第十一章 激素類藥物課件

第十一章激素第十一章激素類藥物基本要求

掌握:米索前列醇的結構與藥理作用；甾體激素的結構特征、各代表藥物的結構、構效關系、結構修飾；熟悉：前列腺素的結構與命名；腎上腺素皮質(zhì)激素的分類、代表藥物、結構改造。了解：肽類激素；其它甾體激素。第十一章激素類藥物激素：指由內(nèi)分泌腺上皮細胞直接分泌進入血液或淋巴液的化學信使物質(zhì)，被血流帶到特定部位—靶器官發(fā)揮作用。是維持機體正常生命的催化劑起作用中不消耗，自身通過酶代謝失活?；靖拍畹谑徽录に仡愃幬锾烊患に厝梭w內(nèi)源性活性物質(zhì)，由神經(jīng)-內(nèi)分泌雙重調(diào)節(jié)。下丘腦分泌促激素釋放激素，使靶器官分泌真正起作用的激素。這一分泌作用經(jīng)長短兩種反饋機制進行調(diào)節(jié)。第十一章激素類藥物內(nèi)分泌激素的產(chǎn)生及雙重調(diào)節(jié)第十一章激素類藥物激素藥物：主要用于內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病，作用于特定的激素受體，起激素樣作用。抗激素：可以和激素受體結合，但不發(fā)生激素效應的藥物；

--臨床用于治療內(nèi)源性激素作用過強的疾病。第十一章激素類藥物激素的分類前列腺素肽類激素※甾體激素腎上腺皮質(zhì)激素性激素雌激素雄激素孕激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素第十一章激素類藥物第一節(jié)前列腺素前列腺素為五元脂環(huán)帶有兩個側鏈（上7和下8），共有20個碳的不飽合酸。一、概述：（一）結構與命名：第十一章激素類藥物根據(jù)取代基的不同，分為A、B…F（I）等類型，用PGA，PGB…PGF（PGI）表示。分子中雙鍵個數(shù)、9位的立體情況則標在最后一個字母的右下角。第十一章激素類藥物PGAPGBPGCPGDPGEPGFα

PGFβ89101112第十一章激素類藥物結構與命名PGE1第十一章激素類藥物PGE2PGF2α第十一章激素類藥物（二）前列腺素的發(fā)展30年代中期發(fā)現(xiàn)前列腺素（人精液中）；50年代分離出純品、確定化學結構，并由生物合成法制備；1964年用全合成法制備；已發(fā)現(xiàn)的天然前列腺素都能全合成；還合成了許多更好的前列腺素類似物。第十一章激素類藥物（三）前列腺素的用途作用于消化系統(tǒng)：PGE具有保護胃粘膜細胞的作用，可輕度抑制胃酸分泌—消化性潰瘍；PGE代謝快，不良反應多；PGE衍生物：如米索前列醇克服了以上缺點，可口服。

第十一章激素類藥物作用于女性生理系統(tǒng)：具有擴宮頸和收縮子宮的作用，用于終止妊娠、抗早孕和擴宮頸。

--卡前列素（甲酯）—抗早孕，擴宮頸，中期引產(chǎn)；

--米索前列醇+米非司酮—抗早孕。第十一章激素類藥物作用于血液系統(tǒng)：抑制血小板聚集，具有較強的抗血栓作用。并可直接作用于血管平滑肌而擴張血管，改善外周血液循環(huán)；

