改變

DM角膜神經(jīng)敏感度改變角膜知覺減退瞬目減少?淚膜蒸發(fā)過快原因：角膜神經(jīng)知覺減退與視網(wǎng)膜病變,外周神經(jīng)病變和血糖控制不佳有關(guān)眼表面干燥感覺減退，降低對淚腺的刺激，影響淚液分泌提示：DM病人的一個重要的臨床表現(xiàn)是多發(fā)性神經(jīng)病變。DM干眼癥狀與眼表損傷的治療原則延長BUT，穩(wěn)定淚膜。修復(fù)角膜上皮，恢復(fù)角膜上皮的神經(jīng)營養(yǎng)。注意控制糖尿病人的全身情況?？刂铺悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病變的程度。

DM干眼癥狀與眼表損傷的治療延長BUT，穩(wěn)定淚膜人工淚液（愛麗0.1）修復(fù)角膜上皮人工淚液（愛麗0.1）

嚴(yán)重時愛麗0.3注意控制血糖水平，從而恢復(fù)角膜上皮的神經(jīng)營養(yǎng)。積極治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變。

68歲、男、糖尿病合并右眼SPK，局部應(yīng)用抗病毒藥點眼達7個月之久。角膜中央持續(xù)性上皮缺損，基質(zhì)混濁、后彈力膜皺褶停用抗病毒藥點眼，改用玻璃酸鈉滴眼液＋自家血清點眼治療，2周后上皮缺損修復(fù)，上皮下殘留少量混濁

兒童過敏性結(jié)膜炎和干眼特征：具有過敏性結(jié)膜炎的特征，伴有干眼的癥狀。常為雙眼，4-6%患兒影響視力。原因：嗜酸性細(xì)胞的活化、炎癥因子釋放、杯細(xì)胞受損丟失、黏液層缺乏導(dǎo)致干眼。兒童過敏性結(jié)膜炎流行病學(xué)：美國占兒童總?cè)丝诘?.7%。中國無大樣本統(tǒng)計。常于青春前期起病，持續(xù)5-10年。男女比例2：1過敏性眼表病相關(guān)性干眼的發(fā)病機制嗜酸性粒細(xì)胞活化角膜上皮細(xì)胞黏液層缺乏炎性因子釋放杯狀細(xì)胞受損淚膜穩(wěn)定性↓

干眼無足夠淚液沖刷過敏原及炎性因子干眼加重干眼干眼眼表損害刺激三叉神經(jīng)神經(jīng)肽分泌旺盛容易引起眼表過敏反應(yīng)過敏性結(jié)膜炎和干眼的臨床自覺癥狀：瞬目次數(shù)增加、眼癢、眼紅、畏光、眼睛不適。臨床檢查所見：SchirmerⅠ和Ⅱ均減少、BUT明顯縮短、熒光素染色陽性、伴有明顯的角膜上皮受損、淚液鏡檢查大于3級（3級以上可診斷干眼）。

過敏性眼表病相關(guān)干眼表現(xiàn)成人干眼發(fā)病率高達62.5％～83.3％

淚膜鏡4級兒童過敏性結(jié)膜炎引起干眼時的治療以治療過敏為主包括去除過敏源、使用抗過敏藥物、使用激素、或免疫抑制劑。同時治療干眼使用人工淚液（嚴(yán)重時使用不含防腐劑的人工淚液）

使用暫時性淚小點栓藥物治療以治療過敏為主使用抗過敏藥物（研立雙）使用激素類（

0.02%氟美童或0.1%氟美童）同時治療干眼使用人工淚液，愛麗0.1（嚴(yán)重時使用不含防腐劑的愛麗0.3）

使用暫時性淚小點栓藥物毒性角膜癥的原因和特征非激素類抗炎藥物、抗青光眼藥、抗病毒等滴眼劑均可引起角膜上皮細(xì)胞的脫落亢進，抑制細(xì)胞的分裂。由于防腐劑引起的（BAC）比較多見。整個角膜均可見到淺層上皮點狀染色。

角膜上皮損傷延遲不愈的機制

脂層損傷水層不穩(wěn)定藥物毒性上皮細(xì)胞損傷角膜上皮

水層惡性循環(huán)相互影響

藥物毒性相關(guān)性干眼的眼表損傷表層上皮損害基底細(xì)胞分裂增殖↓全層上皮損害缺滴眼液引起的角膜上皮病變

細(xì)胞毒性

藥物毒性角膜上皮病變

變態(tài)反應(yīng)

接觸性眼臉結(jié)膜炎假性眼類天瘡皰

藥物本身

β受體阻滯劑，抗病毒藥

抗真菌、非甾體消炎藥

防腐劑

氯芐烷銨、氯丁醇、洗必泰藥物毒性角膜癥的臨床表現(xiàn)藥物毒性角膜癥的治療原則原則上停止一切用藥盡量在停藥時不用任何人工淚液。不能停止的藥物（如青光眼藥）盡量減少使用次數(shù)換成對上皮損傷小的藥，試用一些不含防腐劑的藥，或改用內(nèi)服藥。使用不含防腐劑的人工淚液。使用不含防腐劑的非甾體類、激素類藥物?；蚩诜娔崴升垼?-2片），阿托品點眼。使用治療用軟型隱形眼鏡。一定要對患者說明：需長期治療，最后才能恢復(fù)視力。

治療藥物毒性引起的上皮損傷處方提案

藥物毒性

藥物毒性干眼癥

干眼癥清洗清洗繼續(xù)治療處方：愛麗0.1或不含防腐劑的人工淚液適當(dāng)選用低濃度的激素藥物

完善的治療急性結(jié)膜炎（病