--前列地爾：擴血管，抗血栓。第十一章激素類藥物前列腺素的生物合成PGH2環(huán)氧化酶花生四烯酸TXA2TXB2PGI2PGF1α第十一章激素類藥物（四）PG發(fā)現(xiàn)的意義PG與導致炎癥有關，血栓素A2是促使血小板凝聚的物質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)解釋了非甾體抗炎藥的作用機制，同時發(fā)現(xiàn)了阿司匹林的預防血栓的作用。第十一章激素類藥物二、代表藥物米索前列醇化學名：（±）-11α，16-二羥基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯111613（一）結構與命名第十一章激素類藥物藥用為消旋體11R，16S11R，16R第十一章激素類藥物（二）用途抑制胃酸分泌，保護胃粘膜，用于消化道潰瘍；用于妊娠早期流產(chǎn)。第十一章激素類藥物（三）PGE1代謝途徑β氧化還原15位-氧化由尿中排出米索前列醇:羥基位移，引入甲基－作用時間長，可口服．ω氧化第十一章激素類藥物室溫不穩(wěn)定，8位差向異構酸堿條件下，11α-羥基脫水生成PGA、PGB（四）米索前列醇降解途徑第十一章激素類藥物（五）常見前列腺素藥物前列地爾（PGE1）地諾前列酮（PGE2）擴血管、抑制血栓生成--心絞痛、心梗、腦梗收縮子宮平滑肌--流產(chǎn)第十一章激素類藥物卡前列素（PGF2α）拉坦前列素用于治療青光眼收縮子宮：抗早孕、擴宮頸、中期引產(chǎn)第十一章激素類藥物第二節(jié)肽類激素肽類激素是氨基酸（幾個到幾百個）通過肽鍵聯(lián)接成而的。按分子量大小可分為多肽類激素蛋白質(zhì)激素（大于5000）一、概述第十一章激素類藥物制備方法臟器提?。悍肿恿看蟮模蝗铣桑?0-30個氨基酸組成的；基因工程：天然來源少、合成困難的；第十一章激素類藥物一級結構的書寫從左到右（N--C）氨基酸用英文縮寫。第十一章激素類藥物性質(zhì)酸堿性：-NH2、-COOH；與金屬離子絡合：-SH、酚-OH；紫外吸收：芳（雜）環(huán)；旋光性：天然為L構型；口服難吸收，酶失活。第十一章激素類藥物（一）胰島素胰島素前體為胰島素原，活性很低，斷裂成胰島素和羰基肽而發(fā)揮作用。人胰島素由A和B兩條鏈共由16種51個氨基酸組成。二、代表藥物第十一章激素類藥物臨床應用的是豬胰島素，僅在B鏈羰基末端有一個氨基酸的差別。經(jīng)過提純，可以顯著減少它帶來的免疫反應。第十一章激素類藥物發(fā)展概況1921年從牛胰腺中被提取并用于治療糖尿病。1955年確定一級結構；1965年我國最早進行全合成。第十一章激素類藥物提高純度，降低免疫反應；從動物胰島素發(fā)展到生物合成人胰島素（基因工程，2000版藥典已收載）；生物合成改良的胰島素類似物的成功；由單一的短效制劑發(fā)展到中、長效以及混合系列制劑；給藥方法和工具的改進。近年來的新進展第十一章激素類藥物給藥途徑吸入胰島素胰島素泵胰島素注射劑胰島素植入劑第十一章激素類藥物（二）降鈣素降鈣素由14種32個氨基酸組成。不同種屬的降鈣素具有相同的氨基酸個數(shù)，僅種類有所不同。目前臨床上常用的是鮭魚降鈣素和人降鈣素。主要應用：高血鈣癥和骨質(zhì)疏松癥。第十一章激素類藥物第三節(jié)甾體激素甾第十一章激素類藥物甾體激素是維持生命，調(diào)節(jié)機體物質(zhì)代謝、細胞發(fā)育分化、促進性器官發(fā)育、維持生殖的重要的活性物質(zhì)。概述第十一章激素類藥物甾體激素藥物能用于治療多種疾病（計劃生育及免疫抑制）。體內(nèi)甾體激素水平低下或缺乏時，會出現(xiàn)一系列癥狀，影響生活質(zhì)量，喪失生殖力，嚴重的甚至危及生命。甾體激素的意義第十一章激素類藥物一、分類按藥理作用分為：

性激素和腎上腺皮質(zhì)激素；按化學結構分為：

雌甾烷類、雄甾烷類及孕甾烷類。第十一章激素類藥物基本結構第十一章激素類藥物第十一章激素類藥物二、發(fā)展概況

30年代，分離出天然甾體激素：雌酚酮（1932年）雌二醇（1932年）睪丸酮（1935年）皮質(zhì)酮（1939年）獲得結晶，闡明了化學結構，在實驗室全合成成功，建立了甾體激素化學和藥物學。

第十一章激素類藥物布特南特--性激素研究的先驅1929年從孕婦尿中分離出雌酮并確定結構。之后研究雌三醇與雌酮間的關系；制備孕甾酮純品；1939年由膽甾醇合成；1934年，從男性尿中分離出雄甾酮；1935年將雄甾酮的衍生物轉變成睪丸甾酮。第十一章激素類藥物第十一章激素類藥物40年代發(fā)明了半合成（薯芋皂苷）的方法，使甾體激素藥物的普遍應用。1949年發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及可的松能有效地治療類風濕性關節(jié)炎。1950年，肯德爾、亨奇（美國）、賴希施泰因（瑞士）因發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結構和生物效應而獲得1950年的諾貝爾生理醫(yī)學獎。第十一章激素類藥物第十一章激素類藥物甾體激素的使用擴大到更廣泛的領域：皮膚病過敏性哮喘等變態(tài)反應疾病在器官移植等方面的應用化學合成及構效關系的研究：數(shù)十年內(nèi)得到了許多皮質(zhì)激素新藥。第十一章激素類藥物稍后，微生物轉化法（半合成法）趨于完善。50、60年代發(fā)明了甾體避孕藥；促使甾體化學、孕激素化學的研究不斷深入。使用人數(shù)上億，工業(yè)生產(chǎn)水平達到新的高度。1966年美國科學家哈金斯因發(fā)現(xiàn)前列腺癌的激素治療而獲得諾貝爾獎。第十一章激素類藥物第十一章激素類藥物70年代，甾體激素全合成已實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。提示了激素的作用機制。80年代以后，發(fā)展和研究趨于緩慢；在此期間的重大發(fā)現(xiàn)是孕激素受體拮抗劑，如米非司酮（抗早孕），用于計劃生育及腫瘤疾病的治療。第十一章激素類藥物第十一章激素類藥物三、立體化學環(huán)中有6個手性碳，理論上有26種稠合方式，實際上只有兩種。第十一章激素類藥物5α-系和5β-系

根據(jù)5-位取代基的構型，分為5α-系和5β-系；環(huán)的立體化學顯著地影響藥物活性，幾乎所有的天然甾類都屬5α-系；如4／5位或5／6位有雙鍵，A／B環(huán)稠合不存在順式或反式問題。第十一章激素類藥物5α-系：反式-反型-反式-反型-反式的主鏈。5α-系：A/B、B/C、C/D環(huán)反式稠合；A/C、B/D環(huán)的空間取向反型。第十一章激素類藥物5β-系：順式-反型-反式-反型-反式的主鏈。5β-系：A／B環(huán)以順式稠合第十一章激素類藥物5α-系構象：椅式構象：信封式第十一章激素類藥物5β-系：構象：椅式、信封式第十一章激素類藥物四、命名

按化學結構：雌甾烷雄甾烷孕甾烷第十一章激素類藥物5α-雌甾烷5α-雄甾烷5α-孕甾烷第十一章激素類藥物命名規(guī)則確定母體結構；要表明取代基的構型（α或β、﹏）有雙鍵：改“烷”為烯：例：△1，4-3-酮；△5（6），

△5（10）差向異構體：在習慣名稱前加“表”字；第十一章激素類藥物去甲基（nor）：比原化合物少一個甲基或縮環(huán)；高（homo）:擴環(huán)或側鏈增加比原來多一個碳原子；氫化、去氫化：表示增加或失去氫原子。第十一章激素類藥物Eg1雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇第十一章激素類藥物Eg217β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-丙酸酯第十一章激素類藥物Eg36α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮-醋酸酯第十一章激素類藥物五、半合成原料及中間體

生產(chǎn)--薯芋皂苷在5年的短時間內(nèi)，將孕酮的價格降低到原來的1%，從而使所有的病人都能用上它，這就是我的貢獻。

--杜塞爾.馬克爾杜塞爾.馬克爾第十一章激素類藥物中間體—雙烯的合成幾乎所有的甾體激素都可以雙烯為原料合成第十一章激素類藥物第十一章激素類藥物其它半合成原料第十一章激素類藥物小結前列腺素的命名；米索前列醇的結構及藥理作用；甾體激素的結構特征：雌甾、雄甾、孕甾；立體化學和命名。第十一章激素類藥物習題1、甾體激素基本結構單元為———，雌激素在——位有角甲基，編號為——；雄激素在——和——位有角甲基，編號為——